JPH0623176B2 - 非対称ジチオアセタール及びジチオケタールの製造方法 - Google Patents

非対称ジチオアセタール及びジチオケタールの製造方法

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JPH0623176B2
JPH0623176B2 JP1027745A JP2774589A JPH0623176B2 JP H0623176 B2 JPH0623176 B2 JP H0623176B2 JP 1027745 A JP1027745 A JP 1027745A JP 2774589 A JP2774589 A JP 2774589A JP H0623176 B2 JPH0623176 B2 JP H0623176B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアリールアルデヒド及びケトンから非対称ジチ
オアセタール及びジチオケタールを製造する新規な方法
に関する。更に詳細には本発明は特定の２−置換キノリ
ンジチアアルカンジオイックアシッド(alkanedioic aci
d)の製造方法に関する。
アルデヒド又はケトン前駆物質からジチオアセタール及
びジチオケタールを製造する様々な方法は当業界でよく
知られており特に２つのチオエーテル部分が同一である
か又は環状官能基の構成部分であるものである。例えば
チオール又は活性チオール試薬とカルボニル含有又は活
性カルボニル含有試薬との反応は対称及び環状ジチオア
セタール及びジチオケタールを生成することができる。
適当なルイス酸又はトリアルキルシリルハロゲン化物の
添加による活性化が報告されている。このように特定の
対称及び環状ジチオアセタールは三フッ化ホウ素エーテ
レートの存在下メルカプタンとアルデヒド（又は対応す
るジメチルアセタール）の反応により製造されていた。
Ｃ．Ｄ．パーコノック等、J.Med.Chem.第２９巻、１４
４２〜1452頁（１９８６年）。しかしながら非対称ジチ
オアセタール及びジチオケタールの製造には特別の合成
問題が存在する。前述の反応に於て２種類の異なったチ
オールの混合物を使用した場合対称及び非対称生成物の
統計上の混合物を一成分としてのみ非対称生成物が生成
する。
非対称ジチオアセタール及びジチオケタールを製造する
１つの方法は存在する対称ジチオアセタール及びジチオ
ケタールを変性することを包含する、例えば同時係属中
の米国特許出願出願番号第011,181号、出願日１９８７
年２月５日。２つの同じチオエーテル部分の１つだけを
選択的に変性することはまれにしか有効でないために、
この方法が限定された適用性を有するにすぎないことが
予想される。
ヘミチオアセタールを製造する選択的方法が報告されて
いる。例えば種々のアルデヒド及びケトンと式RSSi(C
H3)3のアルキル−及びアリールチオシランとの反応は使
用される特定の条件に依存して式Ａ で表わされるＯ−シリルヘミチオアセタール及びケター
ル又は式Ｂ で表わされるジチオアセタール及びジチオケタール 〔式中Ｒは特にアルキル、アルキレン（環状ジチオケタ
ールを生成する）又は他の飽和又は不飽和炭化水素類で
あり、アルデヒドに対するＲ′及びＲ″の１つは水素で
あり、別の１つは特にアルキル又は他の飽和又は不飽和
炭化水素類であり、ケトンに対するＲ′及びＲ″は独立
して特にアルキル、アルキレン（環状ケトンから誘導さ
れる）又は他の飽和又は不飽和炭化水素類である〕を生
成することが報告されている、Ｄ．Ｖ．エバンス等、J.
Am.Chem.Soc.第９９巻、５００９〜５０１７頁（１９７
７年）。しかしながら非対称ジチオアセタールの選択的
製造方法に対して実際的な方法は報告されていない。例
えばエバンスによって記載された方法は本発明で記載し
た２−置換キノリンジチアルカンジオイックアシッドの
製造に有用であることは見い出されていない。
キラルな非対称ジチオアセタールを製造する同時係属中
の米国特許出願番号第011,166号出願日１９８７年２月
５日の米国出願に記載される方法は、アルデヒドを式HS
R″のチオールと式HSC(O)R4のチオイックＳ−酸の混合
物と酸触媒反応させて式Ｃ （式中Ra及びRbは特に水素及び２−置換キノリン部分を
含む種々の置換基であることができ、Ｒ″は特にアルキ
ル及びカルボキシアルキルを含む種々の置換基であるこ
とができR4がキラル又はアキラルのアルキル又は任意に
置換されたアリールであることができる）で表わされる
化合物（統計分布成分の１成分として）を生成すること
を包含する。式Ｃの化合物のＳ−アシル基を塩基加水分
解した後生じたチオール遊離基をアルキル化すると式Ｄ （式中Ra、Rb、Ｒ″及びR4は上記の通り定義されＲ′は
特にアルキル及びカルボキシアルキルを含む種々の置換
基であることができる）で表わされるジチオアセタール
を生成する。米国出願番号第011,166号に記載される方
法は本発明で記載した化合物を製造するために使用する
ことができるが、使用される試薬及び条件が異なり生成
される中間体が異なり区別される。
本発明はアリールアルデヒド及びケトンから非対称ジチ
オアセタール及びジチオケタールを製造する特に有利な
二工程方法を提供する。
出願人は式Ｉ 〔式中Arは (a) ｛R4はｉ）水素 ii）C1〜C6アルキル iii）C1〜C6アルコキシ iv）ハロゲン ｖ）シアノ vi）ニトロ vii）ホルミル viii）C2〜C6アルカノイル又は ix） （ＹはＡ）C2〜C6アルキレン Ｂ）C2〜C6アルケニレン又は Ｃ）C2〜C6アルキニレンであり、 R7、R8、R9及びR10は独立に Ａ）水素 Ｂ）C1〜C6アルキル Ｃ）C1〜C6アルコキシ Ｄ）ハロゲン Ｅ）シアノ又は Ｆ）ニトロである）であり R5及びR6は独立に ｉ）水素 ii）C1〜C6アルキル iii）C1〜C6アルコキシ iv）ハロゲン ｖ）シアノ vi）ニトロ vii）ホルミル又は viii）C2〜C6アルカノイルである｝ (b)１０は又は１４核環炭素原子を有するアリール又は ｉ）C1〜C6アルキル ii）C1〜C6アルコキシ iii）ハロゲン iv）シアノ ｖ）ニトロ vi）ホルミル及び vii）C2〜C6アルカノイル からなる群から選択される１種以上の置換基で置換され
