DK152365B - Azetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling af saadanne azetidinderivater - Google Patents

Azetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling af saadanne azetidinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK152365B
DK152365B DK045875AA DK45875A DK152365B DK 152365 B DK152365 B DK 152365B DK 045875A A DK045875A A DK 045875AA DK 45875 A DK45875 A DK 45875A DK 152365 B DK152365 B DK 152365B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
azetidin
group
mmol
derivatives
mixture
Prior art date
Application number
DK045875AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK152365C (da
DK45875A (da
Inventor
Jan Verweij
Hong Sheng Tan
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Publication of DK45875A publication Critical patent/DK45875A/da
Publication of DK152365B publication Critical patent/DK152365B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152365C publication Critical patent/DK152365C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C07D501/10—Preparation by forming the ring or condensed ring systems from compounds containing the penicillin ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/30—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino-radical acylated by an araliphatic carboxylic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DK 152365 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte azetidinde- rivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af
cephalosporansyrederivater med de almene formler VIA eller VIB
(se krav 1), hvori R betegner en phenylacetamido- eller phenoxyacet- 3 amidogruppe, og R betegner en alkylgruppe med højst 4 carbonatomer, hvilken alkylgruppe kan være substitueret med 1 eller 2 phenylgrup-per, hvorhos phenylgrupperne kan være substitueret med en nitrogruppe.
De omhandlede azetidinderivater er ejendommelige ved, at de i 3 har den almene formel I (se krav 1), hvori R og R har de ovennævn-te betydninger, og R betegner én af grupperne med formlerne IIA og IIB (se krav 1), hvori R^ og r5 er ens eller forskellige og hver be- 2
DK 152365B
tegner et hydrogenatom eller en alkyl- eller alkenylgruppe med højst 4 carbonatomer, og n er 2 eller 3, hvorhos - i det tilfælde hvor formel IIB betegner en phenylgruppe - denne gruppe kan bære 1-4 yderligere substituenter valgt blandt halogenatomer, alkyl- og alkenylgrupper med højst 4 carbonatomer og phenylgrupper.
Med udtrykket "alkyl" og. "alkenyl" som anvendt heri, alene eller sammen med andre angivne grupper, menes lige eller forgrenede alkyl- og alkenylgrupper. De nævnte halogenatomer kan være chlor, brom, iod eller fluor.
4 5
Symbolerne R og R i formel IIA betegner fortrinsvis et hydrogenatom eller en methyl- eller ethylgruppe. Egnede grupper gengivet ved formlen: 0
- ^R
S
i azetidinderivaterne med den almene formel I er f.eks. hexahydro-phthalimido, 1,5,5-trimethylhydantoin-3-yl, 3,3-dimethylglutarimido, 3-ethyl-3-methylg!utarimido og 5-ethyl-l-methyl-5-phenyl-2,4,6-trioxo-hexahydropyrimidin-3-yl, og er ifølge opfindelsen fortrinsvis suc-cinimido eller phthalimido.
R er ifølge opfindelsen fortrinsvis valgt blandt methyl-, butyl-, diphenylmethyl- og p-nitrobenzylgrupper.
Det er kendt fra den kemiske litteratur, at der er gjort forskellige forsøg på at indføre en funktionel gruppe eller atom, herunder et bromatom, i methylgruppen i 2-methylpropenyl-sidekæder [dvs. -CR=C(CH.j)-CH^, hvori R betegner en forestret carboxygruppe], som er knyttet til nitrogenatomet i azetidin-2-oner, som også har en 4-thio-sidekæde (se f.eks. Brain et al., J.C.S. Chem. Comm., side 229-230, 1972). Disse forsøg resulterede ikke i de ønskede funktionaliserede derivater, øjensynligt som følge af inaktiviteten af den allyliske methylgruppe i den nævnte sidekæde.
Undersøgelser med henblik på tilvejebringelsen af azetidin-2-oner med funktionaliserede, methylgrupper i en propenyl-sidekæde har stået på i nogen tid, da sådanne forbindelser kunne udgøre værdifulde mellemprodukter ved fremgangsmåder til fremstilling af andre af kon- DK 152365 B , I 1 3 denserede ringe bestående β-lactamer og/eller cephalosporansyrederi-vater.
Det har nu vist sig, at de omhandlede azetidinderivater med formlen I, hvori den allyliske msthylgruppe er funktionaliseret med et bromatom, kan fremstilles ud fra de tilsvarende azetidiner med en usubtsitueret methylgruppe i en prop-2-enyl-sidekæde ved omsætning med i og for sig kendte bromeringsmidler under reaktionsbetingelse, der begunstiger aktivering af bromeringsmidlet. På den ovennævnte baggrund med de under den kendte teknik beskrevne mislykkede forsøg på en lignende funktionalisering med bl.a. et bromatom er den nu med held gennemførte funktionalisering med et bromatom i en sidekæde af den nævnte art overraskende i den forstand, at den betegner overvindelse af en fordom. De under den kendte teknik beskrevne mislykkede forsøg er i øvrigt beskrevet senere af Brain et al. i J.C.S. Perkin Transactions I, 1976, side 447-451, se navnlig side 448, 1. spalte nederst og 2. spalte øverst.
I overensstemmelse med det ovenstående angår opfindelsen også en særlig fremgangsmåde til fremstilling af azetidinderivater med den almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter et azetidinderivat med den almene formel III (se krav 12 3 4), hvori R , R og R har de ovennævnte betydninger, med et brome-ringsmiddel, som aktiveres ved hjælp af en initiator eller v.ed bestråling med ultraviolet eller synligt lys.
Egnede bromeringsmidler er f.eks. N-bromimider, såsom 1.3- dibrom-5,5-di(lavere alkyl)hydantoiner (f.eks. 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin, 1,3-dibrom-5-ethyl-5-methylhydantoin og 1,3-di-brom-5-isopropyl-5-methylhydantoin), N~bromsuccinimid og N-brom-phthalimid. Foretrukne bromeringsmidler ifølge opfindelsen er 1.3- dibrom-5,5-dimethylhydantoin og N-bromsuccinimid.
Der kan benyttes hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 6 og 7.
Den nødvendige aktivering af bromeringsmidlet kan opnås ved tilsætning af en fri-radikal-initiator til reaktionsblandingen. Egnede initiatorer er f.eks. azo-forbindelser, fortrinsvis azo-isobu-tyronitril, og peroxider, fortrinsvis benzoylperoxid. Aktiveringen af bromeringsmidlet kan også bringes i stand ved bestråling af reaktionsblandingen med ultraviolet eller synligt lys. Når der anvendes en fri-radikal-initiator til aktiveringen af bromeringsmidlet, udføres reaktionen fordelagtigt ved en temperatur på mellem 40 og 90°C, idet den * *i 4
DK 152365 B
ί nedre grænse for dette område bestemmes af den minimumstemperatur, der er nødvendig for initiatoren for at starte dens virkning. I det tilfælde, hvor aktiveringen bringes i stand ved bestråling af reaktionsblandingen, ligger temperaturen fortrinsvis mellem -20 og 30°C.
Reaktionen udføres fortrinsvis i et indifferent organisk medium, hvori azetidin-udgangsmaterialet med formlen XII skal være opløseligt i det mindste i nogen grad. Egnede opløsningsmidler er f.eks, chlorerede carbonhydrider (såsom chloroform, methylenchlorid og 1,2-dichlorethan) og benzen. Der sættes fordelagtigt propylenoxid til reaktionsblandingen.
De ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde opnåede azetidinde-rivater med formlen I kan adskilles fra reaktionsblandingen ved anvendelse af kendte fremgangsmåder, idet reaktionsblandingen f.eks.
kan inddampes til tørhed, og azetidinderivatet opnås fra remanensen ved chromatografering på silicagel.
De ved denne fremgangsmåde ifølge opfindelsen som udgangsmaterialer anvendte azetidinderivater med den almene formel III, samt fremgangsmåder til fremstilling heraf, er beskrevet i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 691/74. Et azetidinderivat med den almene formel III kan f.eks. fremstilles ved omsætning af et tilsvarende penicillan-S(β)- eller -R(a)-sulfoxid med formlen: i /CH3
R -CH-CW C
[ I TCH3 ^0 IVA
Jz-N-CH-CT , cr xorj eller 0 1 /S\ /CH3
R -CH-CH
CH-. _ IVB
3 ΛΖ
Jz-N-CH-C^ _ 0^ \0R3 1 3 hvori R og R har de ovennævnte betydninger, med en siliciumholdig forbindelse med den almene formel:
I I
c DK 152365B
5 7 j\2
(R7) ,Si - r RZ V
V
f o 2 7 hvori R har den ovennævnte betydning, og symbolerne R er ens eller forskellige og hver betegner en lavere alkyl- eller alkoxygruppe, hvilke grupper eventuelt er substituerede med halogenatomer, eller en phenylgruppe, under vandfri betingelser i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved temperaturer på mellem 50 og 180°C.
Den siliciumholdige forbindelse med formlen V anvendes fortrinsvis i et molært overskud i forhold til mængden af sulfoxid med formlen IVA eller B. Egnede opløsningsmidler er f.eks. N-acetylsuccin-imid, N-acetylphthalimid, dimethylacetamid og dimethylformamid. Der sættes fordelagtigt eddikesyre eller trimethylsilylacetat til reaktionsblandingen .
Azetidinderivaterne med formlen I kan anvendes som mellemprodukter ved en særlig fremgangsmåde til fremstilling af cephalospo-ransyrederivater med de i krav 1 angivne almene formler VIA og VIB, hvori R og R har de ovennævnte betydninger. Denne fremgangsmåde, der i en lidt mere generel form (R = en inden for penicillmkemien sædvanlig 68-acylamidogruppe) er genstand for dansk patentansøgning nr. 4469/78, består i, at man ansætter et azetidinderivat med formlen I med et alkalimetal (fortrinsvis kalium-), ammonium- eller tetra(lavere alkyl)anmonium-acetat i et indifferent organisk medium. Reaktionen udføres ved en temperatur på mellem -20 og 80°C. Egnede opløsningsmidler er f.eks. acetone og dimethylformamid. I nogle tilfælde er det fordelagtigt at tilsætte eddikesyre til reaktionsblandingen.
2 3
Der opnås sædvanligvis en blanding af Δ - og Δ -cephalosporan- 2 3 syrederivater med formlerne VIA og VIB. Δ - og Δ -isomererne kan opnås hver for sig fra reaktionsblandingen ved chromatografi på silica-gel.
2
Om ønsket kan Δ -cephalosporansyrederivaterne med formlen VIA omdannes på i og for sig kendt måde til de tilsvarende Δ -isomere med formlen VIB.
Forskellige cephalosporansyrederivater med formlen VI, navnlig 3 Δ -isomerene med formlen VIB, vides at have værdifulde terapeutiske egenskaber/ der gør dem nyttige til behandling af infektioner forår- DK 152365 B ' e saget af pathogene bakterier, hvoraf nogle er resistente over for andre antibiotika. Med den foreliggende opfindelse er der nu anvist en ny vej til denne gruppe af terapeutisk betydningsfulde ce-phalosporinderivater med udgangspunkt i de let tilgængelige penicil-lan-sulfoxider med formlerne IVA og B og gennem azetidinderivaterne med formlen I.
Fremstillingen af de omhandlede azetidinderivater med formlen I belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler 1-10, idet det sidste trin af hver af eksemplerne 1-9 belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og omdannelsen af azetidinderivaterne I til ce-phalosporansyrederivaterne VIA eller VIB belyses ved hjælp af de efterfølgende eksempler 11-15.
Med mindre andet er angivet, blev PMR-spektrens optaget på et varian A 60 instrument for opløsninger i deuteriochloroform indeholdende tetramethylsilan som intern reference, δ-værdierne er angivet i ppm.
Eksempel 1 A. Til en blanding af 400 g (4 mol) succinimid, 900 ml (6,5 mol) triethylamin og 2700 ml toluen sattes 780 ml (6,1 mol) trimethylchlor'-silan i løbet af 2 timer under kraftig omrøring. Efter tilbagesvaling og omrøring i yderligere 1 time lod man blandingen afkøle til stuetemperatur. Bundfaldet frafiltreredes og vaskedes med 1 liter toluen og 1 liter let benzin (40-60°C), og den samlede blanding af filtrat og vaskevæsker koncentreredes til ca. 700 ml. N-trimethylsilylsuccinimid isoleredes ved destillation under formindsket tryk. Udbyttet var 573 g (3,4 mol, 84%), kp. 62°C/0,33 mm Hg.
PMR (CC14): 0,38 (s, 9)j 2,62 (s, 4).
IR (CC14): 1770, ca. 1705, 1325, 1253 og 850 cm"1.
B. En blanding af 25,5 g (70 mmol) af methylesteren af benzylpeni-cillin-S-sulfoxid, 410 ml dimethylacetamid, 56 ml (340 mmol) N-tri-methylsilylsuocinimid og 1,8 ml eddikesyre omrørtes i 3,5 timer ved 105°C.
Efter afkøling til stuetemperatur hældtes reaktionsblandingen ud i en kold blanding af 500 ml ethylacetat og 1500 ml vand. Det organiske lag fraskiltes, og det vandige lag ekstraheredes 2 gange med 250 ml portioner af ethylacetat. De samlede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulfat og behandledes med aktivt kul. Efter > »
DK 152365B
7 filtrering inddampedes opløsningen til tørhed og behandledes med car-bontetrachlorid. Remanensen frafiltreredes, vaskedes med dimethylether og tørredes. Der opnåedes 1-(l-methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)- 3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on. Udbytte 19 g (42,7 mmol, 61%).
PMR: 1,87 (s, 3); 2,81 (s, 4); 3,69 (s, 2)? 3,76 (s, 3); 4,67 (s, 1)? 5,08 (center af ABq; 2); 5,11 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,35 (dd, 1; J=4,5 Hz og J=8,5 Hz); 7,33 (s, 5); 7,48 (d, 1; J=8,5 Hz).
IR (KBr): 3300, 3085, 3065, 3032, 1775, 1720, 1670-1650 og 1520 cm"1.
C. Til en opløsning af 22,5 g (51 mmol) 1-(l-methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on i 1,5 liter tørt 1,2-dichlorethan sattes 50 ml (714 mmol) propylenoxid, 18 g (112 mmol) N-bromsuccinimid og 0,25 g (1,5 mmol) azo-iso-butyronitril. Efter opvarmning af blandingen i mørke under nitrogen i 20 timer til tilbagesvalingstemperatur vaskedes den 2 gange med en natriumpyrosulfitopløsning og 3 gange med vand. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og remanensen opløstes i 300 ml ethylacetat og behandledes med affarvende aktivt kul. Efter koncentrering af den opnåede opløsning til 50 ml og tilsætning af tetrahydrofuran og di-ethylether opnåedes der 20 g bundfald. 0,5 g af dette råmateriale rensedes 2 gange ved søjlechromatografi (silicagel, 4:1 (vol/vol) toluen-ethylacetat; silicagel, 5:1 (vol/vol) benzen-acetone) til opnåelse af 45 mg 1-(l-methoxycarbonyl-2-brommethylprop-2-enyl)-3-phe-nyl-acetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on.
