JPH0143754B2 - - Google Patents
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は生理活性物質として有用なフエノチ
アジン化合物を合成する中間体として価値のある
ケトン基を含有する新規フエノチアジン誘導体と
その製法に関する。 従来ある種の10―アミノアルキルフエノチアジ
ン誘導体（フエノチアジン核、殊にその２位にハ
ロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキ
ルチオ基、アシル基、シアノ基等の置換基を有す
るものと有しないものとがあり、しばしばその塩
の形で用いられる）は、種々の治療上の目的に対
し、抗ヒスタミン剤、抗けいれん剤、精神治療
剤、精神安定剤、制吐剤、麻酔増強剤などとして
価値のあることが知られている〔Ullmanns
Encyklopa″die dertechnischen Chemie，4te
Aufl，Bd.18、259（1979）〕。又抗しゆよう剤とし
ての活性は、同様の10―アミノアルキル誘導体の
二つの窒素原子の間のアルキレン基の炭素数が２
または３のもの〔F.Paulesu，L.Vargiu，
Giornale Italiano di Chemioterapia２、70
（1955）；M.Belkin，W.G.Hardy，Science125、
233（1957）；T.Hirataet al.，J.Pharm Sci.67、
157（1978）〕、あるいは該アルキレン基が直鎖で炭
素数が４または５のもの〔特開昭55−72116〕に
ついて知られている。 しかし、このような10―アミノアルキルフエノ
チアジン誘導体において、二つの窒素原子の間の
アルキレン基の主鎖の炭素数が５のもので、フエ
ノチアジン核の窒素原子に隣る炭素原子（1′―
Ｃ）に少なくとも１個のメチル基を有するもの及
びさらにそれの隣接炭素原子（2′―Ｃ）に水酸基
を有するものはこれまで具体的には知られておら
ず、又これらの化合物中には従来の製法では合成
困難なものがあつた。本発明者らはこのような
1′―Ｃに少なくとも１個のメチル基をもつジアル
キルアミノペンチルフエノチアジン誘導体が価値
ある生理活性をもつ可能性に着目し、これを合成
する中間体としてケトン基を含有する新規フエノ
チアジン誘導体が特に有用であることを見いだ
し、その製法を完成した。 なかんずくフエノチアジン核の窒素原子に隣る
炭素原子（1′―Ｃ）に２個のメチル基を有し且つ
二つの窒素原子の間のアルキレン基の主鎖の炭素
数が５のフエノチアジン化合物は従来知られた合
成方法に準ずるいかなる方法によつても極めて合
成困難であり、本発明方法によりはじめて到達可
能となつた。 本発明は、従来知られた合成方法に準ずる方法
では到達困難なものも含むジアルキルアミノアル
キルフエノチアジン誘導体を合成するための新規
中間体とその製法とを提供するものであり、この
発明は生理活性物質の製造にとり有用である。 本発明の開示する化合物は、フエノチアジン核
の10位に5′―ジアルキルアミノ―2′―オキソ―
1′―メチル―1′―Ｙ―ベンチル基（但しＹは水素
原子又はメチル基を表わす、以下同じ）をもつ化
合物である。このような二つの窒素原子の間が５
個の炭素原子鎖で結合され、核に一番近い炭素原
子（1′―Ｃ）に１個又は２個のメチル置換基をも
ち、それに隣る炭素原子（2′―Ｃ）において、ケ
トン構造を有するフエノチアジン誘導体は下記の
方法により合成できる。 即ちフエノチアジン核の10位に1′―カルボアル
コキシ―1′―Ｙ―エチル基を有する化合物を３―
ジアルキルアミノプロピルハロゲン化物のグリニ
ヤール試薬と反応させてその生成物を分解処理す
ることにより得られる。 原料の一つである前者の化合物は、一般式 【式】 で示されるフエノチアジノアルカン酸エステルで
ある。この式でPN―は10位の窒素原子で結合す
るフエノチアジン残基を表わす。フエノチアジン
残基にはフツ素原子、塩素原子、臭素原子、メチ
ル基、エチル基、トリフルオルムチル基、メトキ
シ基等グリニヤール試薬との反応及び分解処理に
おいて採用される条件下で不活性な置換基が存在
しても存在しなくてもよい。有用なアミノアルキ
ルフエノチアジン誘導体を与えるこれら置換基の
例は、前記Ullamanns Encyklopa″die der
technischen Chemieなどに示されている化合物
において見ることができる。但しこれらの置換基
のうち、アセチル基、プロピオニル基、シアノ基
等本反応で採用される条件下で化学反応を受け易
い置換基をもつものは不適当である。又この式で
Ｙは前記のように水素原子又はメチル基である。
又Ａは、最終的には分解されて目的化合物中には
残らないもので、低級アルキル基、殊にメチル、
エチル、ｎ―プロピル、ｉ―プロピル、ｎ―ブチ
ルおよびｉ―ブチルからなる群から選ばれる低級
アルキル基である。 上記のフエノチアジノアルカン酸エステルはフ
エノチアジン類の有機ハロゲン化物による公知の
Ｎ―アルキル化反応に準じ、10位に置換基を有し
ない相当するフエノチアジン化合物、即ちPN―