た該アリール (c)５又は６核環原子を有し、この少なくとも１核環原
子がＯ、Ｓ又はＮであるヘテロアリール又は ｉ）C1〜C6アルキル ii）C1〜C6アルコキシ iii）ハロゲン iv）シアノ及び ｖ）ニトロ vi）ホルミル又は vii）C2〜C6アルカノイル からなる群から選択される１種以上の置換基で置換され
た該ヘテロアリールである。
R1は(a)水素 (b)C1〜C6アルキル (c)C2〜C6アルケニル (d)C3〜C7シクロアルキル (e)C4〜C11（シクロアルキル）アルキル又は (f)C7〜C14アラルキルである。
R2及びR3は独立に (a)C1〜C6アルキル (b)C2〜C6アルケニル (c)C3〜C7シクロアルキル (d)C4〜C11（シクロアルキル）アルキル (e)C7〜C14アラルキル (f)-(CH2)m-(C＝O)-Z1 ｛Z1はｉ）ヒドロキシ ii）C1〜C6アルコシキ又は iii）NR11R12(R11及びR12は独立に水素又はC1〜C6アル
キルであり、一緒に結合したR11とR12はC2〜C6アルキレ
ンである）であり、 ｍは１〜１０の整数である｝又は (g)-(CH2)n-(C＝O)-Z2 ｛Z2はｉ）ヒドロキシ ii）C1〜C6アルコキシ又は iii）NR13R14(R13及びR14は独立に水素又はC1〜C6アル
キルであり、一緒に結合したR13とR14はC2〜C6アルキレ
ンである）であり ｎは１〜１０の整数である｝である。〕 で表わされる非対称ジチオアセタール及びジチオケター
ルの有利な製造方法を発見した。
特に出願人は、 ａ）適当な有機溶媒中、適当なＮ−複素環触媒の存在下
で式 で表わされる化合物１モル部を式R2SHで表わされるチオ
ール約0.８〜1.２モル部と適当なヘキサアルキルジシラ
ザンの過剰量との混合物と反応させておき式 で表わされるトリアルキルシリル化ヘチミオアセタール
中間体を生成し、 ｂ）このトリアルキルシリル化ヘチミオアセタール中間
体を適当な有機溶媒中適当なルイス酸の存在下で式R3SH
で表わされるチオールの少なくとも約0.８〜1.２モル部
と反応させておくことを特徴とする式Ｉの化合物の新規
な製造方法を発見した。
“C1〜C6アルキル”なる用語は１〜６個の炭素原子を有
する直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素を意味し、低級アル
キルとも呼ばれる。C1〜C6アルキルの具体例はメチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びそ
の異性体である。同様にケイ素原子の置換基として使用
される場合の“アルキル”なる用語も１種以上の独立し
たC1〜C6アルキル基を表わす。
“C1〜C6アルコキシ”なる用語は、１〜６個の炭素原子
を有する直鎖又は分枝鎖アルキルオキシ基を意味する。
C1〜C6アルコキシの具体例はメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ及
びその異性体である。
“C2〜C6アルカノイル”なる用語は、２〜６個の炭素原
子を有する直鎖又は分枝鎖アルカノイル基を意味する。
C2〜C6アルキルの具体例はアセチル、プロパノイル、ブ
タノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル及びその異性体
である。
“C2〜C6アルキレン”なる用語は、２個の異なる炭素原
子に於て置換される脂肪族炭化水素鎖を意味する。C2〜
C6アルキレンの具体例は-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)
4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-及びその異性体である。Z1又は
Z2の環形成窒素置換基として使用される場合、C2〜C6ア
ルキレン鎖は、NR11R12又はNR13R14の窒素原子と結合し
て１−アザシクロアルキル基、１−アザシクロプロピ
ル、１−アザシクロブチル、１−アザシクロペンチル、
１−アザシクロヘキシル及び１−アザシクロヘプチルを
形成する。
“C2〜C6アルケニレン”なる用語は２個の異なる炭素原
子に於て置換され、１個の炭素−炭素二重結合を含む脂
肪族炭化水素鎖を意味する。C2〜C6アルケニレンの具体
例は、-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHC
H2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH-等及びその異
性体である。
“C2〜C6アルキニレン”なる用語は２個の異なる炭素原
子に於て置換され、１個の炭素原子−炭素三重結合を含
む脂肪族炭化水素鎖を意味する。C2〜C6アルケニレンの
具体例は-C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2CH
2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2C≡C-等及びその異性体であ
る。
“１０又は１４核環炭素原子を有するアリール”は２又
は３個の縮合環を有する芳香族炭化水素置換基を意味す
る。かかるアリール基の具体例には１−ナフチル、２−
ナフチル及びアントラセン及びフェナントレンから誘導
される種々の置換基を包含する。
“ヘテロアリール”なる用語は５又は６核環原子を有す
る芳香族環系を意味し、その少なくとも１核環原子は独
立にＮ、Ｏ又はＳであり残りは炭素である。５又は６核
環原子を有するヘテロアリールの具体例には１−、２−
及び３−ピロリル、１−、２−及び４−イミダゾリル、
２−及び３−チエニル、２−及び３−フラニル、２−、
３−及び４−ピリジニル、２−及び４−ピリミジニル、
ｓ−トリアジニル、３−、４−及び５−イソキサゾリ