PMR (220 Mc): 2,78 (s, 4); 3,66 (s, 2); 3,74 (s, 3); 4,12 (s, 2); 5,00 (s, 1); 5,12 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,20 (dd, 1; J=4,5 Hz og J=9 Hz); 5,32 (s, 1); 5,54 (s, 1); ca. 7,30 (m, 5).
IR (KBr): 3350, 1780, 1725, 1670, 1525, 1300, 1250 og 1150 cm"1.
Eksempel 2 A. En blanding af 25 g (71 mmol) benzylpenicillin-S -sulfoxid, 250 ml dimethylacatamid og 75 ml (78,9 g, 460 mmol) N-trimethylsilylsuc c i n - imid omrørtes i 4 timer ved 105°C. Efter inddampning i vakuum opløstes remanensen i 250 ml ethylacetat og vaskedes hurtigt 2 gange med 125 ml af en eddikesyrepuffer med pH 1,8. Opløsningen tørredes over magnesiumsulfat, behandledes med aktivt kul og koncentreredes efter tilsætning af 500 ml toluen til et lille rumfang. Ved triturering med diethylether og n-hexan opnåedes 15 g 1-(l-carboxy-2-methylprop-
DK 152365B
8 2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on med en renhed på 70% bestemt ved PMR under anvendelse af 2,6-dichloracetophe-non som intern standard. Udbyttet af den rene azetidinon var således 10,5 g (24,3 mmol) eller 34%.
B. 1-(l-Carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succin-imidothio-azetidin-2-on behandledes med en diazomethanopløsning i di-ethylether. Efter inddampning af reaktionsblandingen til tørhed rensedes remanensen ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af en 5:3-blanding (vol/vol) af toluen og ethylacetat og til sidst kun ethylacetat som eluent.
Strukturen af det således opnåede 1-(l-methoxycarbonyl-2-me-thylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on bekræftedes ved massespektrometri og PMR- og IR-spektroskopi.
PMR: 1,87 (s, 3); 2,80 (s, 4)j 3,68 (s, 2)} 3,75 (s, 3); 4,66 (s, 1)j 5,03 (s, 1)? 5,12 (s, l)j 5,12 (s, l)i 5,12 (d, li' J=4,5 Hz) i 5,38 (dd, li J=4,5 og 8,5 Hz)i 7,29 (s, 5)i 7,33 (d, li J=8,5 Hz).
IR (KBr): 3300, 3085, 3065, 3032, 1775, 1720, 1670-1650, 1520 cm”1.
C. Til en opløsning af 2,7 g (6 mmol) 1-(l-methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on i 450 ml 1,2-dichlormethan sattes 1,4 g (8 mmol) N-bromsuccinimid. Blandingen bestråledes under nitrogen i 75 minutter ved 15°C med en Hanovia TQ 150 kviksølvhøjtrykslampe under anvendelse af et pyrex- filter. Efter vaskning 2 gange med vand, tørring og behandling med affarvende aktivt kul koncentreredes reaktionsblandingen. Bundfaldet chromatograferedes på silicagel (benzen-tetrahydrofuran 4:1 (vol/vol)). Der opnåedes 600 mg (1,1 mmol) 1-(l-methoxycarbonyl-2-brommethyl-prop-2-enyl-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on. Strukturen bekræftedes ved PMR- og IR-spektroskopi, jf. eksempel 1C.
Eksempel 3 A. En blanding af 25,5 g (70 mmol) af methylesteren af benzylpe-nicillin-S-sulfoxid, 410 ml dimethylacetamid, 56 ml (340 mmol) N-trimethylsilylsuccinimid og 1,8 ml eddikesyre omrørtes i 3,5 timer ved 105°C. Efter afkøling til stuetemperatur hældtes reaktionsblandingen ud i en kold blanding af 500 ml ethylacetat og 1500 ml vand.
Det organiske lag fraskiltes, og det vandige lag ekstraheredes 2 gange med 250-ml portioner af ethylacetat. De samlede ekstrakter t
DK 152365 B
9 vaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulfat og behandledes med aktivt kul. Efter filtrering inddampedes opløsningen til tørhed og tritureredes med carbontetrachlorid. Remanensen frafiltreredes, vaskedes med diethylether og tørredes. Der opnåedes 1-(1-methoxycarbo-nyl-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azeti-din-2-on. Udbytte: 19 g (42,7 mmol) eller 61%. Strukturen bekræftedes ved PMR-spektroskopi.
B. En blanding af 4,45 g (10 mmol) 1-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-prop-2-enyl)-3-phenylacetamido~4-succinimidothio-azetidin-2-on, 10 ml propylenoxid, 3,6 g (20 mmol) N-bromsuccinimid, 50 mg azo-isobutyro-nitril, 100 ml 1,2-dichlorethan og 200 ml carbontetrachlorid opvarmedes i 5 timer til 76°C under nitrogen. Efter vaskning med natrium-pyrosulfit og vand koncentreredes reaktionsblandingen og rensedes ved søjlechromatografi (silicagel, toluen-ethylacetat 3:1 (vol/vol)) til opnåelse af 1-(l-methoxycarbonyl-2-brommethylprop-2-enyl)-3-phe-nylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on. Strukturen bekræftedes ved PMR- og IR-spektroskopi.
C. Produktet fra afsnit B omdannedes på samme måde som i eksempel 1 C til 1-(1-methoxycarbonyl-2-brommethylprop-2-enyl)-3-phenyl-acetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on.
Eksempel 4 A. 250 g (1,7 mol) phthalimid suspenderedes i 2,75 liter aceto-nitril. Der tilsattes 250 ml (1,8 mol) triethylamin, og blandingen opvarmedes til svag tilbagesvaling. Der tilsattes 250 ml (1,97 mol) trimethylchlorsilan i løbet af 10 minutter, og reaktionsblandingen koncentreredes derefter til en tyk pasta. Der tilsattes 2,5 liter let benzin (80-110°C), og triethylammoniumchloridet frafiltreredes og vaskedes med 500 ml let benzin. Filtratet og vaskevæskerne hældtes sammen og koncentreredes, indtil der indtrådte krystallisation. Efter afkøling i køleskab i adskillige timer isoleredes N-trimethylsi-lylphthalimid ved filtrering, vaskedes med en lille mængde let benzin (40-60°C) og tørredes i vakuum. Forbindelsen rensedes yderligere ved omkrystallisation af ligroin (80-100°C).
PMR: 0,51 (s, 9); 7,73 (center af overlejrede signaler, 4).