Ｈとα―ハロプロピオン酸エステルまたはα―ハ
ロイソ酪酸エステルとの塩基縮合剤の存在下の縮
合反応で得ることができる。 他方の原料３―ジアルキルアミノプロピルハロ
ゲン化物の代表的なものは３―ジメチルアミノプ
ロピルクロリドである。有用なジアルキルアミノ
アルキルフエノチアジンを与えるジアルキルアミ
ノ基の例として、特公昭36−21342に代表される
先行技術にあつては 【式】の形で示されており、R1とR2とは低 級アルキル基なるべくはメチル基、エチル基また
はイソプロピル基でこれ等の基は窒素原子と結合
して複素環なるべくピロリヂノ基またはピペリヂ
ノ基を形成することもあるとされており、本発明
はこれらのジアルキルアミノ基をもつ場合も適用
できる。グリニヤール反応に用いられる３―ジア
ルキルアミノプロピル基をもつハロゲン化物とし
ては、一般のグリニヤール反応と同様フツ化物を
除くクロリド、ブロミド及びヨージドの適用が可
能であるが入手の容易さからクロリドが適してい
る。 グリニヤール反応とその生成物の分解処理は常
法により行うことができる。マグネシウムは小粒
状、リボン状、切削片等の形状のものが適してお
り、活性化には小量のヨウ素および／または易反
応性のヨウ化メチルもしくは臭化エチルのような
ハロゲン化物の添加が適し、また溶媒としてはエ
ーテル類が適している。分解処理はいわゆる加溶
媒分解によつて行なわれ、使われる溶媒としては
水、アルコール、有機酸のようなプロトン性溶媒
が可能であり、促進剤として可溶性の無機酸、無
機塩基あるいは塩化アンモニウムのような塩類が
併用されるが、生成物の単離の容易さから塩化ア
ンモニウム水溶液による加水分解が最も適してい
る。 日本化学会編、実験化学講座20巻、有機化合物
の合成、121頁（昭和31年）によれば、一般に
RCO2R′型のエステルとR″MgX型のグリニヤー
ル試薬との反応では、中間に生成する
【式】はさらに同じグリニヤール試薬 と反応して【式】を与える傾向が強 く、エステルとグリニヤール試薬との組合せの反
応は第三アルコールを合成する一般的方法であつ
て両試薬のアルキル基を含むケトン合成に応用す
ることは概して実現困難とされている。 しかるに本発明は、式 【式】で示されるエステル化合物と 前記ハロゲン化合物のグリニヤール試薬との組合
せの反応に於ては、従来の予測をこえてケトン合
成が有利に実現できることを見いだしたもので、
この成功の理由としては両試剤の構造上の特徴が
例外的に【式】生成の速度に比し 【式】生成の速度を著しく小さくして いるためと考えられる。 本発明の方法により合成し得たケトン基を含有
するフエノチアジン誘導体は水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化アルミニウムリチウムのような公知
還元剤で還元して相当するアルコール化合物とな
し、あるいはそのアルコール化合物にメタンスル
ホン酸クロリドのような試剤を反応させてスルホ
ン酸エステルとしてから水素化アルミニウムリチ
ウムのような公知還元剤でメチレンにまで還元し
て相当する炭化水素化合物とすれば、容易に所望
の生理活性フエノチアジン化合物に導くことがで
きる。 本発明を用いてジアルキルアミノペンチルフエ
ノチアジン化合物を合成する経路を式で示せば次
の通りである。 この経路において化合物５〜と６〜とが生理活性物
質である。R1、R2及びPN―で示されるフエノチ
アジン残基の置換基の選択により本発明は種々の
生理活性フエノチアジン化合物の合成に利用でき
ることが理解されよう。 次に実施例を挙げて本発明の態様をさらに具体
的に説明する。 例 １ Ｚ＝Cl、Ｙ＝CH3〔化合物１〕 アルゴン雰囲気下反応器にマグネシウム5.1ｇ、
エーテル40ml、ヨウ素微小量をこの順に仕込み、
臭化エチル0.2mlを加えて反応を開始させ、次い
で３―ジメチルアミノプロピルクロリド25.5ｇ
（210ミリモル）のエーテル（70ml）溶液を15分間
かけて滴下し、滴下後臭化エチル0.2mlをさらに
加え、１時間還流下に反応させた。 これに２―クロル―10―（1′―カルベトキシ―
1′―メチル―1′―エチル）フエノチアジン18.3ｇ
（52.6ミリモル）のエーテル（80ml）溶液を45分
間かけて滴下し、滴下後還流温度で６時間反応さ
せた。反応混合物を氷冷し、20％塩化アンモニウ
ム水溶液を加えて加水分解し、塩基性生成物をエ
ーテル抽出して、乾燥後濃縮した。かつ色粘ちゆ
う油状の２―クロル―10（5′―ジメチルアミノ―
2′―オキソ―1′，1′―ジメチル―1′―ペンチル）
フエノチアジン16.0ｇ（41.1ミリモル）を得た。
収率は78％であつた。 その構造は次の分析値により確認された。 IR（cm-1）―neat― 3060、2965、2940、2855、 2820、2775、2720、1712 MS（ｍ／ｅ） 388、390；274、276；232、 234；233、235；198；58 例 ２ Ｚ＝Br、Ｙ＝CH3〔化合物２〕 例１と同様の条件下、マグネシウム1.8ｇ、エ
ーテル14ml、ヨウ素0.09ｇ、臭化エチル0.1mlを
仕込んで反応を開始させ、３―ジメチルアミノプ