ル、３−、４−及び５−イソチアゾリル及び当業界で既
知の他の基を包含する。
“C3〜C6アルケニル”なる用語は３〜６個の炭素原子を
有し、１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝
鎖炭化水素基を意味する。C3〜C6アルキルの具体例はア
リル、２−及び３−ブテニル、２−、３−及び４−ペン
テニル、２−、３−、４−及び５−ヘキセニル及びその
異性体である。
“C3〜C7シクロアルキル”なる用語は、環内に３〜７個
の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。C3
〜C7シクロアルキルの具体例はシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘ
プチルである。
“C4〜C11（シクロアルキル）アルキル”なる用語は炭
素原子の合計数が４〜１１の範囲であるようなシクロア
ルキル基を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味す
る。C4〜C11（シクロアルキル）アルキルの具体例はシ
クロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプ
ロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエ
チル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、
シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロ
へプチルメチル、シクロヘプチルエチル等及びその異性
体である。
“C7〜C14アラルキル”なる用語は、炭素原子の合計数
が７〜１４の範囲であるようなフェニル又はナフチル基
を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。C7〜C
14アラルキルの具体例は、ベンジル、フェネチル、フェ
ニルプロピル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチ
ル）メチル、（１−ナフチル）エチル、（２−ナフチ
ル）エチル等及びその異性体である。
ハロゲンの具体例はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素であ
る。
本発明の方法は次の図式Ａで例示される一般操作によっ
て達成することができる。種々の置換基は特にことわら
ない限り上記式Ｉの通り定義される。
図式Ａ 式IIIのトリアルキルシリル化ヘミチオアセタール中間
体は適当なＮ−複素環触媒を含む適当な有機溶媒中式II
のアルデヒド又はケトンを式R2SHのチオール約0.８〜1.
２モル部及び適当なヘキサアルキルジシラザンの過剰量
と反応させることにより生成することができる。この反
応の記載に使用される場合式IIの化合物１モル当り約0.
８〜1.２モルの範囲は不十分な量のチオールR2SHを使用
することによって起こる式IIの未反応化合物の量を最小
にし、同時に過剰のチオールR2SHを使用することによっ
て起こる対称ジチオアセタール及びジチオケタールの量
を最小にすることが望ましいことを表わしている。従っ
て式IIIのトリアルキルシリル化ヘミチオアセタール中
間体を生成する反応は広範囲の反応物割合にわたって進
行するが式R2SHのチオールの好ましい量は式IIのアルデ
ヒド又はケトンに対して約等モルである。
適当なヘキサアルキルジシラザンは式（アルキル）３Si
NHSi（アルキル）３（アルキルは１種以上の独立したC1
〜C6アルキル基を表わす）で表わされる化合物であり、
適当なＮ−複素環の存在下式IIのアルデヒド及びケトン
と容易に反応して式IIIのトリアルキルシリル化ヘミチ
オアセタール中間体を生成する。更に適当なヘキサアル
キルジシラザンは式IIIの化合物から式R3SHのチオール
に容易に置き換えることができるトリアルキルシリルオ
キシ基を生成して式Ｉのジチオアセタール及びジチオケ
タールを生成することが特徴である。ヘキサアルキルジ
シラザンの具体例にはヘキサメチルジシラザン、ヘキサ
エチルジシラザン等及びその異性体を包含する。好まし
いヘキサアルキルジシラザンはヘキサメチルジシラザン
である。この反応の記載に使用される場合“過剰のヘキ
サアルキルジシラザン”は式IIの化合物１モル当り約１
〜３モルの範囲のヘキサアルキルジシラザンを包含す
る。式IIIのトリアルキルシリル化ヘミチオアセタール
中間体を生成する反応は多量のヘキサアルキルジシラザ
ンを使用して進行はするがそのような多量は不要であり
不経済である。ヘキサメチルジシラザンの好ましい量
は、式IIの化合物１モル当り約２モルである。
適当なＮ−複素環触媒は環窒素含有芳香族化合物であり
式IIIのトリアルキルシリル化ヘミチオアセタール中間
体の生成を促進するがこれ自体は他の化学試薬、中間体
又は反応生成物と反応して有為量の副生成物を生成しな
い。Ｎ−複素環触媒の具体例にはピロール、ピラゾー
ル、イミダゾール、ピリミジン、インドール、インダゾ
ール及び当業界で既知の他の基を包含する。好ましいＮ
−複素環触媒はイミダゾールである。
適当なヘキサアルキルジシラザン及び適当なＮ−複素環
触媒の組合わせは式IIIの中間体の収量及び精製の改良
を促進し、式Ｉの非対称ジチオアセタール及びジチオケ
タールの精製を平易にする。例えばヘキサメチルジシラ
ザンとイミダゾールの組合わせは以下の実施例３に例示
されるトリメチルシリル化ヘミチオアセタール中間体を
きれいに生成するが試薬トリメチルシリルイミダゾール
のほぼ化学量論量は収量を減少し精製を複雑にする副生
成物（以下の実施例で例示される）を生じる。実施例４
に例示される副生成物が精製を複雑にすることがある一
態様は後の工程に於て対応するアルデヒドとほとんど同
じ方法で反応することができることである。即ち副生成
物は後に望ましい非対称ジチオアセタールと望ましくな