DK 152365 B
10 B. En blanding af 35 g (0,10 mol) benzylpenicillin-S-sulfoxid, 125 g (0,57 mol) N-trimethylsilylphthalimid, 260 ml dimethylacetamid og 15 ml (0,1 mol) trimethylsilylacetat opvarmedes under omrøring i 3,5 timer til 105°C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og koncentreredes i vakuum (40°C, 1 mm Hg). Remanensen behandledes med 100 ml toluen og inddampedes til tørhed. Til remanensen sattes en blanding af 250 ml ethylacetat, 200 ml vand og 50 g knust is. pH-værdien indstilledes på 1,8 ved tilsætning af 4 N saltsyre, og efter kraftig omrøring i 15 minutter ved 0°C filtreredes blandingen til fjernelse af noget phthalimid. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med kold 0,02 N saltsyre, behandledes med aktivt kul, tørredes med magnesiumsulfat, inddampedes til tørhed og tritureredes med ethylacetat. Det udfældede phthalimid fjernedes ved filtrering og vaskedes med et lille rumfang ethylacetat. Filtratet og vaske væsken hældtes sammen og koncentreredes til et lille rumfang, og efter afkøling i køleskab udfældedes der en yderligere mængde phthalimid, som fjernedes ved filtrering og vaskedes med et lille rumfang koldt ethylacetat. Efter inddampning til tørhed af den samlede mængde af filtrat og vaskevæske opnåedes der 1-(l-carboxy-2-methylprop- 2- enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on. Udbytte: 46 g med en renhed på 70% bestemt ved PMR under anvendelse af 2,6-dichloracetophenon som intern standard. Udbyttet af den rene azeti-dinon var således 32 g (67 mmol) eller 67%.
PMR: 1,89 (s, 3)? 3,72 (s, 2); 4,87 (s, 1); 5,08 (bred s, 2); 5,10 (d,l; J=4,5 Hz); 5,30 (dd, 1; J=4,5 Hz og 8,5 Hz); ca. 7,25 (overlej-rede signaler, 7); 7,46 (d, 1; J=8,5 Hz); 7,74 (bred s, 2).
IR (KBr): 3300, 3085, 3030,1770,1740,1712, 1665, 1600 og 1530 cm"1.
C. 14 g (renhed 70%, 20 mmol) 1-(1-carboxy-2-methylprop-2-enyl)- 3- phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on behandledes med en diazomethanopløsning i diethylether. Efter inddampning af reaktionsblandingen til tørhed tilsattes der benzen. Efter frafiltrering af phthalimidet koncentreredes filtratet og chromatograferedes (silica-gel, toluen-ethylacetat 4:1 (vol/vol)). Der opnåedes 6,24 g (62%) 1-(1-methoxycarbonyl-2-methylprop-2-eny1)-3-phenylacetamido-4-phthal-imidothio-azetidin-2-on.
PMR: 1,91 (s, 3); 3,51 (s, 3); 3,77 (s, 2); 4,77 (s, 1); 5,05 (s, 1); 5,14 (s, 1); 5,13 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,40 (dd, 1; J=4,5 Hz og 8,5 Hz); 7,30 (s, 2); 7,83 (s, 2); 7,33 (s, 5); 7,38 (d, 1; J=8,5 Hz).
d
DK 152365B
11 IR (KBr): ca. 3310, 1780, 1740, 1720, 1665 og 1610 cm"1.
M.S.: M+ 493.
D. En blanding af 1,48 g (3 mmol) 1-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-prop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on, 1,22 g (6,9 mmol) N-bromsuccinimid og 225 ml 1,2-dichlorethan bestråledes under nitrogen i 3,5 timer ved 14°C med en Hanovia TQ 150 kviksølvhøjtrykslampe under anvendelse af et pyrex-filter. Efter vaskning 2 gange med en 0,2 molær vandig opløsning af natriumacetat og eddikesyre pufret til pH 4,6, tørring og behandling med affarvende aktivt kul koncentreredes reaktionsblandingen. Remanensen fortyndedes derefter med 10 ml ethylacetat og 10 ml tetrahydrofuran og behandledes med n-hexan. Det således opnåede bundfald frafiltreredes og tørredes, hvorved der opnåedes 1,3 g råmateriale, som faktisk viste én plet ved tyndtlagschromatografi. Dette produkt rensedes ved kolonnechroma-tografi (silicagel, methylenchlorid/ethylacetat 9:1 (vol/vol)). Efter opsamling af de rette fraktioner opnåedes der 250 mg (0,5 mmol) 1-(1-methoxycarbonyl-2-brommethylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthal-imidothio-azetidin-2-on.
PMR: 3,56 (s, 3); 3,76 (s, 2); 4,19 (s, 2); 5,16 (d, 1; J=4,5 HZ); 5,20 (s, 1); 5,28 (dd, 1; J=4,5 Hz og 9,5 Hz); 5,40 (s, 1) og 5,62 (s, 1); 7,30 (d, 1; J=9,5 Hz); 7,37 (s, br, 5); 7,86 (s, br. 4).
IR (KBr): 3300, 1795, 1750, 1710, 1670, 1530, 1290, 1220, 1060 og 940 cm"1.
Eksempel 5
En blanding af 381 g (1,1 mol) benzylpenicillin-g-sulfoxid, 1608 g (7,3 mol) N-trimethylsilylphthalimid og 283Q ml dimethylaeet-amid opvarmedes til 105°C i 5 timer. Efter afkøling hældtes reaktionsblandingen ud i en blanding af 6000 g is, 4000 ml ethylacetat og 60 ml 2 N saltsyre. Efter indstilling af pH-værdien med 2 N saltsyre til 1,8 og omrøring af blandingen i 15 minutter frafiltreredes phthal-imidet. Efter adskillelse af lagene vaskedes ethylacetatlaget med vand, behandledes med aktivt kul og tørredes. Efter koncentrering af ethylacetatopløsningen til 2000 ml og henstand natten over ved 0°C filtreredes opløsningen og inddampedes til tørhed, hvorved der opnåedes 485 g råprodukt. Dette materiale omkrystalliseredes 2 gange af dimethylformamid/toluen og 1,2-dichlorethan/carbontetrachlorid, hvorved der opnåedes 210 mg (0,44 mol) 1-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on. Denne for- DK 152365 θ ' 12 bindelse omdannedes på samme måde som beskrevet i eksempel 4C-D til 1- (l-methoxycarbonyl-2-brommethylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on.
Eksempel 6 A. En blanding af 180 g (491 mmol) phenoxymethylpenicillin-S-sulfoxid, 442 g (2015 mmol) N-trimethylsilylphthalimid, 10 ml trime-thylsilylacetat og 600 ml dimethylacetamid omrørtes i 7 timer ved 104°C. Efter afkøling til stuetemperatur hældtes reaktionsblandingen ud i en blanding af 3 liter isvand og 2 liter ethylacetat. pH-værdi-en indstilledes på 2 ved tilsætning af 4 N saltsyre, og efter kraftig omrøring i 15 minutter filtreredes blandingen til fjernelse af phthal-imid. Det organiske lag fraskiltes , vaskedes 2 gange med 2 liter vand og koncentreredes til ca. 800 ml, medens der tilsattes acetone. Efter frafiltrering af mere udfældet phthalimid sattes der 250 ml methyl-isobutylketon til filtratet, og filtratet koncentreredes i vakuum. Efter henstand natten over ved 0°C frafiltreredes det dannede krystallinske bundfald og opløstes i 1 liter acetone. Denne opløsning behandledes med aktivt kul, koncentreredes og behandledes med methyl-isobutylketon til fjernelse af noget phthalimid. Filtratet koncentreredes derefter til et lille rumfang og behandledes med benzen og di-ethylether til udfældning af en første udbyttemængde af det ønskede produkt. En anden udbyttemængde opnåedes fra moderluden ved tilsætning af noget vand. Den totale mængde af råt materiale omkrystalliseredes derefter 2 gange på følgende måde; azetidinonen opløstes i 200 ml eddikesyre og behandledes med aktivt kul. Efter tilsætning af 5 ml vand og 1,5 liter vamt benzen omrørtes opløsningen, og snart efter udfældedes det fine krystallinske 1-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on. Efter tørring var udbyttet 152 g (62%).