ロピルクロリド8.5mlのエーテル（25ml）溶液を
25分間かけて滴下し、滴下後臭化エチル0.1mlを
さらに加え、30分間還流下に反応させた。これに
２―ブロム―10―（1′―カルベトキシ―1′―メチ
ル―1′―エチル）フエノチアジン7.1ｇ（18ミリ
モル）のエーテル（50ml）溶液を15分間かけて滴
下し、滴下後還流温度で６時間反応させた。反応
混合物を氷冷し、20％塩化アンモニウム水溶液を
加えて加水分解し、塩基性生成物をエーテル抽出
して、乾燥後濃縮した。かつ色粘ちゆう油状の２
―ブロム―10―（5′―ジメチルアミノ―2′―オキ
ソ―1′，1′―ジメチル―1′―ペンチル）フエノチ
アジン5.9ｇ（14ミリモル）を得た。収率は78％
であつた。 その構造は次の分析値により確認された。 IR（cm-1）―neat― 3060、2970、 2945 、2860、 2820、2775、（2720）、1713 MS（ｍ／ｅ） 分子イオンピーク不検出；318、320； 276、278；239；197；114； 86；58 例 ３ Ｚ＝Cl、Ｙ＝Ｈ〔化合物３〕 例１と同様の条件下、マグネシウム2.3ｇ、エ
ーテル10ml、ヨウ素微小量、臭化エチル0.2mlを
仕込んで反応を開始させ、3′―ジメチルアミノプ
ロピルクロリド11.3ｇ（93ミリモル）のエーテル
（30ml）溶液を10分間かけて滴下し、滴下後臭化
エチル0.2mlをさらに加え、１時間還流下に反応
させた。これに２―クロル―10―（1′―カルベト
キシ―1′―エチル）フエノチアジン15.6ｇ（47ミ
リモル）のエーテル（60ml）溶液を45分間かけて
滴下し、滴下後還流温度で６時間反応させた。反
応混合物を氷冷し、20％塩化アンモニウム水溶液
を加えて加水分解し、塩基性生成物をエーテル抽
出して、乾燥後凝縮した。黄かつ色油状の２―ク
ロル―10―（5′―ジメチルアミノ―2′―オキソ―
1′―メチル―1′―ペンチル）フエノチアジン6.5ｇ
（17ミリモル）を得た。収率は36％であつた。 その構造は次の分析値により確認された。 IR（cm-1）―neat― 3060、2970、 2940 、2855、 2820、2770、（2725）、1715 1H―NMR―60MHz（ppm）―（CD3）2CO溶液
― 1.70、1.81（ｄ）；2.06（ｓ）；1.2―2.4； 2.59、2.70、2.81（ｔ）；4.66、4.77、 4.88、5.00（ｑ）、6.4―7.4 例 ４ Ｚ＝Br、Ｙ＝Ｈ〔化合物４〕 例３と同様の方法において、２―クロル―10―
（1′―カルベトキシ―1′―エチル）フエノチアジ
ンに加えて２―プロム―10―（1′―カルベトキシ
―1′―エチル）フエノチアジンを用い、このもの
に対する3′―ジメチルアミノプロピルクロリド及
びマグネシウムのモル比をそれぞれ２に選んでグ
リニヤール反応を行い、黄かつ色粘ちゆう油状の
２―ブロム―10―（5′―ジメチルアミノ―2′―オ
キソ―1′―メチル―1′―ペンチル）フエノチアジ
ンを得た。収率は36％であつた。 その構造は次の分析値により確認された。 IR（cm-1）―neat― 3070、2975、 2945 、2870、 2830、2790、（2730）、1719 MS（ｍ／ｅ） 418、420；304、306；276、 278；224、226；196、198； 114；58 参考例 １、２ 例１及び例２の原料エステルの合成 アルゴンふん囲気下水素化ナトリウム100ミリ
モルをテトラヒドロフラン60mlに分散させ、２―
ハロフエノチアジン100ミリモルのテトラヒドロ
フラン（80ml）溶液を室温で滴下し２―ハロ―10
―ソジオフエノチアジン（）の溶液を形成せし
めた。 【式】（式中Ｚは塩素原 子又は臭素原子）（） この溶液を40℃に保ち、α―プロムイソ酪酸エ
チル0.1モルのテトラヒドロフラン（30ml）溶液
を滴下し、そのあと３時間還流下に反応させた。
ろ過により無機塩の結晶を除き、ろ液を濃縮し、
濃縮物からヘキサン可溶性成分として２―ハロ―
10―（1′―カルベトキシ―1′―メチル―1′―エチ
ル）フエノチアジンを単離した。収率は２―クロ
ルフエノチアジンからは59％、又２―ブロムフエ
ノチアジンからは49％であつた。 各生成物の特徴は次の通りであつた。 ２―クロル―10―（1′―カルベトキシ―1′―メチ
ル―1′―エチル）フエノチアジン（淡かつ色油
状）： IR（cm-1）―neat― 3055、2980、2930、2865、 1725 1H―NMR―60MHz（ppm）―CDCl3溶液― 1.19、1.31、1.43（ｔ）；1.62（ｓ）；4.13、 4.25、4.37、4.49（ｑ）；6.6―7.5 ２―ブロム―10―（1′―カルベトキシ―1′―メチ
ル―1′―エチル）フエノチアジン（淡かつ色油
状）： IR（cm-1）―neat― 3055、2980、2930、2865、 1727 MS（ｍ／ｅ） 391、393；318、320；276、 278；197 参考例 ３、４ 例３及び例４の原料エステルの合成 E.J.Corey，M.Chaykovsky，J.Am.Chem.Soc.