い対称ジチオアセタールの統計上の混合物を生成し、従
って工程全体の選択性を低下させてしまう。
式IIIのトリアルキルシリル化ヘミチオアセタール中間
体の生成に適当な有機溶媒は種々の反応物を溶解又は懸
濁させることができるがその他では化学的に不活性であ
る有機液体である。適当な有機溶媒の具体例にはアルカ
ン及びシクロアルカン；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、テトラヒドロピラン及びジオキサンのような
エーテル及び環状エーテル；ベンゼントルエン及びキシ
レンのような芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロ
メタン及び二塩化エチレンのようなハロカーボン；アセ
トニトリル及びプロパンニトリルのようなシクロアルカ
ン；及び当業界で既知の他の有機溶媒を包含する。好ま
しい有機溶媒はジクロロメタンである。
式Ｉの非対称ジチオアセタール及びジチオケタールは適
当な有機溶媒中適当なルイス酸の存在下式IIIのトリア
ルキルシリル化ヘミチオアセタール中間体を式R3SHのチ
オールの少なくとも約0.８〜1.２モル部と反応させて生
成することができる。適当なルイス酸は電子の乏しい無
機化合物又はその解離錯体であり、式Ｉの化合物の生成
を促進するが、それ自体は他の化学試薬、中間体又は反
応生成物と反応して有為量の副生成物を生成しない。適
当なルイス酸の具体例には三フッ化ホウ素又は三フッ化
ホウ素エーテレート、四塩化チタン、チタンテトライソ
プロポキシド、三塩化アルミニウム、塩化亜鉛等を包含
する。好ましいルイス酸は三フッ化ホウ素エーテレート
である。
式IIIの化合物を式Ｉの非対称ジチオアセタール及びジ
チオケタールに転化するのに適当な有機溶媒は種々の反
応物を溶解又は懸濁させることができ他の点では化学的
に不活性である有機液体である。適当な有機溶媒の具体
例にはアルカン及びシクロアルカン；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン及びジオ
キサンのようなエーテル及び環状エーテル；酢酸エチル
のようなアルカノエート；ベンゼン、トルエン及びキシ
レンのような芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロ
メタン及び二塩化エチレンのようなハロカーボン；ジエ
チルカーボネート及びプロピレンカーボネートのような
ジアルキルカーボネート及び環状カーボネート；ニトロ
メタンのようなニトロアルカン及び当業界で既知の他の
有機溶媒を包含する。好ましい有機溶媒にはジクロロメ
タン、ジエチルカーボネート、プロピレンカーボネート
及びニトロメタンを包含する。
図式Ａの反応は比較的広範囲の温度、典型的には約−８
０〜８０℃にわたって操作することができる。好ましい
温度範囲は第１工程に対して約15〜３０℃、第２工程に
対して約−５０〜−１０℃である。
以下の図式Ｂに示される操作は本発明の更に詳しい実施
態様を示す。種々の置換基は特にことわらない限り上記
式Ｉの通り定義される。
図式Ｂ 式VIのアルデヒドは当業界で既知のいくつかの方法のい
ずれかにより製造することができる。例えば好ましい方
法は縮合媒質として酸無水物のような当業界で既知のい
くつかの縮合剤のいずれかを使用して加熱有機溶媒中で
式IV及びＶの化合物を縮合することを包含する。好まし
い縮合媒質は還流キシレン中無水酢酸である。
式IIIの化合物を製造するために上述した方法を使用し
て（図式Ａ参照）、式VIのアルデヒドを式HS-(CH2)n-(C
＝O)-Z2のチオールと反応させて式VII（Ｙは-CH＝CH-で
ある）のトリアルキルシリル化ヘミチオアセタール中間
体に転化することができる。
式Ｉの化合物を製造するために上述した方法を使用して
（図式Ａ参照）、式VIIのトリアルキルシリル化ヘミチ
オアセタール中間体を式HS-(CH2)m-(C＝O)-Z1のチオー
ルと反応させて式VIII（Ｙは-CH＝CH-である）の非対称
ジチオアセタールに転化することができる。
所望されるならば式VIの化合物の橋かけアルケニレン基
-CH＝CH-は当業界で既知の方法を使用して二重結合の選
択還元により対応できるアルキレン基-CH2CH2-に転化す
ることができる。次いで化合物VIの代わりに化合物VIの
アルキレン類似体を使用してＹが-CH2CH2-である化合物
VII及びVIIIのアルキレン類似体を上述の通り製造する
ことができる。
Z1及びZ2がエステル基を形成する場合遊離カルボン酸官
能基に対する加水分解は当業界で既知の方法を使用して
行なうことができる。
以下の図式Ｃに示される操作は本発明の別の詳細な実施
態様を例示するものである。種々の置換基は特にことわ
らない限り上記式Ｉの通り定義される。
図式Ｃ 式IIIの化合物を製造するために上述した方法を使用し
て（図式Ａ参照）、式Ｖのアルデヒドを式HS-(CH2)n-(C
＝O)-Z2のチオールと反応させて式IXのトリアルキルシ
リル化ヘミチオアセタールベンズアルデヒド中間体に転
化することができる。
式Ｉの化合物を製造するために上述した方法を使用して
（図式Ａ参照）、式IXのトリアルキルシリル化ヘミチオ
アセタールベンズアルデヒド中間体を式HS-(CH2)m-(C＝
O)-Z1のチオールと反応させて式Ｘの非対称ジチオアセ
タールベンズアルデヒドに転化することができる。
式VIの化合物を製造するために上述した方法を使用して
（図式Ｂ参照）、式Ｘの非対称ジチオアセタールベンズ
アルデヒドをＹが-CH＝CH-である式VIIIの化合物に転化
することができる。所望されるならば、式Ｘの化合物の
橋かけアルケニレン基-CH＝CH-は当業界で既知の方法を
使用して二重結合を選択還元させることにより対応する
アルキレン基-CH2CH2-に転化することができる。
本発明の好ましい実施態様には、 ａ）適当な有機溶媒中イミダゾールの存在下で式 で表わされる化合物１モル部を式 HS-(CH2)n-(C＝O)-Z2で表わされるチオール約0.８〜1.
