JPH09157263A - チアゾリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、チアゾリン誘導体の工業的に有利
な製造方法を提供することを課題とする。 【解決手段】 本発明の方法は、一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹はフェニル環上に置換基として低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基及
びハロゲン原子からなる群より選ばれた基を有すること
のあるフェニル基、低級アルキル基又はフェニル低級ア
ルキル基を示す。〕で表されるＮ−置換マレイミド化合
物と一般式 【化２】 〔式中、Ｒ²は基−Ｎ＝Ｒ³（Ｒ³は低級アルキリデン
基）を示す。〕で表されるチオセミカルバゾン化合物と
を反応させて、一般式 【化３】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は前記に同じ。〕で表されるチアゾ
リン誘導体を得る方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、チアゾリン誘導体
の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般式

【０００３】

【化４】

【０００４】〔式中、Ｒ¹はフェニル環上に置換基とし
て低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
ルオキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた基
を有することのあるフェニル基、低級アルキル基又はフ
ェニル低級アルキル基を示す。〕で表されるチアゾリン
誘導体は、公知の化合物であり（特開平７−１３３２６
４号公報）、メイラード反応阻害剤として、糖尿病合併
症や、老化によって惹起される疾患の治療に有効な化合
物である。

【０００５】従来、上記一般式（３）で表されるチアゾ
リン誘導体は、無水マレイン酸を用いて一般式

【０００６】

【化５】

【０００７】〔式中、Ｒ²は基−Ｎ＝Ｒ³（Ｒ³は低級ア
ルキリデン基）を示す。〕で表されるチオセミカルバゾ
ン化合物を環化させて一般式

【０００８】

【化６】

【０００９】〔式中、Ｒ²は前記に同じ。〕で表される
チアゾリジン誘導体を得る第一工程と、該工程で得られ
る一般式（４）のチアゾリジン誘導体のカルボン酸部分
を一般式 Ｒ¹ＮＨ₂ （５） 〔式中、Ｒ¹は前記に同じ。〕で表されるアミンとアミ
ド結合反応させる第二工程とから製造されている。

【００１０】この従来法によれば、製造工程が二工程で
あり、目的とする上記一般式（３）のチアゾリン誘導体
を純度よく得ようとすれば、各反応工程終了毎に生成す
る化合物を精製する必要があり、製造作業が煩雑になら
ざるを得ない。更に上記従来法は、第一工程及び第二工
程のトータル収率が低く、また目的化合物の製造に長時
間を要し、工業的に不利な方法であった。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記一般式
（３）のチアゾリン誘導体の工業的に有利な製造方法を
提供することを課題とする。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記一
般式（３）のチアゾリン誘導体は、一般式

【００１３】

【化７】

【００１４】〔式中、Ｒ¹は前記に同じ。〕で表される
Ｎ−置換マレイミド化合物と一般式（２）のチオセミカ
ルバゾン化合物とを反応させることにより製造される。

【００１５】本発明の方法によれば、一般式（１）のＮ
−置換マレイミド化合物と一般式（２）のチオセミカル
バゾン化合物とを反応させるという単一の工程で、目的
とする一般式（３）のチアゾリン誘導体を製造し得る。
本発明の方法は、製造作業が簡便であり、製造時間も短
くて済み、しかも目的化合物を高純度、好収率で製造で
きるので、工業的に極めて有利である。

【００１６】

【発明の実施の形態】本明細書において示される各基は
より具体的にはそれぞれ次の通りである。

【００１７】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることが
できる。

【００１８】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基を例示できる。

【００１９】低級アルカノイルオキシ基としては、例え
ばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイ
ルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ヘキサ
ノイルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状の
アルカノイルオキシ基を挙げることができる。

【００２０】ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、
塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。

【００２１】フェニル低級アルキル基としては、例えば
ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェ
ニルペンチル、６−フェニルヘキシル、１，１−ジメチ
ル−２−フェニルエチル、２−メチル−３−フェニルプ
ロピル、ジフェニルメチル、２，２−ジフェニルエチル
基等のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルキル基であり、フェニル基を１〜２個有するアルキ
ル基を挙げることができる。

【００２２】低級アルキリデン基としては、例えば、メ
チリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデ
ン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキリデン基を例示で
きる。

【００２３】本発明の製造方法を反応式で示せば以下の
通りである。

【００２４】

【化８】

【００２５】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は前記に同じ。〕 出発原料として用いられる一般式（１）のＮ−置換マレ
イミド化合物と一般式（２）のチオセミカルバゾン化合
物は、いずれも公知の化合物である。

【００２６】一般式（１）のＮ−置換マレイミド化合物
と一般式（２）のチオセミカルバゾン化合物との反応
は、適当な溶媒中で行われる。用いられる溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼすものでない限り従来公知のも
のを広く使用でき、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等やこれらの混合
溶媒を挙げることができる。これらの溶媒の中でも、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類が特に好適である。

【００２７】一般式（１）のＮ−置換マレイミド化合物
及び一般式（２）のチオセミカルバゾン化合物の使用割
合は、特に限定されるものではないが、通常前者に対し
て後者を少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜１．
５倍モル量使用するのがよい。

【００２８】一般式（１）のＮ−置換マレイミド化合物
と一般式（２）のチオセミカルバゾン化合物との反応
は、室温下及び加温下のいずれでも進行するが、通常室
温〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１２０℃程度で該
反応は好適に進行し、一般に該反応は１〜１０時間程度
で完結する。