87、1345（1965）の方法により水素化ナトリウム
60ミリモルとジメチルスルホキシドとから調製し
たメチルスルフイニルカルバニオンの溶液を、ア
ルゴンふん囲気下、２―ハロフエノチアジン50ミ
リモルのテトラヒドロフラン（50ml）溶液中に氷
冷温度で加え、２―ハロ―10―ソジオフエノチア
ジンの溶液を形成せしめた。 これに氷冷温度でα―ブロムプロピオン酸エチ
ル60ミリモルを滴下し、室温で２時間かくはん後
１夜放置した。ろ過により無機塩の結晶を除き、
ろ液を濃縮し、濃縮物からヘキサン可溶性成分と
して２―ハロ―10―（1′―カルベトキシ―1′―エ
チル）フエノチアジンを単離した。収率は２―ク
ロルフエノチアジンからは定量的、又２―ブロム
フエノチアジンからは81％であつた。 各生成物の特徴は次の通りであつた。 ２―クロル―10―（1′―カルベトキシ―1′―エチ
ル）フエノチアジン（オレンジ色油状）： IR（cm-1）―neat― 3060、2980、2940、2860、 1727 1H―NMR―60MHz（ppm）―（CD3）2CO溶液
― 1.15、1.26、1.37（ｔ）；1.60、1.72 （ｄ）；4.13、4.24、4.35、4.46（ｑ）； 4.77、4.89、5.01、5.13（ｑ）；6.4― 7.4 ２―ブロム―10―（1′―カルベトキシ―1′―エチ
ル）フエノチアジン（オレンジ色油状）： IR（cm-1）―neat― 3060、2970、（2945）、（2925）、 2860、1722 MS（ｍ／ｅ） 377、379；304、306；276、 278；225；197；29 参考例 ５ 生理活性物質の合成 水素化アルミニウムリチウム1.46ｇ（38.5ミリ
モル）のエーテル（70ml）溶液に〔化合物１〕
14.9ｇ（38.3ミリモル）のエーテル（140ml）溶
液を室温で滴下し、３時間かくはん後氷冷して水
35mlを加えて分解した。エーテル層を分離、乾
燥、濃縮して２―クロル―10―（5′―ジメチルア
ミノ―2′―ヒドロキシ―1′，1′―ジメチル―1′―
ペンチル）フエノチアジン14.0ｇ（35.7ミリモ
ル）を得た。収率93％。本物質は塩酸塩水溶液の
形で植物の生長に影響を及ぼすことがわかつた。 この生成物8.78ｇ（22.5ミリモル）の塩化メチ
レン（140ml）溶液にトリエチルアミン4.7mlを加
え、−10℃でメタンスルホニルクロリド1.9mlを注
入し、3.5時間かくはんして反応させ、反応生成
物よりメタンスルホン酸エステル4.90ｇ（10.4ミ
リモル）を分離した。このエステルのエーテル溶
液を水素化アルミニウムリチウム0.79ｇ（20.8ミ
リモル）のエーテル（40ml）溶液中に加えて還元
反応を行わしめ、２―クロル―10―（5′―ジメチ
ルアミノ―1′，1′―ジメチル―1′―ペンチル）フ
エノチアジン0.84ｇ（2.24ミリモル）を黄色油状
物として分離した。 本物質は塩酸塩水溶液としてP388白血病感染
マウスに対し、腹腔内投与で延命効果が認められ
た。その結果を表１に示す。 又化合物２ないし４から同様の操作を施して導
いた相当する還元生成物は、塩酸塩水溶液の形
で、いずれも同様の又は類似の生理活性を示し
た。その結果を表１、表２に示す。 【表】 【表】 【表】
アジン化合物を合成する中間体として価値のある
ケトン基を含有する新規フエノチアジン誘導体と
その製法に関する。 従来ある種の10―アミノアルキルフエノチアジ
ン誘導体（フエノチアジン核、殊にその２位にハ
ロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキ
ルチオ基、アシル基、シアノ基等の置換基を有す
るものと有しないものとがあり、しばしばその塩
の形で用いられる）は、種々の治療上の目的に対
し、抗ヒスタミン剤、抗けいれん剤、精神治療
剤、精神安定剤、制吐剤、麻酔増強剤などとして
価値のあることが知られている〔Ullmanns
Encyklopa″die dertechnischen Chemie，4te
Aufl，Bd.18、259（1979）〕。又抗しゆよう剤とし
ての活性は、同様の10―アミノアルキル誘導体の
二つの窒素原子の間のアルキレン基の炭素数が２
または３のもの〔F.Paulesu，L.Vargiu，
Giornale Italiano di Chemioterapia２、70
（1955）；M.Belkin，W.G.Hardy，Science125、
233（1957）；T.Hirataet al.，J.Pharm Sci.67、
157（1978）〕、あるいは該アルキレン基が直鎖で炭