PMR (CDC13 og 2 dråber af DMSO-d 6): 1,98 (s, 3); 4,67 (s, 2) ; 4,85 (s, 1); 5,14 (s, br, 2); 5,24 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,52 (dd, 1; J=4,5 Hz og 8,5 Hz); 6,86 - ^.46 (m, 5); 7,43 (s, 1); 7,82 (s, br, 4); 8,33 (d, 1; J=8,5 Hz).
Diss.p.: 148-151°C.
IR (KBr); 3350, 1785, 1760, 1740, 1710, 1670 og 1290 cm”1.
B. Til en opløsning af 2,4 g (4,8 mmol) 1-(l-carboxy-2-methylprop- 2- enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on i 20 ml
DK 152365 B
13 tetrahydrofuran sattes en opløsning af 6 mmol diazomethan i diethyl-ether. Den klare opløsning behandledes med eddikesyre til fjernelse af overskud af diazomethan og koncentreredes til et lille rumfang.
Efter tilsætning af diethylether frafiltreredes det dannede bundfald og tørredes· Der opnåedes 1-(l-methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)- 3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on.
Udbytte: 1,9 g (3,7 mmol) eller 76%.
PMR: 1,95 (s, 3);. 3,57 (s, 3); 4,67 (s, 2); 4,82 (s, 1) ; 5,09 (s, 1); 5,18 (s, 1); 5,20 (d, 1; J=4,5Hz); 5,55 (dd, 1; J=4,5 og 8,5 Hz); 6,85 - 7,47 (m, 5); 7,86 (s, 4); 8,28 (d, 1; J=8,5 Hz).
IR (KBr): 3340, ca. 1780, 1770, 1740, 1720, 1670, 1290 og 1060 cm"1.
C. Til en opløsning af 3,6 g (7 mmol) 1-(l-methoxycarbonyl-2-me-thylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on i 230 ml 1,2-dichlorethan sattes 5 ml propylenoxid og 1,9 g (10,5 mmol) N-bromsuccinimid. Blandingen bestråledes under nitrogen i 2 timer ved 14°C ved en Hanovia TQ 150 kviksølvhøjtrykslampe under anvendelse af et pyrex-filter. Efter vaskning 2 gange med 150 ml af en 0,067 molær vandig kaliumphosphatopløsning pufret til pH 5,8, vaskning 2 gange med 100 ml vand, tørring og behandling med affarvende aktivt kul koncentreredes reaktionsblandingen. Efter tilsætning af en blanding af ethylacetat, diethylether og n-hexan chromatografere-des bundfaldet på silicagel (methylenchlorid/ethylacetat 9:1 (vol/vol)). Der opnåedes 1,3 g (2,4 mol, 34%) af 1-(l-methoxycarbonyl-2-bromme-thylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on.
PMR: 3,60 (s, 3); 4,23 (s, 2); 4,65 (s, 2); 5,20 (s, 1); 5,24 (d,l; J=4,5 Hz); 5,41 (s, 1); 5,45 (dd, 1; J=4,5 og 8,5 Hz); 5,65 (s, 1); 6,84 - 7,47 (m, 5); 7,85 (s, 4); 8,23 (d, 1; J=8,5 Hz), IR (KBr): 3330, 1785, 1745, 1720, 1680, 1600, 1530 og 1500 cm"1.
Eksempel 7 A. En blanding af 27 g (64 mmol) af n-butylesteren af phenoxyme-thylpenicillin-S-sulfoxid, 43 g (196 mmol) N-trimethylsilylphthalimid og 70 ml dimethylacetamid opvarmedes under omrøring i 10 timer til 105°C. Efter afkøling til stuetemperatur hældtes reaktionsblandingen ud i en kold blanding af 200 ml ethylacetat, 250 ml vand, 100 g is og 2 ml 4 N saltsyreopløsning. Efter frafiltrering af det dannede bundfald (phthalimid) fraskiltes filtratets organiske lag, koncentreredes i vakuum og filtreredes. Efter triturering af filtratet med diethylether opløstes det rå materiale i 75 ml acetone, behandledes med
DK 152365 B
14 aktivt kul og koncentreredes til et lille rumfang. Efter tilsætning af diethylether udfældede 1-(l-n-butyloxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)- 3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on.
Udbytte: 10,6 g (19 mmol, 30%).
PMR: 0,70 - 1,85 (m, 7); 1,98 (s, 3); 4,05 (t, 2; J=6 Hz); 4,67 (s, 2); 4,86 (s, 1); 5,11 (s, 1); 5,19 (s, 1); 5,24 (d, 1; J=4,7 Hz); 5,51 (dd, 1; J=4,7 og 8,5 Hz); 6,86 - 7,47 (m, 5); 7,84 (s, 4); 8,11 (d, 1; J=8,5 Hz).
IR (KBr): ca. 3320, 2960, 1785, 1765, 1740, 1715, 1670, 1530 og 1280 cm-1.
M.S.: M+ 551.
B. En blanding af 2,7 g (5 mmol) 1-(1-n-butyloxycarbonyl-2-methy1-prop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on, 200 ml 1,2-dichlorethan, 1,4 g (5 mmol) l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin og 3 ml propylenoxid bestråledes under nitrogen i 3 timer ved 14°C med en Hanovia TQ 150 kviksølvhøjtrykslampe under anvendelse af et pyrex-filter. Efter koncentrering af reaktionsblandingen chromatogra-feredes remanensen på silicagel (toluen/ethylacetat 5:1 (vol/vol)).
Der opnåedes 300 mg (0,5 mmol) 1-(l-n-butyloxycarbonyl-2-brommethyl-prop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on.
PMR: ca. 0,70 -2,00 (m, 7); 4,08 (t, 2; J=6,5 Hz); 4,27 (s, 2); 4,69 (s, 2); 5,23 (s, 1); 5,28 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,43 (dd, 1; J=4,5 og 8,5 Hz); 5,45 (s, 1); 5,66 (s, 1); 6,84 - 7,48 (m, 5); 7,84 (s, 4); 8,05 (d, 1; J=8,5 Hz).
IR (KBr): ca. 3340, 2960, 1780, 1750, 1715, 1600, 1530, 1495 og 1060 cm”^.
Eksempel 8 A, En blanding af 225 g (448 mmol) af p-nitrobenzylesteren af phe-noxymethylpenicillin-S-sulfoxid, 500 ml dimethylacetamid, 310 g (1414 mmol) N-trimethylsilylphthalimid og 10 ml (66 mmol) trimethylsilylace-tat omrørtes i 8 timer ved 105°C. Efter afkøling til stuetemperatur hældtes reaktionsblandingen ud i en kold blanding af 2 liter ethyl-acetat, 3 liter vand og 25 ml 4 N saltsyreopløsning. Efter frafiltre-ring af det dannede bundfald bestående af phthalimid og det ønskede produkt fraskiltes filtratets organiske lag og koncentreredes og filtreredes, hvorved der opnåedes en anden udbyttemængde af det samme materiale. Det samlede råmateriale opløstes derefter i 2,5 liter varm
DK 152365 B
15 chloroform, opløsningen koncentreredes til ca. 600 ml, og det udfældede phthalimid frafiltreredes Ved tilsætning af diethylether til filtratet opnåedes der en vis mængde råprodukt. Ved gentagelse af denne proces adskillige gange opnåedes der til sidst 104 g (37%) l-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on.