２モル部とヘキサメチルジシラザンの過剰量との混合物
を反応させておき式 で表わされるトリメチルシリル化ヘミチオアセタール中
間体を生成し、 ｂ）このトリメチルシリル化ヘミチオアセタール中間体
を適当な有機溶媒中三フッ化ホウ素エーテレートの存在
下で式HS-(CH2)m-(C＝O)-Z1で表わされるチオールの少
なくとも約0.８〜1.２モル部と反応させておくことを特
徴とする一般式 〔式中R8は(a)水素 (b)C1〜C6アルキル (c)C1〜C6アルコキシ又は (d)ハロゲンである。
Ｙは(a)C2〜C6アルキレン又は (b)C2〜C6アルケニレンである。
Z1はC1〜C6アルコキシ又はNR11R12(R11及びR12は独立に
水素又はC1〜C6アルキルである）である。
Z2はC1〜C6アルコキシ又はNR13R14(R13及びR14は独立に
水素又はC1〜C6アルキルである）であり ｍ及びｎは独立に１〜４の整数である。〕 で表わされる化合物の製造方法を包含する。
本発明の最も好ましい実施態様は ａ）適当な有機溶媒中イミダゾールの存在下で式 を式HS-(CH2)2-(C＝O)-Z2で表わされるチオール約0.８
〜1.２モル部とヘキサメチルジシラザンの過剰量と混合
物と反応させておき式 で表わされるトリメチルシリル化ヘミチオアセタール中
間体を生成し、 ｂ）このトリメチルシリル化ヘミチオアセタール中間体
を適当な有機溶媒中、三フッ化ホウ素エーテレートの存
在下式HS-(CH2)2-(C＝O)-Z1で表わされるチオールの少
なくとも約0.８〜1.２モル部と反応させることを特徴と
する次の式 〔式中Z1はC1〜C6アルコキシであり、Z2はNR13R14(R13
及びR14は独立にC1〜C6アルキルである）であるか又はZ
1はNR11R12(R11及びR12は独立にC1〜C6アルキルであ
る）でありZ2はC1〜C6アルコキシである。〕 で表わされる化合物の製造方法を包含する。
更に以下の実施例は本発明の方法の詳細を例示する。前
述の説明で示された発明はこれらの実施例によって精神
或いは範囲のいずれに於ても解釈又は限定されるべきで
はない。以下の製造操作の条件及び方法の既知の変動を
これらの化合物を製造するために使用することができる
ことは当業者は容易に理解するであろう。温度は全て特
にことわらない限り℃である。
実施例１ ３−〔２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル〕
ベンズアルデヒド 予め１００°に加熱したキシレン１５に７−クロロキ
ナルジン（３kg、１6.９モル、C.M.Leir、J.Org.Chem.第
４２巻、９１１〜９１３頁（１９７７年）参照）、イソ
フタルアルデヒド（3.４kg、２5.３モル）及び無水酢酸
（4.６９、5.０７kg、４9.７モル）を順次添加した。
混合液を約８〜９時間加熱還流した後室温に冷却した。
ヘキサン（１６）を加え生じた沈殿を濾過によって集
めた。酢酸エチルで再結晶して純粋な標記化合物が生成
した（６７％）。
実施例２ ３−メルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド 窒素下約０°に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミ
ド（1.２４、1.１９kg、約１２モル）にチオ酢酸（0.
８５、９１５kg、約１２モル）を２時間にわたって加
えた。混合液を室温で少なくとも４時間放置した後メタ
ノール（６）を加えこの溶液を約０°に冷却した。水
性３Ｎ水酸化ナトリウム（６）を温度が１５〜２０°
に維持されるように加えた。次に混合液を約２０°で２
時間攪拌し、約０°に冷却し、水性１２Ｎ塩酸を温度が
１５〜２０°に維持されるように加えて中和した（pH7.