素数が４または５のもの〔特開昭55−72116〕に
ついて知られている。 しかし、このような10―アミノアルキルフエノ
チアジン誘導体において、二つの窒素原子の間の
アルキレン基の主鎖の炭素数が５のもので、フエ
ノチアジン核の窒素原子に隣る炭素原子（1′―
Ｃ）に少なくとも１個のメチル基を有するもの及
びさらにそれの隣接炭素原子（2′―Ｃ）に水酸基
を有するものはこれまで具体的には知られておら
ず、又これらの化合物中には従来の製法では合成
困難なものがあつた。本発明者らはこのような
1′―Ｃに少なくとも１個のメチル基をもつジアル
キルアミノペンチルフエノチアジン誘導体が価値
ある生理活性をもつ可能性に着目し、これを合成
する中間体としてケトン基を含有する新規フエノ
チアジン誘導体が特に有用であることを見いだ
し、その製法を完成した。 なかんずくフエノチアジン核の窒素原子に隣る
炭素原子（1′―Ｃ）に２個のメチル基を有し且つ
二つの窒素原子の間のアルキレン基の主鎖の炭素
数が５のフエノチアジン化合物は従来知られた合
成方法に準ずるいかなる方法によつても極めて合
成困難であり、本発明方法によりはじめて到達可
能となつた。 本発明は、従来知られた合成方法に準ずる方法
では到達困難なものも含むジアルキルアミノアル
キルフエノチアジン誘導体を合成するための新規
中間体とその製法とを提供するものであり、この
発明は生理活性物質の製造にとり有用である。 本発明の開示する化合物は、フエノチアジン核
の10位に5′―ジアルキルアミノ―2′―オキソ―
1′―メチル―1′―Ｙ―ベンチル基（但しＹは水素
原子又はメチル基を表わす、以下同じ）をもつ化
合物である。このような二つの窒素原子の間が５
個の炭素原子鎖で結合され、核に一番近い炭素原
子（1′―Ｃ）に１個又は２個のメチル置換基をも
ち、それに隣る炭素原子（2′―Ｃ）において、ケ
トン構造を有するフエノチアジン誘導体は下記の
方法により合成できる。 即ちフエノチアジン核の10位に1′―カルボアル
コキシ―1′―Ｙ―エチル基を有する化合物を３―
ジアルキルアミノプロピルハロゲン化物のグリニ
ヤール試薬と反応させてその生成物を分解処理す
ることにより得られる。 原料の一つである前者の化合物は、一般式 【式】 で示されるフエノチアジノアルカン酸エステルで
ある。この式でPN―は10位の窒素原子で結合す
るフエノチアジン残基を表わす。フエノチアジン
残基にはフツ素原子、塩素原子、臭素原子、メチ
ル基、エチル基、トリフルオルムチル基、メトキ
シ基等グリニヤール試薬との反応及び分解処理に
おいて採用される条件下で不活性な置換基が存在
しても存在しなくてもよい。有用なアミノアルキ
ルフエノチアジン誘導体を与えるこれら置換基の
例は、前記Ullamanns Encyklopa″die der
technischen Chemieなどに示されている化合物
において見ることができる。但しこれらの置換基
のうち、アセチル基、プロピオニル基、シアノ基
等本反応で採用される条件下で化学反応を受け易
い置換基をもつものは不適当である。又この式で
Ｙは前記のように水素原子又はメチル基である。
又Ａは、最終的には分解されて目的化合物中には
残らないもので、低級アルキル基、殊にメチル、
エチル、ｎ―プロピル、ｉ―プロピル、ｎ―ブチ
ルおよびｉ―ブチルからなる群から選ばれる低級
アルキル基である。 上記のフエノチアジノアルカン酸エステルはフ
エノチアジン類の有機ハロゲン化物による公知の
Ｎ―アルキル化反応に準じ、10位に置換基を有し
ない相当するフエノチアジン化合物、即ちPN―
Ｈとα―ハロプロピオン酸エステルまたはα―ハ
ロイソ酪酸エステルとの塩基縮合剤の存在下の縮
合反応で得ることができる。 他方の原料３―ジアルキルアミノプロピルハロ
ゲン化物の代表的なものは３―ジメチルアミノプ
ロピルクロリドである。有用なジアルキルアミノ
アルキルフエノチアジンを与えるジアルキルアミ
ノ基の例として、特公昭36−21342に代表される
先行技術にあつては 【式】の形で示されており、R1とR2とは低 級アルキル基なるべくはメチル基、エチル基また
はイソプロピル基でこれ等の基は窒素原子と結合
して複素環なるべくピロリヂノ基またはピペリヂ
ノ基を形成することもあるとされており、本発明
はこれらのジアルキルアミノ基をもつ場合も適用
できる。グリニヤール反応に用いられる３―ジア
ルキルアミノプロピル基をもつハロゲン化物とし
ては、一般のグリニヤール反応と同様フツ化物を
除くクロリド、ブロミド及びヨージドの適用が可
能であるが入手の容易さからクロリドが適してい
る。 グリニヤール反応とその生成物の分解処理は常