PMR: 1,96 (s, 3); 4,69 (s, 2); 4,99 (s, 1); 5,10 (s, 1); 5,19 (s, 1); 5,15 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,21 (s, 2); 5,47 (dd, 1; J=4,5 og 8,5 Hz); 6,88 - 7,55 (m, 5); 7,46 (d, 2; J=8,5 Hz); 8,17 (d, 2; J=8,5 Hz); 7,79 (s, 4); 8,07 (d, 1; J=8,5 Hz).
IR (KBr): 3330, 178o, 1769, 1740, 1715, 1672 og 1060 cm"1.
B. En blanding af 1,26 g (2 mmol) 1-(1-p-nitro-benzyloxycarbonyl- 2-methylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin- 2-on, 0,71 g (4 mmol) N-bromsuccinimid, 50 mg (0,3 mmol) azo-isobuty-ronitril og 80 ml 1,2-dichlorethan opvarmedes i mørke under nitrogen til 70°C i 3 timer. Efter vaskning 2 gange med en natriumpyrosulfit-opløsning og med vand tørredes reaktionsblandingen og koncentreredes til et lille rumfang. Efter behandling af remanensen med hexan isole-redes der 1,2 g råt materiale. Dette materiale rensedes ved søjlechro-matografi (silicagel, 10:1 (vol/vol) methylenchlorid/ethylacetat) til opnåelse af 0,33 g (0,5 mmol, 23%) 1-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-brommethylprop-2-enyl) -3-phenoxyat2etamido-4-phthalimidothio-azetidin- 2-on.
PMR: 4,23 (s, 2); 4,66 (s, 2); 5,17 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,23 (s, 2); 5,35 (dd, 1; J=4,5 Hz og J=7 Hz); 5,36 (s, 1); 5,42 (s, 1) og 5,63 (s, 1); 6,82 - 7,47 (m, 5); 7,47 (d, 2; J=8,5 Hz); 8,15 (d, 2; J=8,5 Hz); 7,79 (s, 4); 7,98 (d, 1; J=7 Hz).
IR (KBr): ca. 3450, 1780, 1745, 1715; ca. 1675, 1522, 1350 og 1055 -1 cm
Eksempel 9 A. En blanding af 41 g (77 mmol) af diphenylmethylesteren af phe-noxymethylpenicillin-S-sulfoxid, 50 g (228 mmol) af N-trimethylsilyl-phthalimid og 90 ml Ν,Ν-dimethylacetamid opvarmedes i 8 timer til 102°C. Der dannedes et hvidt bundfald. Efter henstand natten over frafiltreredes de fine nåle, vaskedes med acetone og tørredes, hvorved der opnåedes 26,3 g (52%) 1-(l-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylprop- 2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on.
DK 152365B
16 PMR: (DMSO - d 6) : 1,85 (s, 3); 4,72 (s, 2) ·, 4,97 (s, 1) ? 5,03 (s, 2)·, 5,17 (s, 1)? 5,18 (dd, 1; J=5 Hz og J=7,5 Hz)j 5,38 (d, 1; J=5 Hz)j 6.88 (s, 1); 6,93 - 7,59 (m, 5); 7,39 (s, 5); 7,42 (s, 5)j 7,78 (s, 4); 9,25 (d, 2; J=7,5 Hz).
IR (KBr): 3360, 3090, 3060, 3050, 1792, 1770, 1720, 1675, 1603, 1590, 1530, 1498 og 1242 cm"1.
B. En blanding af 5,6 g (8 mmol) 1-(1-diphenylmethoxycarbonyl)-2-methylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on, 2,8 g (16 mmol) N-bromsuccinimid, 150 ml benzoylperoxid og 350 ml 1,2-dichlorethan opvarmedes i mørke under nitrogen til 80°C i 2,5 timer. Efter vaskning med vand, tørring og koncentrering af reaktionsblandingen sattes der n-hexan til remanensen, hvorved der opnåedes 3 g råt materiale, som chromatograferedes på silicagel (toluen/ethyl-acetat 7:1 (vol/vol)). Der isoleredes 630 mg (0,8 mmol) l-(l-diphe-nylmethoxycarbonyl-2-brommethylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on.
PMR (DMSO - d 6): 4,40 (s, 2); 4,71 (s, 2)j 5,16 (dd, 1? J=5 Hz og 7 Hz) i 5,27 (s, l)j 5,63 (s, 1)? 5,40 (s, 1)·, 5,41 (d, 1? J=5 Hz) ? 6.88 (s, 1); 6,91 - 7,56 (m, 5)? 7,38 (s, 10)? 7,93 (s, 4); 9,27 (d, 1? J=7 Hz).
IR (KBr): 3360, 1790, 1775, 1750, 1720, 1675, 1530, 1170, 950 og 920 cm 1.
Eksempel 10 A. Det i eksempel 8B beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendtes 40 mg benzoylperoxid i stedet for 50 mg azo-isobutyronitril. Der dannedes hovedsageligt ét produkt, nemlig 1-(1-p-nitrobenzyloxycarbony1-2-brommethylprop-2-eny1)-3-phenoxyacetami-do-4-phthalimidothio-azetidin-2-on.
B. Det under eksempel 8B beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendte 80 ml benzen i stedet for 80 ml 1,2-dichlor-ethan. Der dannedes hovedsageligt ét produkt, nemlig 1-(1-p-nitroben-zyloxycarbonyl-2-brommethylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthal-imidothio-azetidin-2-on.
C. Det i eksempel 8B beskrevne forsøg blev gentaget, men med 0,47 g N-bromsuccinimid i stedet for 0,71 g og under anvendelse af chloroform i stedet for 1,2-dichlorethan. Der opnåedes hovedsageligt ét
)7 DK 152365 B
produkt, nemlig 1-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-brommethylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on.
Eksempel 11 A. Til en opløsning af 262 mg (0,5 mmol) 1-(l-methoxycarbonyl-2-brommethylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin- 2-on i 15 ml dimethylformamid sattes 120 mg (2 mmol) eddikesyre og 250 mg (2,5 mmol) tørt kaliumacetat. Efter omrøring i 1 time under nitrogen ved 25°C omdannedes udgangsmaterialet til en blanding af to forbindelser som påvist ved tyndtlagschromatografi. Reaktionsblandingen hældtes derefter ud i en blanding af 150 ml vand og 50 ml ethylacetat. Efter adskillelse af lagene og ekstraktion af det vandige lag 2 gange med 50-ml portioner af ethylacetat vaskedes de samlede organiske lag og behandledes med diethylether, hvorved der op- 3 2 nåedes 125 mg (64%) af en blanding af methylesterne af Δ - og Δ -benzylcephalosporansyre.
PMR: Δ^-forbindelsen: 2,07 (s, 3); 3,25 og 3,61 (ABq, 2; J=18,5 Hz); 3,65 (s, 2); 3,85 (s, 3); 4,93 (d, 1; J=4,5 Hz); 4,76 og 5,09 (ABq, 2; J=13 Hz); 5,79 (dd, 1; J=4,5 Hz og J=8,5 Hz); ca. 6,40 (d, 1; J=8,5 Hz); 7,32 (s, 5).
A^-forbindelsen: 2,07 (s, 3); 3,65 (s, 2); 3,80 (s, 3); 4,62 (s, 2); 4,99 (s, 1); 5,21 (d, 1; J=4 Hz); 5,62 (dd, 1; J=4 Hz og J=8,5 Hz); ca. 6,40 (s, 2); 7,32 (s, 5).