５まで）。混合液を真空中で濃縮してメタノールを除去
し、水性濃縮物をジクロロメタンで抽出した（４バッ
チで４回）。有機抽出液を飽和水性塩化ナトリウム（２
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し、真空
中で油状物質に濃縮した。減圧蒸留（２mmHgで95〜100
°）して標記化合物１２８２ｇ（８0.２％）を生成し
た。
実施例３ ３−〔〔〔３−〔２−（７−クロロ−２−キノリニル）
エテニル〕フェニル〕〔（トリメチルシリル）オキシ〕
メチル〕チオ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド 窒素雰囲気下ジクロロメタン２０ｍ中３−〔２−（７
−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕ベンズアルデ
ヒド（2.９４ｇ、１０ミリモル、実施例１参照）の懸濁
液にイミダゾール（１３６mg、２ミリモル）及び３−メ
ルカプト−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（1.３８ｍ
、1.４７ｇ、１１ミリモル、実施例２参照）を加え
た。次いでヘキサメチルジシラザン（4.２２ｍ、3.２
３ｇ、２０ミリモル）を攪拌しながら迅速に加えた。３
時間後更にジクロロメタン１０ｍを加え更に40時間攪
拌を続けた。痕跡固形分を濾過によって除去し、濾液を
真空中で油状物質に濃縮した。真空下で一晩乾燥して標
記化合物を粘性油状物質として生成し、ＮＭＲ分光分析
は未反応アルデヒドを含有しないことを示した。油状標
記化合物は精製せずに次の反応で使用した。
実施例４ ３−〔〔〔３−〔２−（７−クロロ−２−キノリニル）
エテニル〕フェニル〕〔（トリメチルシリル）オキシ〕
メチル〕チオ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド 別法 CD2Cl2（ＮＭＲ分光分析管内）中３−〔２−（７−クロ
ロキノリン−２−イル）エテニル〕ベンズアルデヒド
（１6.８mg、実施例１参照）及び３−メルカプト−Ｎ，
Ｎ−ジメチルプロパンアミド（8.６μ）の混合液にト
リメチルシリルイミダゾール（１１μ）を加えた。２
1/2時間後、nmr分光分析は未反応３−メルカプト−Ｎ，
Ｎ−ジメチルプロパンアミド、３−〔〔〔３−〔２−
（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル〕フェニル〕
〔（トリメチルシリル）オキシ〕メチル〕チオ〕−Ｎ，
Ｎ−ジメチルプロパンアミド及び次の式 を有するイミダゾール付加物の混合物を示した。生成物
を反応混合物から分離しなかった。
実施例５ メチル５−〔３−〔２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エテニル〕フェニル〕−８−ジメチルカルバミル−
４，６−ジチアオクタノエート ジクロロメタン４０ｍ中３−〔〔〔３−〔２−（７−
クロロ−２−キノリニル）エテニル〕フェニル〕〔（ト
リメチルシリル）オキシ〕メチル〕チオ〕−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルプロパンアミド（実施例３参照）の冷却（約−４
０°）溶液にメチル３−メルカプトプロパノエート（1.
１ｍ、1.２０ｇ、１０ミリモル）次に三フッ化ホウ素
エーテレート（3.７ｍ、4.２６ｇ、３０ミリモル）を
加えた。−４０°で７1/2時間後、反応物を約−20°
に暖めておき、ジクロロメタン１０ｍで希釈した。約
１５分後、反応物を１０％水性炭酸ナトリウム（１２５
ｍ）で急冷し、更にジクロロメタン１００ｍで希釈
した。有機層を分離した後、水性炭酸ナトリウム、水及
び食塩水で順次洗浄した。有機層を再び分離し、無水炭
酸カリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。1H N
MR分光分析及び高性能逆相クロマトグラフィで定量した
場合、生じた粗生成物は非対称標記化合物（１４モル
部）、対応する対称ジエステル化合物（１モル部）及び
対応する対称ジアミド化合物（１モル部）の高選択性混
合物の７８％収率を含有した。粗生成物のシリカゲルに
よるクロマトグラフィ及び酢酸エチル−ヘキサンから結
晶化して標記化合物、m.p.１０８〜１０９°を生成し
た。構造認定はＮＭＲ分光分析により確認した。1 H NMR(CDCl3)：δ(ppm)2.55(4H、m)；2.85(4H、m)；2.91
(6H、br s)；3.67(3H,s)；5.06(1H,s)；7.35-8.16(11H、
m) 実施例６ メチル５−〔３−〔２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エテニル〕フェニル〕−８−ジメチルカルバミル−
４，６−ジチアオクタノエート 別法 標記化合物を次の変更を使用して実施例５の一般方法に
より種々の溶媒中で製造した。
適当な溶媒2.０ｍ中３−〔〔〔３−〔２−（７−クロ
ロ−２−キノリニル）エテニル〕フェニル〕〔（トリメ
チルシリル）オキシ〕メチル〕チオ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルプロパンアミド（0.31ミリモル、実施例３参照）の冷
却（約−４０°）溶液にメチル３−メルカプトプロパノ
エート（40μ、0.３５ミリモル）次いで三フッ化ホウ
素エーテレート（0.１５ｍ、1.２ミリモル）を加え
た。−４０°で２時間後、反応物を１０％水性炭酸ナト
リウム（１０ｍ）で急冷し、更に酢酸エチル１０ｍ
で希釈した。有機層を分離した後、水及び食塩水で順次
洗浄した。有機層を再び分離し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。1H NMR分光分析及
び高性能逆相クロマトグラフィにより定量すると、生じ
た粗生成物は、非対称標記化合物、対応する対称ジエス
テル化合物及び対応する対称ジアミド化合物の高選択性
混合物を含有した。以下の表Ｉは、使用した各溶媒に対