法により行うことができる。マグネシウムは小粒
状、リボン状、切削片等の形状のものが適してお
り、活性化には小量のヨウ素および／または易反
応性のヨウ化メチルもしくは臭化エチルのような
ハロゲン化物の添加が適し、また溶媒としてはエ
ーテル類が適している。分解処理はいわゆる加溶
媒分解によつて行なわれ、使われる溶媒としては
水、アルコール、有機酸のようなプロトン性溶媒
が可能であり、促進剤として可溶性の無機酸、無
機塩基あるいは塩化アンモニウムのような塩類が
併用されるが、生成物の単離の容易さから塩化ア
ンモニウム水溶液による加水分解が最も適してい
る。 日本化学会編、実験化学講座20巻、有機化合物
の合成、121頁（昭和31年）によれば、一般に
RCO2R′型のエステルとR″MgX型のグリニヤー
ル試薬との反応では、中間に生成する
【式】はさらに同じグリニヤール試薬 と反応して【式】を与える傾向が強 く、エステルとグリニヤール試薬との組合せの反
応は第三アルコールを合成する一般的方法であつ
て両試薬のアルキル基を含むケトン合成に応用す
ることは概して実現困難とされている。 しかるに本発明は、式 【式】で示されるエステル化合物と 前記ハロゲン化合物のグリニヤール試薬との組合
せの反応に於ては、従来の予測をこえてケトン合
成が有利に実現できることを見いだしたもので、
この成功の理由としては両試剤の構造上の特徴が
例外的に【式】生成の速度に比し 【式】生成の速度を著しく小さくして いるためと考えられる。 本発明の方法により合成し得たケトン基を含有
するフエノチアジン誘導体は水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化アルミニウムリチウムのような公知
還元剤で還元して相当するアルコール化合物とな
し、あるいはそのアルコール化合物にメタンスル
ホン酸クロリドのような試剤を反応させてスルホ
ン酸エステルとしてから水素化アルミニウムリチ
ウムのような公知還元剤でメチレンにまで還元し
て相当する炭化水素化合物とすれば、容易に所望
の生理活性フエノチアジン化合物に導くことがで
きる。 本発明を用いてジアルキルアミノペンチルフエ
ノチアジン化合物を合成する経路を式で示せば次
の通りである。 この経路において化合物５〜と６〜とが生理活性物
質である。R1、R2及びPN―で示されるフエノチ
アジン残基の置換基の選択により本発明は種々の
生理活性フエノチアジン化合物の合成に利用でき
ることが理解されよう。 次に実施例を挙げて本発明の態様をさらに具体
的に説明する。 例 １ Ｚ＝Cl、Ｙ＝CH3〔化合物１〕 アルゴン雰囲気下反応器にマグネシウム5.1ｇ、
エーテル40ml、ヨウ素微小量をこの順に仕込み、
臭化エチル0.2mlを加えて反応を開始させ、次い
で３―ジメチルアミノプロピルクロリド25.5ｇ
（210ミリモル）のエーテル（70ml）溶液を15分間
かけて滴下し、滴下後臭化エチル0.2mlをさらに
加え、１時間還流下に反応させた。 これに２―クロル―10―（1′―カルベトキシ―
1′―メチル―1′―エチル）フエノチアジン18.3ｇ
（52.6ミリモル）のエーテル（80ml）溶液を45分
間かけて滴下し、滴下後還流温度で６時間反応さ
せた。反応混合物を氷冷し、20％塩化アンモニウ
ム水溶液を加えて加水分解し、塩基性生成物をエ
ーテル抽出して、乾燥後濃縮した。かつ色粘ちゆ
う油状の２―クロル―10（5′―ジメチルアミノ―
2′―オキソ―1′，1′―ジメチル―1′―ペンチル）
フエノチアジン16.0ｇ（41.1ミリモル）を得た。
収率は78％であつた。 その構造は次の分析値により確認された。 IR（cm-1）―neat― 3060、2965、2940、2855、 2820、2775、2720、1712 MS（ｍ／ｅ） 388、390；274、276；232、 234；233、235；198；58 例 ２ Ｚ＝Br、Ｙ＝CH3〔化合物２〕 例１と同様の条件下、マグネシウム1.8ｇ、エ
ーテル14ml、ヨウ素0.09ｇ、臭化エチル0.1mlを
仕込んで反応を開始させ、３―ジメチルアミノプ
ロピルクロリド8.5mlのエーテル（25ml）溶液を
25分間かけて滴下し、滴下後臭化エチル0.1mlを
さらに加え、30分間還流下に反応させた。これに
２―ブロム―10―（1′―カルベトキシ―1′―メチ
ル―1′―エチル）フエノチアジン7.1ｇ（18ミリ
モル）のエーテル（50ml）溶液を15分間かけて滴
下し、滴下後還流温度で６時間反応させた。反応
混合物を氷冷し、20％塩化アンモニウム水溶液を
加えて加水分解し、塩基性生成物をエーテル抽出