【００２９】上記反応で生成する本発明の目的化合物
は、通常の分離手段により反応系内より分離され、更に
精製することができる。この分離及び精製手段として
は、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィ
ー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラ
フィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層
クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を採用できる。

【００３０】

【実施例】以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明
らかにする。

【００３１】実施例１ ２−イソプロピリデンヒドラゾノ−５−（Ｎ−フェニル
カルバモイルメチル）チアゾリジン−４−オンの製造 Ｎ−フェニルマレイミド１０ｇ及びアセトンチオセミカ
ルバゾン７．５ｇをトルエン２５０ｍｌにて懸濁し、加
熱還流下５時間撹拌して反応させる。反応後冷却し、析
出晶を濾取し、９０％アセトンで再結晶し、純度９９．
９％の上記目的化合物を１５．６４ｇ（収率８９％）得
る。

【００３２】融点：２２２−２２４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．９３（３
Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．００，１６．４０Ｈｚ），３．１６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８０，１６．４０Ｈｚ），４．３３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８０，１０．００Ｈｚ），７．
０２−７．５７（５Ｈ，ｍ），１０．１１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【００３３】実施例２ ２−イソプロピリデンヒドラゾノ−５−｛Ｎ−（４−エ
チルフェニルカルバモイル）メチル｝チアゾリジン−４
−オンの製造 Ｎ−フェニルマレイミドの代わりにＮ−（４−エチルフ
ェニル）マレイミドを用い、実施例１と同様に処理し、
メタノールで再結晶し、純度１００％の上記目的化合物
を得る（収率８２％）。

【００３４】融点：２１８−２２０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．１８（３
Ｈ，ｔ），１．９６（６Ｈ，ｓ），２．５０−２．６２
（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８０，
１６．４０Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６
０，１６．４０Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．６０，９．８０Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４０Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈ
ｚ），９．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６３（１Ｈ，
ｂｒｓ）。

【００３５】実施例３ ２−イソプロピリデンヒドラゾノ−５−｛Ｎ−（４−ブ
ロモフェニルカルバモイル）メチル｝チアゾリジン−４
−オンの製造 Ｎ−フェニルマレイミドの代わりにＮ−（４−ブロモフ
ェニル）マレイミドを用い、実施例１と同様に処理し、
メタノールで再結晶し、純度１００％の上記目的化合物
を得る（収率９８％）。

【００３６】融点：２１４−２１６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．９６（６
Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．００，１
６．４０Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２
０，１６．４０Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．２０，１０．００Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．２０Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０
Ｈｚ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６３（１
Ｈ，ｂｒｓ）。

【００３７】実施例４ ２−イソプロピリデンヒドラゾノ−５−｛Ｎ−（４−ア
セチルオキシフェニルカルバモイル）メチル｝チアゾリ
ジン−４−オンの製造 Ｎ−フェニルマレイミドの代わりにＮ−（４−アセチル
オキシフェニル）マレイミドを用い、実施例１と同様に
処理し、メタノールで再結晶し、純度１００％の上記目
的化合物を得る（収率９２％）。

【００３８】融点：１５８−１６０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．９６（３
Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，
ｓ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７０，１６．４
０Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．００，１
６．４０Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０
０，９．７０Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７
０Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ），
１０．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

【００３９】実施例５ ２−イソプロピリデンヒドラゾノ−５−｛Ｎ−（エチル
カルバモイル）メチル｝チアゾリジン−４−オンの製造 Ｎ−フェニルマレイミドの代わりにＮ−エチルマレイミ
ドを用い、実施例１と同様に処理し、アセトンで再結晶
し、純度１００％の上記目的化合物を得る（収率５５
％）。

【００４０】融点：２０６−２０８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．０５（３
Ｈ，ｔ），１．９６（６Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．４０，１６．００Ｈｚ），２．９４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８０，１６．００Ｈｚ），３．１１
（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８０，
１０．４０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｔ），１１．４
（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【００４１】実施例６ ２−イソプロピリデンヒドラゾノ−５−｛Ｎ−（ベンジ
ルカルバモイル）メチル｝チアゾリジン−４−オンの製
造 Ｎ−フェニルマレイミドの代わりにＮ−ベンジルマレイ
ミドを用い、実施例１と同様に処理し、アセトンで再結
晶し、純度１００％の上記目的化合物を得る（収率４０
％）。

【００４２】融点：１７３−１７５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．９７（６
Ｈ，ｓ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．００，１
５．８０Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６
０，１５．８０Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．６０，１０．００Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．６０Ｈｚ），７．２７（５Ｈ，ｍ），８．４８
（１Ｈ，ｔ），１１．４（１Ｈ，ｂｒｓ）。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹はフェニル環上に置換基として低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基及
   びハロゲン原子からなる群より選ばれた基を有すること
   のあるフェニル基、低級アルキル基又はフェニル低級ア
   ルキル基を示す。〕で表されるＮ−置換マレイミド化合
   物と一般式 【化２】 〔式中、Ｒ²は基−Ｎ＝Ｒ³（Ｒ³は低級アルキリデン
   基）を示す。〕で表されるチオセミカルバゾン化合物と
   を反応させて、一般式 【化３】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は前記に同じ。〕で表されるチアゾ
   リン誘導体を得ることを特徴とするチアゾリン誘導体の
   製造方法。
2. 【請求項２】 一般式（１）におけるＲ¹がフェニル基
   であり、一般式（２）におけるＲ²が基−Ｎ＝Ｃ（Ｃ
   Ｈ₃）₂である請求項１に記載のチアゾリン誘導体の製造
   方法。