する収率及び生成物比を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 323/22 7419−4Ｈ 323/56 7419−4Ｈ 323/60 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 215/12 215/18 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 8018−4Ｈ (72)発明者 ジヨニー エル．リーザー，ジユニア アメリカ合衆国，08854 ニユージヤーシ イ，ピスカタウエイ，プレザント ヴユー ドライヴ 42 (72)発明者 ポール ジエー．レイダー アメリカ合衆国，07090 ニユージヤーシ イ，ウエストフイールド，キムボール ア ヴエニユー 621 (72)発明者 ロバート エー．リーマー アメリカ合衆国，07003 ニユージヤーシ イ，ブルームフイールド，マオリス アヴ エニユー 114

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ）適当な有機溶媒中、適当なＮ−複素環
    触媒の存在下で式 で表わされる化合物１モル部を式R2SHで表わされるチオ
    ール約0.８〜1.２モル部と適当なヘキサアルキルジシラ
    ザンの過剰量との混合物と反応させておき、式 で表わされるトリアルキルシリル化ヘミチオアセタール
    中間体を生成し、 ｂ）このトリアルキルシリル化ヘミチオアセタール中間
    体を適当な有機溶媒中、適当なルイス酸の存在下で式R3
    SHで表わされるチオールの少なくとも約0.８〜1.２モル
    部と反応させておくことを特徴とする式 〔式中、Arは (a) ｛R4はｉ）水素 ii）C1〜C6アルキル iii）C1〜C6アルコキシ iv）ハロゲン ｖ）シアノ vi）ニトロ vii）ホルミル viii）C2〜C6アルカノイル又は ix） （ＹはＡ）C2〜C6アルキレン Ｂ）C2〜C6アルケニレン又は Ｃ）C2〜C6アルキニレンであり、 R7、R8、R9及びR10は独立に Ａ）水素 Ｂ）C1〜C6アルキル Ｃ）C1〜C6アルコキシ Ｄ）ハロゲン Ｅ）シアノ又は Ｆ）ニトロである）であり R5及びR6は独立に ｉ）水素 ii）C1〜C6アルキル iii）C1〜C6アルコキシ iv）ハロゲン ｖ）シアノ vi）ニトロ vii）ホルミル又は viii）C2〜C6アルカノイルである｝ (b)１０又は１４核環炭素原子を有するアリール又は ｉ）C1〜C6アルキル ii）C1〜C6アルコキシ iii）ハロゲン iv）シアノ ｖ）ニトロ vi）ホルミル及び vii）C2〜C6アルカノイル からなる群から選択される１種以上の置換基で置換され
    た該アリール (c)５又は６核環原子を有し、この少なくとも１核環原
    子がＯ、Ｓ又はＮであるヘテロアリール又は ｉ）C1〜C6アルキル ii）C1〜C6アルコキシ iii）ハロゲン iv）シアノ ｖ）ニトロ vi）ホルミル及び vii）C2〜C6アルカノイル から成る群から選択される１種以上の置換基で置換され
    た該ヘテロアリールである。 R1は(a)水素 (b)C2〜C6アルキル (c)C2〜C6アルケニル (d)C3〜C7シクロアルキル (e)C4〜C11（シクロアルキル）アルキル又は (f)C7〜C14アラルキルである。 R2及びR3は独立に (a)C1〜C6アルキル (b)C2〜C6アルケニル (c)C3〜C7シクロアルキル (d)C4〜C11（シクロアルキル）アルキル (e)C7〜C14アラルキル (f)-(CH2)m-(C＝O)-Z1 ｛Z1はｉ）ヒドロキシ ii）C1〜C6アルコキシ又は iii）NR11R12（R11及びR12は独立に水素又はC1〜C6アル
    キルであり、一緒に結合したR11とR12はC2〜C6アルキレ
    ンである）であり ｍは１〜１０の整数である｝又は (g)-(CH2)n-(C＝O)-Z2 ｛Z2はｉ）ヒドロキシ ii）C1〜C6アルコキシ又は iii）NR13R14（R13及びR14は独立に水素又はC1〜C6アル
    キルであり、一緒に結合したR13とR14はC2〜C6アルキレ
    ンである）であり ｎは１〜１０の整数である｝である。〕 を有する化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】ａ）適当な有機溶媒中、適当なＮ−複素環
    触媒の存在下で で表わされる化合物１モル部を式R3SHで表わされるチオ
    ール約0.８〜1.２モル部と適当なヘキサアルキルジシラ
    ザンの過剰量との混合物と反応させておき、式 で表わされるトリアルキルシリル化ヘミチオアセタール
    中間体を生成し、 ｂ）このトリアルキルシリル化ヘミチオアセタール中間
    体を適当な有機溶媒中、適当なルイス酸の存在下で式R3
    SHで表わされるチオールの少なくとも約0.８〜1.２モル
    部と反応させておくことを特徴とする式 〔式中R1は (a)水素 (b)C1〜C6アルキル (c)C2〜C6アルケニル (d)C3〜C7シクロアルキル (e)C4〜C11（シクロアルキル）アルキル又は (f)C7〜C14アラルキルである。 R2及びR3は独立に (a)C1〜C6アルキル (b)C1〜C6アルケニル (c)C3〜C7シクロアルキル (d)C4〜C11（シクロアルキル）アルキル (e)C7〜C14アラルキル (f)-(CH2)m-(C＝O)-Z1 ｛Z1はｉ）C1〜C6アルコキシ又は ii）NR11R12（R11及びR12は独立に水素又はC1〜C6アル
    キルであり一緒に結合したR11とR12はC2〜C6のアルキレ
    ンである）であり ｍは１〜１０の整数である｝又は (g)-(CH2)n-(C＝O)-Z2 ｛Z2はｉ）C1〜C6アルコキシ又は ii）NR13R14（R13及びR14は独立に水素又はC1〜C6アル
    キルであり、一緒に結合したR13とR14はC2〜C6アルキレ
    ンである）であり ｎは１〜１０の整数である｝である。 R5、R6、R7、R8、R9及びR10は独立に (a)水素 (b)C1〜C6アルキル (c)C1〜C6アルコキシ (d)ハロゲン (e)シアノ又は (f)ニトロである。 Ｙは (a)C2〜C6アルキレン (b)C2〜C6アルケニレン又は (c)C2〜C6アルキニレンである。〕 を有する化合物を製造する請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】ａ）適当な有機溶媒中、適当なＮ−複素環
    触媒の存在下で式 で表わされる化合物１モル部を式R3SHで表わされるチオ