して、乾燥後濃縮した。かつ色粘ちゆう油状の２
―ブロム―10―（5′―ジメチルアミノ―2′―オキ
ソ―1′，1′―ジメチル―1′―ペンチル）フエノチ
アジン5.9ｇ（14ミリモル）を得た。収率は78％
であつた。 その構造は次の分析値により確認された。 IR（cm-1）―neat― 3060、2970、 2945 、2860、 2820、2775、（2720）、1713 MS（ｍ／ｅ） 分子イオンピーク不検出；318、320； 276、278；239；197；114； 86；58 例 ３ Ｚ＝Cl、Ｙ＝Ｈ〔化合物３〕 例１と同様の条件下、マグネシウム2.3ｇ、エ
ーテル10ml、ヨウ素微小量、臭化エチル0.2mlを
仕込んで反応を開始させ、3′―ジメチルアミノプ
ロピルクロリド11.3ｇ（93ミリモル）のエーテル
（30ml）溶液を10分間かけて滴下し、滴下後臭化
エチル0.2mlをさらに加え、１時間還流下に反応
させた。これに２―クロル―10―（1′―カルベト
キシ―1′―エチル）フエノチアジン15.6ｇ（47ミ
リモル）のエーテル（60ml）溶液を45分間かけて
滴下し、滴下後還流温度で６時間反応させた。反
応混合物を氷冷し、20％塩化アンモニウム水溶液
を加えて加水分解し、塩基性生成物をエーテル抽
出して、乾燥後凝縮した。黄かつ色油状の２―ク
ロル―10―（5′―ジメチルアミノ―2′―オキソ―
1′―メチル―1′―ペンチル）フエノチアジン6.5ｇ
（17ミリモル）を得た。収率は36％であつた。 その構造は次の分析値により確認された。 IR（cm-1）―neat― 3060、2970、 2940 、2855、 2820、2770、（2725）、1715 1H―NMR―60MHz（ppm）―（CD3）2CO溶液
― 1.70、1.81（ｄ）；2.06（ｓ）；1.2―2.4； 2.59、2.70、2.81（ｔ）；4.66、4.77、 4.88、5.00（ｑ）、6.4―7.4 例 ４ Ｚ＝Br、Ｙ＝Ｈ〔化合物４〕 例３と同様の方法において、２―クロル―10―
（1′―カルベトキシ―1′―エチル）フエノチアジ
ンに加えて２―プロム―10―（1′―カルベトキシ
―1′―エチル）フエノチアジンを用い、このもの
に対する3′―ジメチルアミノプロピルクロリド及
びマグネシウムのモル比をそれぞれ２に選んでグ
リニヤール反応を行い、黄かつ色粘ちゆう油状の
２―ブロム―10―（5′―ジメチルアミノ―2′―オ
キソ―1′―メチル―1′―ペンチル）フエノチアジ
ンを得た。収率は36％であつた。 その構造は次の分析値により確認された。 IR（cm-1）―neat― 3070、2975、 2945 、2870、 2830、2790、（2730）、1719 MS（ｍ／ｅ） 418、420；304、306；276、 278；224、226；196、198； 114；58 参考例 １、２ 例１及び例２の原料エステルの合成 アルゴンふん囲気下水素化ナトリウム100ミリ
モルをテトラヒドロフラン60mlに分散させ、２―
ハロフエノチアジン100ミリモルのテトラヒドロ
フラン（80ml）溶液を室温で滴下し２―ハロ―10
―ソジオフエノチアジン（）の溶液を形成せし
めた。 【式】（式中Ｚは塩素原 子又は臭素原子）（） この溶液を40℃に保ち、α―プロムイソ酪酸エ
チル0.1モルのテトラヒドロフラン（30ml）溶液
を滴下し、そのあと３時間還流下に反応させた。
ろ過により無機塩の結晶を除き、ろ液を濃縮し、
濃縮物からヘキサン可溶性成分として２―ハロ―
10―（1′―カルベトキシ―1′―メチル―1′―エチ
ル）フエノチアジンを単離した。収率は２―クロ
ルフエノチアジンからは59％、又２―ブロムフエ
ノチアジンからは49％であつた。 各生成物の特徴は次の通りであつた。 ２―クロル―10―（1′―カルベトキシ―1′―メチ
ル―1′―エチル）フエノチアジン（淡かつ色油
状）： IR（cm-1）―neat― 3055、2980、2930、2865、 1725 1H―NMR―60MHz（ppm）―CDCl3溶液― 1.19、1.31、1.43（ｔ）；1.62（ｓ）；4.13、 4.25、4.37、4.49（ｑ）；6.6―7.5 ２―ブロム―10―（1′―カルベトキシ―1′―メチ
ル―1′―エチル）フエノチアジン（淡かつ色油
状）： IR（cm-1）―neat― 3055、2980、2930、2865、 1727 MS（ｍ／ｅ） 391、393；318、320；276、 278；197 参考例 ３、４ 例３及び例４の原料エステルの合成 E.J.Corey，M.Chaykovsky，J.Am.Chem.Soc.