B. Det under A beskrevne forsøg blev gentaget under anvendelse af 210 mg natriumacetat i stedet for kaliumacetat. Der opnåedes en blan- 2 3 ding af methylesterne af Δ " og Δ ' benzylcephalosporansyre.
C. Det under A beskrevne forsøg blev gentaget under anvendelse af 190 mg ammoniumacetat i stedet for kaliumacetat. Der opnåedes en blanding 2 3 af methylesterne af Δ - og δ -benzylcephalosporansyre.
D. Det under A beskrevne forsøg blev gentaget under anvendelse af 135 mg tetramethylammoniumacetat i stedet for kaliumacetat. Der opnå- 2 3 edes en blanding af methylesterne af Δ - og Δ - benzylcephalosporansyre.
Eksempel 12
Til en opløsning af 2 g (3,8 mmol) 1-(l-methoxycarbonyl-2-brom-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on 13 »
DK 152365B
i 50 ml tør acetone under nitrogen sattes 2 g (20 mmol) kaliumacetat, og blandingen kogtes i 1 time. Ifølge tyndtlagschromatografi inde- 3 2 holdt reaktionsblandingen en blanding af methylesterne af Δ - og A -benzylcephalosporansyre. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi (silicagel, 8:1 (vol/vol) 2 methylénchlorid/acetone). Der opnåedes 50 mg af methylesteren af Δ -benzylcephalosporansyre. Strukturen bekræftedes ved PMR- og IR-spek-troskopi.
Eksempel 13
En blanding af 172 mg (0,3 mmol) 1-(l-methoxycarbonyl-2-brom-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on, 10 ml dimethylformamid, 170 mg (2,8 mmol) eddikesyre og 150 mg (1,5 mmol) kaliumacetat omrørtes i 0,5 timer inder nitrogen ved 25°C. Efter udhældning af reaktionsblandingen i en blanding af 30 ml vand og 15 ml ethylacetat adskiltes lagene, og det vandige lag ekstraheredes med noget mere ethylacetat. Efter vaskning af de samlede organiske lag med vand, tørring og behandling med aktivt kul afdampedes ethyl-acetatet, og remanensen ekstraheredes med en blanding af benzen og ethylacetat. Denne ekstrakt chromatograferedes (silicagel, benzen/ ethylacetat 6:1 (vol/vol)), hvorved der opnåedes 20 mg (0,05 mmol, 17%) af Δ -benzylcephalosporin-methylesteren og 30 mg (0,074 mmol, 2 25%) af Δ -benzylcephalosporin-methylesteren. Strukturerne bekræftedes ved PMR- og IR-spektroskopi.
Eksempel 14
Til en opløsning af 150 mg (1,5 mmol) kaliumacetat i 150 mg eddikesyre og 12 ml dimethylformamid sattes 222 mg (0,3 mmol) l-(l-di-phenylmethoxycarbonyl-2-brommethylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on. Efter omrøring i 1,5 timer under nitrogen ved stuetemperatur' hældtes reaktionsblandingen ud i en blanding af 100 ml vand og 100 ml ethylacetat. Ved koncentrering af det organiske lag og afdampning af opløsningsmidlet opnåedes en grov blan- 2 3 ding af diphenylmethylesterne af Δ - og Δ -phenoxymethylcephalospo-ransyre ifølge tyndtlagschromatografi. Der fraskiltes yderligere en prøve ved præparativ tyndtlagschromatografi (3:1 toluen/ethylacetat). PMR: Δ^-forbindelsen: 2,02 (s, 3); 3,45 (s, br, 2); 4,55 (s, 2); 4,77 og 5,06 (ABq, 2; J=12 Hz) j 5,01 (d, 1; J=4,5 Hz) ; 5,93 (dd, 1? J*=4,5 og 9 Hz); ca. 6,80 - 7,47 (m, 6); ca. 7,35 (s, 10).
DK 152365 B
19 PMR: A2-£orbindelsen: 1,95 (s, 3)? 4,55 (s, 2); 4,57 (s, 2); 5,01 (s, 1); 5,25 (d, 1; J=4 Hz); 5,70 (dd, 1; J=4 og 9 Hz); 6,42 (s, br, 1); 6,78 - 7,54 (m, 6); 7,35 (s, 10).
Eksempel 15 A. Til en-opløsning af 300 mg (3 mmol) kaliumacetat i 300 mg (4,8 mmol) eddikesyre og 25 ml dimethylformamid sattes 426 mg (0,6 mmol) 1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-brommethylprop-2-enyl)-3-phenoxyacet-amido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on. Efter omrøring i 2 timer under nitrogen ved stuetemperatur og henstand natten over ved 4°C tilsattes der 75 ml ethylacetat. Efter frafiltrering af det udfældede phthal-imid vaskedes filtratet 2 gange med en 0,2 molær vandig opløsning af natriumacetat og eddikesyre pufret til pH 4,6, behandledes med aktivt kul, tørredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen chroma- tograferedes på silicagel (benzen/acetone 95:5 (vol/vol)), hvorved der opnåedes 35 mg (0,065 mmol) af p-nitrobenzylesteren af Δ -phen- oxyacetamidocephalosporansyre og 40 mg (0,075 mmol) af den tilsva-2 rende Δ -forbindelse.
PMR: A2-forbindelsen: 2,03 (s, 3); 4,51 og 4,74 (ABq, 2; J=13,5 Hz); 4,56 (s, 2); 5,13 (s, 1); 5,28 (s, 1; J=3,7 Hz); 5,31 (s, 2); 5,56 (dd, 1; J=3,7 og 9 Hz); 6,46 (s, 1); 6,78 - 7,47 (m, 5); 7,45 (d, 1; J=9 Hz); 7,51 (d, 2; J=8,5 Hz); 8,25 (d, 2; J=8,5 Hz).
PMR: Δ^-forbindelsen: 2,09 (s, 3); 3,34 og 3,69 (ABq, 2; J=19 Hz); 4,58 (s, 2); 4,77 og 5,18 (ABq, 2; J=13,5 Hz); 5,04 (d, 1; J=4,8 Hz); 5,37 (s, 2); 5,94 (dd, 1; J=4,8 Hz og 9,2 Hz); 6,82 - ca. 7,50 (m, 5); 7,23 (d, 1; J=9,2 Hz); 7,59 (d, 2; J=8,8Hz); 8,24 (d, 2; J=8,8 Hz).
B. Det under A beskrevne forsøg blev gentaget med forskellige andre opløsningsmidler i stedet for dimethylformamid. X nogle tilfælde tilsattes der ikke eddikesyre til reaktionsblandingen. Nogle gange udførtes reaktionen ved en højere temperatur end den, der anvendtes under den under A beskrevne reaktion. De forskellige reaktionsbetingelser er anført i nedenstående tabel.