    ール約0.８〜1.２モル部と適当なヘキサアルキルジシラ
    ザンの過剰量との混合物と反応させておき式 で表わされるトリアルキルシリル化ヘミチオアセタール
    中間体を生成し、 ｂ）このトリアルキルシリル化ヘミチオアセタール中間
    体を適当な有機溶媒中、適当なルイス酸の存在下で式R3
    SHで表わされるチオールの少なくとも約0.８〜1.２モル
    部と反応させておくことを特徴とする式 〔式中R1は (a)水素 (b)C1〜C6アルキル (c)C2〜C6アルケニル (d)C3〜C7シクロアルキル (e)C4〜C11（シクロアルキル）アルキル又は (f)C7〜C14アラルキルである。 R2及びR3は独立に (a)C1〜C6アルキル (b)C2〜C6アルケニル (c)C3〜C7シクロアルキル (d)C4〜C11（シクロアルキル）アルキル (e)C7〜C14アラルキル (f)-(CH2)m-(C＝O)-Z1 ｛Z1はｉ）C1〜C6アルコキシ又は ii）NR11R12（R11及びR12は独立に水素又はC1〜C6アル
    キルであり、一緒に結合したR11とR12はC2〜C6のアルキ
    レンである）であり ｍは１〜１０の整数である｝又は (g)-(CH2)n-(C＝O)-Z2 ｛Z2はｉ）C1〜C6アルコキシ又は ii）NR13R14（R13及びR14は独立に水素又はC1〜C6アル
    キルであり、一緒に結合したR13とR14はC2〜C6アルキレ
    ンである）であり ｎは１〜１０の整数である｝である。 R8は(a)水素 (b)C1〜C6アルキル (c)C1〜C6アルコキシ (d)ハロゲン (e)シアノ又は (f)ニトロである。 Ｙは(a)C2〜C6アルキレン (b)C2〜C6アルケニレン又は (c)C2〜C6アルキニレンである。〕 を有する化合物を製造する請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】ヘキサアルキルジシラザンがヘキサメチル
    ジシラザンである請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】Ｎ−複素環触媒がイミダゾールである請求
    項３記載の方法。
  6. 【請求項６】ルイス酸が三フッ化ホウ素エーテレートで
    ある請求項３記載の方法。
  7. 【請求項７】ａ）適当な有機溶媒中、イミダゾールの存
    在下で式 で表わされる化合物１モル部を式 HS-(CH2)n-(C＝O)-Z2で表わされるチオール約0.８〜1.
    ２モル部とヘキサメチルジシラザンの過剰量との混合物
    と反応させておき、式 で表わされるトリメチルシリル化ヘミチオアセタール中
    間体を生成し、 ｂ）このトリメチルシリル化ヘミチオアセタール中間体
    を適当な有機溶媒中、三フッ化ホウ素エーテレートの存
    在下で式 HS-(CH2)m-(C＝O)-Z1で表わされるチオールの少なくと
    も約0.８〜1.２モル部と反応させておくことを特徴とす
    る式 〔式中R8は (a)水素 (b)C1〜C6アルキル (c)C1〜C6アルコキシ又は (d)ハロゲンである。 Ｙは(a)C2〜C6アルキレン又は (b)C2〜C6アルケニレンである。 Z1はC1〜C6アルコキシ又はNR11R12（R11及びR12は独立
    に水素又はC1〜C6アルキルである）である。 Z2はC1〜C6アルコキシ又はNR13R14（R13及びR14は独立
    に水素又はC1〜C6アルキルである）である。 ｍ及びｎは独立に１〜１０の整数である。〕 を有する化合物を製造する請求項３記載の方法。
  8. 【請求項８】ａ）適当な有機溶媒中、イミダゾールの存
    在下で式 で表わされる化合物１モル部を式 HS-(CH2)2-(C＝O)-Z2で表わされるチオール約0.８〜1.
    ２モル部とヘキサメチルジシラザンの過剰量との混合物
    と反応させておき式 で表わされるトリメチルシリル化ヘミチオアセタール中
    間体を生成し、 ｂ）このトリメチルシリル化ヘミチオアセタール中間体
    を適当な有機溶媒中、三フッ化ホウ素エーテレートの存
    在下で式 HS-(CH2)2-(C＝O)-Z1で表わされるチオールの少なくと
    も約0.８〜1.２モル部と反応させておくことを特徴とす
    る式 〔式中Z1はC1〜C6アルコキシ又はNR11R12（R11及びR12
    は独立に水素又はC1〜C6アルキルである）である。 Z2はC1〜C6アルコキシ又はNR13R14（R13及びR14は独立
    に水素又はC1〜C6アルキルである）である。〕 を有する化合物を製造する請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】Z1がC1〜C6アルコキシであり、Z2がNR13R
    14（R13及びR14は独立に水素又はC1〜C6アルキルであ
    る）である請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】Z1がメトキシであり、Z2がN(CH3)2であ
    る請求項８記載の方法。
  11. 【請求項１１】有機溶媒がジクロロメタン、ジエチルカ
    ーボネート、プロピレンカーボネート又はニトロメタン
    である請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】ａ）ジクロロメタン中、イミダゾールの
    存在下で式 で表わされる化合物１モル部を HS-(CH2)2-CON(CH3)2約0.８〜1.２モル部とヘキサメチ
    ルジシラザンの過剰量との混合物と反応させておき式 で表わされるトリメチルシリル化ヘミチオアセタール中
    間体を生成し、 ｂ）このトリメチルシリル化ヘミチオアセタール中間体
    をジクロロメタン、ジエチルカーボネート、プロピレン
    カーボネート又はニトロメタン中三フッ化ホウ素エーテ
    レートの存在下でHS-(CH2)2-COOCH3の少なくとも約0.８
    〜1.２モル部と反応させておくことを特徴とする式 を有するメチル５−〔３−〔２−（７−クロロ−２−キ
    ノリニル）エテニル〕フェニル〕−８−ジメチルカルバ
    ミル−４，６−ジチアオクタノエートを製造する請求項
    １１記載の方法。
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