87、1345（1965）の方法により水素化ナトリウム
60ミリモルとジメチルスルホキシドとから調製し
たメチルスルフイニルカルバニオンの溶液を、ア
ルゴンふん囲気下、２―ハロフエノチアジン50ミ
リモルのテトラヒドロフラン（50ml）溶液中に氷
冷温度で加え、２―ハロ―10―ソジオフエノチア
ジンの溶液を形成せしめた。 これに氷冷温度でα―ブロムプロピオン酸エチ
ル60ミリモルを滴下し、室温で２時間かくはん後
１夜放置した。ろ過により無機塩の結晶を除き、
ろ液を濃縮し、濃縮物からヘキサン可溶性成分と
して２―ハロ―10―（1′―カルベトキシ―1′―エ
チル）フエノチアジンを単離した。収率は２―ク
ロルフエノチアジンからは定量的、又２―ブロム
フエノチアジンからは81％であつた。 各生成物の特徴は次の通りであつた。 ２―クロル―10―（1′―カルベトキシ―1′―エチ
ル）フエノチアジン（オレンジ色油状）： IR（cm-1）―neat― 3060、2980、2940、2860、 1727 1H―NMR―60MHz（ppm）―（CD3）2CO溶液
― 1.15、1.26、1.37（ｔ）；1.60、1.72 （ｄ）；4.13、4.24、4.35、4.46（ｑ）； 4.77、4.89、5.01、5.13（ｑ）；6.4― 7.4 ２―ブロム―10―（1′―カルベトキシ―1′―エチ
ル）フエノチアジン（オレンジ色油状）： IR（cm-1）―neat― 3060、2970、（2945）、（2925）、 2860、1722 MS（ｍ／ｅ） 377、379；304、306；276、 278；225；197；29 参考例 ５ 生理活性物質の合成 水素化アルミニウムリチウム1.46ｇ（38.5ミリ
モル）のエーテル（70ml）溶液に〔化合物１〕
14.9ｇ（38.3ミリモル）のエーテル（140ml）溶
液を室温で滴下し、３時間かくはん後氷冷して水
35mlを加えて分解した。エーテル層を分離、乾
燥、濃縮して２―クロル―10―（5′―ジメチルア
ミノ―2′―ヒドロキシ―1′，1′―ジメチル―1′―
ペンチル）フエノチアジン14.0ｇ（35.7ミリモ
ル）を得た。収率93％。本物質は塩酸塩水溶液の
形で植物の生長に影響を及ぼすことがわかつた。 この生成物8.78ｇ（22.5ミリモル）の塩化メチ
レン（140ml）溶液にトリエチルアミン4.7mlを加
え、−10℃でメタンスルホニルクロリド1.9mlを注
入し、3.5時間かくはんして反応させ、反応生成
物よりメタンスルホン酸エステル4.90ｇ（10.4ミ
リモル）を分離した。このエステルのエーテル溶
液を水素化アルミニウムリチウム0.79ｇ（20.8ミ
リモル）のエーテル（40ml）溶液中に加えて還元
反応を行わしめ、２―クロル―10―（5′―ジメチ
ルアミノ―1′，1′―ジメチル―1′―ペンチル）フ
エノチアジン0.84ｇ（2.24ミリモル）を黄色油状
物として分離した。 本物質は塩酸塩水溶液としてP388白血病感染
マウスに対し、腹腔内投与で延命効果が認められ
た。その結果を表１に示す。 又化合物２ないし４から同様の操作を施して導
いた相当する還元生成物は、塩酸塩水溶液の形
で、いずれも同様の又は類似の生理活性を示し
た。その結果を表１、表２に示す。 【表】 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式、 （式中Ｚは塩素原子又は臭素原子、Ｙは水素原子
又はメチル基を表わす）で示される、ケトン基を
有するフエノチアジン誘導体。 ２ フエノチアジン核の10位に1′―カルボアルコ
キシ―1′―Ｙ―エチル基（但しＹは水素原子又は
メチル基を表わす）を有する化合物を、３―ジア
ルキルアミノ―プロピルハロゲン化物のグリニヤ
ール試薬と反応させ、その生成物を分解処理する
ことを特徴とする10―（5′―ジアルキルアミノ―
2′―オキソ―1′―メチル―1′―Ｙ―ペンチル）フ
エノチアジン（Ｙの意味は前記と同じ）誘導体の
製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7033781A JPS57185271A (en) | 1981-05-11 | 1981-05-11 | Phenothiazine derivative having ketone group and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7033781A JPS57185271A (en) | 1981-05-11 | 1981-05-11 | Phenothiazine derivative having ketone group and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57185271A JPS57185271A (en) | 1982-11-15 |
| JPH0143754B2 true JPH0143754B2 (ja) | 1989-09-22 |
Family
ID=13428497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7033781A Granted JPS57185271A (en) | 1981-05-11 | 1981-05-11 | Phenothiazine derivative having ketone group and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57185271A (ja) |
-
1981
- 1981-05-11 JP JP7033781A patent/JPS57185271A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57185271A (en) | 1982-11-15 |
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