Λ

Claims (7)

1. Azetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporansyrederivater med de almene formler R1-CH-CET"^ ^CH i i i J:-N— H^C-CEx-0-C-CH, VIA ^ i? * "^OR3 eller ΈΓ-CH-CH^ ^CH, Μ 1 -N^ J:-CH,-O-C-CH, VIB ^ ^ » Sdr3 hvori R1 betegner en phenylacetamido- eller phenoxyacetamidogruppe, 3 og R betegner en alkylgruppe med højst 4 carbonatomer, hvilken alkylgruppe kan være substitueret med 1 eller 2 phenylgrupper, hvorhos phenylgrupperne kan være substitueret med en nitrogruppe, kendetegnet ved, at de har den almene formel • * * t DK 152365B r1-ch-or \/ x J:-L#ch2 cr 9H"o-A ^CH2Br ^©R3 13 2 hvori R og R har de ovennævnte betydninger, og R betegner én af grupperne med følgende formler A - Ά Eja IIA " IIB 4 5 hvori R og R er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom eller en alkyl- eller alkenylgruppe med højst 4 carbonatomer, og n er 2 eller 3, hvorhos - i det tilfælde hvor formel IIB betegner en phenylgruppe - denne gruppe kan bære 1-4 yderligere substituenter valgt blandt halogenatomer, alkyl- og alkenylgrupper med højst 4 carbonatomer og phenylgrupper.
2. Azetidinderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at gruppen - N^°>2 betegner en succinimido- eller phthalimidogruppe.
3. Azetidinderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er valgt blandt methyl-, butyl-, diphenylmethyl- og p-nitroben-zylgrupper.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af azetidinderivater som angivet i krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter et azeti-dinderivat med den almene formel \ Λ ·'*'« DK 152365Β . ^-S- R1-CH-CH ϊ 111 3 -3 ^OR 12 3 hvori R , R og R har den i krav 1 anførte betydning, med et brome-ringsmiddel, som aktiveres ved hjælp af en initiator eller ved bestråling med ultraviolet eller synligt lys.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at bromeringsmidlet er l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin eller N-bromsuccinimid.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at aktiveringen af bromeringsmidlet opnås ved hjælp af azo-isobuty-ronitril eller ved hjælp af benzoylperoxid, og at omsætningen udføres ved en temperatur på mellem 40 og 90°C.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 4f kendetegnet ved, at aktiveringen af bromeringsmidlet opnås ved bestråling, og at omsætningen udføres ved en temperatur på mellem -20 og 30°C.
DK045875A 1974-02-08 1975-02-07 Azetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling af saadanne azetidinderivater DK152365C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB581174 1974-02-08
GB5811/74A GB1483526A (en) 1974-02-08 1974-02-08 Azetidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK45875A DK45875A (da) 1975-10-06
DK152365B true DK152365B (da) 1988-02-22
DK152365C DK152365C (da) 1988-08-01

Family

ID=9803053

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK045875A DK152365C (da) 1974-02-08 1975-02-07 Azetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling af saadanne azetidinderivater
DK446978A DK151810C (da) 1974-02-08 1978-10-06 Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK446978A DK151810C (da) 1974-02-08 1978-10-06 Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4007202A (da)
JP (2) JPS5924991B2 (da)
BE (1) BE825325A (da)
CH (1) CH594661A5 (da)
CS (2) CS189635B2 (da)
DE (1) DE2505280A1 (da)
DK (2) DK152365C (da)
FI (1) FI63748C (da)
FR (1) FR2260584B1 (da)
GB (1) GB1483526A (da)
HU (1) HU172237B (da)
IE (1) IE40636B1 (da)
IT (1) IT1046090B (da)
LU (1) LU71817A1 (da)
NL (1) NL182727C (da)
SE (2) SE429337B (da)
SU (2) SU577979A3 (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1465893A (en) * 1973-02-09 1977-03-02 Gist Brocades Nv I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use
US4046761A (en) * 1974-02-08 1977-09-06 Gist-Brocades N.V. Process for preparing cephalosporin derivatives
US4301278A (en) * 1974-02-26 1981-11-17 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of enol derivatives
US4147864A (en) * 1975-02-20 1979-04-03 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds
GB2099817B (en) * 1981-04-10 1985-05-15 Otsuka Kagaku Yakuhin Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same
JPS5865289A (ja) * 1981-10-14 1983-04-18 Sankyo Co Ltd アゼチジノン誘導体
JPS59164771A (ja) * 1983-03-10 1984-09-17 Otsuka Chem Co Ltd 塩素化アゼチジノン誘導体の製造方法
JPH0487971A (ja) * 1990-07-13 1992-03-19 Mishima Seishi Kk 帯電防止および又は静電気シールド用包装容器
US6383773B2 (en) 1998-04-23 2002-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Penicillin conversion

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL204361A (da) * 1955-04-22 1900-01-01
US3843682A (en) * 1972-05-15 1974-10-22 Lilly Co Eli 2-chlorosulfinyl-3-imido-azetedin-4-ones

Also Published As

Publication number Publication date
DE2505280A1 (de) 1975-08-14
FR2260584B1 (da) 1979-02-23
IE40636B1 (en) 1979-07-18
SE7810147L (sv) 1978-09-27
JPS6047277B2 (ja) 1985-10-21
LU71817A1 (da) 1975-06-24
CH594661A5 (da) 1978-01-13
CS189642B2 (en) 1979-04-30
SU577979A3 (ru) 1977-10-25
JPS5924991B2 (ja) 1984-06-13
SE429337B (sv) 1983-08-29
BE825325A (fr) 1975-08-07
NL182727B (nl) 1987-12-01
NL182727C (nl) 1988-05-02
DK446978A (da) 1978-10-06
IE40636L (en) 1975-08-08
JPS58150598A (ja) 1983-09-07
FI750346A7 (da) 1975-08-09
HU172237B (hu) 1978-07-28
DK151810C (da) 1988-06-06
CS189635B2 (en) 1979-04-30
IT1046090B (it) 1980-06-30
GB1483526A (en) 1977-08-24
DK152365C (da) 1988-08-01
SE7501375L (da) 1975-08-11
NL7501457A (nl) 1975-08-12
JPS50108257A (da) 1975-08-26
SE427842B (sv) 1983-05-09
US4007202A (en) 1977-02-08
FI63748C (fi) 1983-08-10
DK45875A (da) 1975-10-06
DK151810B (da) 1988-01-04
FI63748B (fi) 1983-04-29
SU656526A3 (ru) 1979-04-05
FR2260584A1 (da) 1975-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89908B (fi) Trisubstituerade benzoesyramellanprodukter
DK152365B (da) Azetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling af saadanne azetidinderivater
FR2580652A1 (fr) Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters
CH623331A5 (en) Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives
US3966738A (en) Azetidine derivatives
CH642624A5 (fr) Procede de preparation de 2-chlorosulfinylazetidinones.
FR2562541A1 (fr) Procede stereocontrole de preparation d'acetoxyazetidinone
US3936447A (en) 7-Acylamino-desacetoxy-cephalosporanic acid esters and their production
US4046761A (en) Process for preparing cephalosporin derivatives
JPH0141152B2 (da)
US4362880A (en) Chemical process
JPH0512338B2 (da)
JP4434747B2 (ja) １，２，３−トリアゾール化合物の製造法
JP3850930B2 (ja) ５−シアノ−２−スルホニルピリジンおよびその製造方法
JP3727989B2 (ja) インドール誘導体の製造法
FR2546889A1 (fr) Procede de preparation d'un acide aminolactonecarboxylique
JP4391503B2 (ja) ジエン化合物およびその製造方法
US4262124A (en) Bicyclic lactams and process for their preparation
CH644127A5 (fr) Oxazolino-azetidinones et leur procede de preparation.
SU1574597A1 (ru) Способ получени 1Н-нафто[2,3- @ ]хинолин-4,7,12-трионов
JPH0123460B2 (da)
JPH04312567A (ja) アクリル酸誘導体の製造方法
JPS6236038B2 (da)
JPH0633265B2 (ja) テイリバリンの製造方法
JPH0552835B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed