DE1929427C - 22 Fluor cardenohd glykoside und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
22 Fluor cardenohd glykoside und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
C=O
CH
(D
OH
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und A den Tridigitoxosylrest bedeutet.
2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I als alleinigen Wirkstoff
neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft 22-Fluor-cardenolid-glykoside der allgemeinen Formel I
C=O
'5 in der Rj einen Acetylrest darstellt, bedeuten, in
Gegenwart einer Base und anschließende Abspaltung der Acetylreste.
Die Cyclisierung erfolgt in Gegenwart einer Base,
Die Cyclisierung erfolgt in Gegenwart einer Base,
beispielsweise eines Alkalialkoholats, Alkalihydrids, Alkaliamids, Alkalihydroxids oder Alkalicarbonat,
zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Dimethylglykoläther, bei Temperaturen
zwischen -40 und +500C, vorzugsweise bei 0 bis 2O0C.
Die nachfolgende Abspaltung der Acetylreste erfoi ut
beispielsweise durch milde alkalische Hydrolyse.
Die als Zwischenprodukte verwendeten Steroidester der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu.
Ihre Herstellung erfolgt durch Veresterung eines rcKetols der allgemeinen Formel III
35
(D
40
OH
OH
(Π1)
45
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und A den Tridigitoxosylrest bedeutet.
Die neuen Verbindungen werden nach folgendem Verfahren hergestellt:
Intramolekulare Cyclisierung eines Steroidesters der allgemeinen Formel II
in der A' und R' wie eingangs definiert sind, mit einer Phosphonsäure der allgemeinen Formel IV
O F
HO-C-CH-P(OR2)
(IV)
0 F
CH2-O-C-CH — P(OR2J2
C=O
(II)
in der R' ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxyin der R2 wie oben definiert ist.
Die Veresterung erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Benzol, vorzugsweise
in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyl- oder Thionyl-N,N'-diimidazol,
bei Temperaturen zwischen -20 und +5O0C, vorzugsweise bei 200C. Die Umsetzung
kann auch mit den in situ erzeugten reaktionsfähigen Derivaten einer Phosphonosäure der allgemeinen
Formel TV, z. B. mit ihren Säurehalogeniden oder -anhydriden, vorteilhafterweise in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder einer
anorganischen Base, durchgeführt werden.
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten u-Ketole der allgemeinen Formel III erfolgt
»ach literaturbekannten Methoden (s. beispielsweise K- Meyer und T. Reichstein, HeIv. Chim.
Acta 30, 1508 [1947]).
Die Phosphonosäuren der allgemeinen Formel IV lassen sich aus den entsprechenden Phosphonosäurecstern
durch milde äquimolare alkalische Verseifung, durch anschließendes Ansäuern mit einer Mineralsäure
und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel herstellen (s. beispielsweise H.W. Kofen
J. Amer. chem. Soc. 79, 1963 [1957]; W. Grell und H. Machleidt, Liebigs. Ann. Chem. 693
134 [1966] und ebenda 699, 53 [1966]; D. J. Mariin
und CE. Griff in, J. org. Chem. 30, 4034
[1965] und G.Ackermann, J. Amer. chem.
Soc. 79, 6524 [1957]).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
Sie besitzen eine positiv inotrope Herzwirkung, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sie peroral ausgezeichnet
resorbiert werden und eine günstige Abklingquote besitzen, wodurch die Gefahr von Intoxikationen
vermieden wird.
Beispielsweise wurden 22-Fluor-digitoxin und 22-Fluor-digoxin hinsichtlich ihrer positiv inotropen
Wirkung am spontan schlagenden isolierten Meerschwcinchenvorhof im Vergleich zu Digoxin untersucht.
Diese Untersuchungen wurden folgendermaßen durchgerührt:
In normaler Tyrodelösung wurden bei verschiedenen
Konzentrationen die Einwirkungszeiten der Glykoside bis zum Erreichen des Kontraktionsmaximums
bestimmt. Aus der graphischen Darstellung der Zeit als Funktion des Logarithmus der einzelnen
Konzentrationen wurde dann diejenige Konzentration durch Interpolation bestimmt, bei der das Kontraktionsmaximum
in 10 Minuten erreicht war (EK10).
Die auf diese Weise bestimmten Werte sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:
Substanz |
Zahl
der Tiere |
EK10(g· lO-o/ml) |
22-Fluor-digitoxin 22-Fluor-digoxin Digoxin |
13 11 12 |
0,4 0,3 0,7 |
45
Die beiden neuen Verbindungen sind also wesent-Hch stärker wirksam als das bekannte Digoxin.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
55
a) 22-Fluor-digitoxin-tetraacetat
11 g (12,1 mMol) 3/J-[O-(3,4-di-O-Acetyl-/i-D-digitoxosyl)-(l—>4)-O-(3-O-acety1-/i-D-digitoxosyl}-(1—>4)-(3-O-acetyl-/i-D-digitoxosyl)]-3/i,14/i,21-lri-
hydroxy-20-oxo-5/J-pregnan werden in 150 ml absolutem
Benzol gelöst und unter Eiskühlung nacheinander mit einer Lösung von 3,4 g (15,8 mMol) 2-Diäthylphosphono-2-fiuoressigsäure
in 15 ml Benzol und 3,45 g (16,7 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml Benzol versetzt. Nach 3- bis 4stündigem Rühren
bei Raumtemperatur wird der während der Reaktion ausfallende Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und
die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das anfallende schmierige Produkt ist 3/i-[O-{3,4-di-O-Aa5tyl-p-D-digitoxosyl)-(l->4)-O-(3-O-acetyl-0-D-digitoxosyl)-(l
->4)-(3- O-acetyl-0-D-digitoxosyl)]-3/S,14/J,21-trihydroxy-21-(2-diäthyl-phosphono-2-fluor-acetyl)-2O-oxo-50-pregnan
vom Rf-Wert 0,35 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Essigester/Benzol = 4/1).
Das erhaltene Rohprodukt (14 g = 12,7 mMol) wird in 120 ml Dimethylglykol aufgenommen und
unter Eiskühlung mit 1,80 g (16,OmMoI) KaliumterL-butylat
versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung in 250 ml
verdünnter Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert Die vereinigten Auszüge werden mit Wasser
gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird zur weiteren
Reinigung an Kieselgel (System: Benzol/Essigester = 2/1) Chromatographien.
Ausbeute: 5,1 g (42,5% der Theorie).
[α]ό = +60" (in Methanol, c = 1,8).
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Essigester/Benzol = 4/1).
b) 22-Fluor-digitoxin
3,5 g (3,7 mMol) 22 - Fluor - digitoxin - tetraacetat werden mit 50 ml mit Ammoniak halbgesätligtem
absolutem Methanol bei 20° C 10 Tage lang stehengelassen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird
der erhaltene Rückstand an Kieselgel (System: Essigester/Benzol = 4/1) Chromatographien.
Ausbeute: 1,2 g (42% der Theorie), Schmelzpunkt: 237 bis 239° C (Zers.).
[α]? = +18° (in Methanol, c = 0,4).
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Essigester/Äthanol = 87/13).
Beispiel 2
a) 22-Fluor-digoxin-pentaacetat
a) 22-Fluor-digoxin-pentaacetat
Analog Beispiel la erhält man aus 11,7g
(12,1 mMol) 3/?-[O-(3,4-di-O-Acetyl-/i-D-digitoxosyl)-(l
-*4)-O-(3-acetyl-β-Ό-digitoxosyl)-(l ->4)-(3
- O - acetyl -/? - D-digitoxosyl)] - 3/U 2/?,14/i,21 - tetrahydroxy
-1Iß - acetyl - 20 - oxo - 5β - pregnan und 3,4 g
(15,8 mMol) 2 - Diäthylphosphono - 2 - fluoressigsäure
durch Kondensation mit 3,45 g (16,7 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid 12 g (85% der Theorie) des entsprechenden
n-Ketol-phosphono-essigesters vom Rf-Wert 0,20 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt,
Laufmittel: Essigester/Benzol = 4/1).
Durch Behandlung des so erhaltenen Produktes (14 g= 12 mMol) mit 1,8 g (16 mMol) Kalium-tert.-butylat
erhält man 3,5 g (29% der Theorie) 22-Fluordigoxin-pentaacetat. Reinigung durch Chromatographie
an Kieselgel (System:. Benzol/Essigester = 2/1).
[α]? = +74° (in Methanol, c = 1,1).
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Essigester/Benzol = 1/1).
b) 22-Fluor-digoxin
Analog Beispiel 1 b erhält man aus 3,0 g (3 mMol) 22-Fluor-digoxin-pentaacetat mit 50 ml mit Ammoniak
halbgesättigtem absolutem Methanol 1,5 g (63% der Theorie) 22-Fluor-digoxin. Reinigung durch
Chromatographie an Kieselgel (System: Essigester/ Benzol = 6/1.
[a]f = +23° (in Methanol, c = 0,4).
Af-Wert: 0,55 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Essigester/Äthanol = 87/13).
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen:
Tabletten mit 0,25 mg 22-Fluor-digoxin
1 Tablette enthält
1 Tablette enthält
Wirksubstanz 0,25 mg
Milchzucker 85,75 mg
Kartoffelstärke 30,00 mg
Gelatine 3,00 mg
Magnesiumstearat 1,00 mg
120,00 mg
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt diese
Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10%igen
wäßrigen Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm. Trocknung bei 4O0C. Das getrocknete Granulat wird
nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden
Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 120 mg.
Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe.
Beispiel II
Dragees mit 0,25 mg 22-Fluor-digitoxin
Dragees mit 0,25 mg 22-Fluor-digitoxin
1 Drageekern enthält
Wirksubstanz 0,25 mg
Milchzucker 32,25 mg
Maisstärke 15,00 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,00 mg
Magnesiumstearat 0,50 mg
Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert
Drageegewicht: 85 mg.
Drageegewicht: 85 mg.
Tropfen mit 0,125 mg 22-Fluor-digitoxin pro ml Zusammensetzung
Wirksubstanz 0,0125 g
Saccharin-Natrium 0,3 g
Sorbinsäure 0,1 g
Äthanol 30,0 g
Herrenliköressenz
(Haarm. & Reimer) 1.0 g
Dest. Wasser ad 100,0 g
Herstellungsverfahren
Man mischt die Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure
und Saccharin in Wasser und filtriert faserfrei. ml Tropflösung enthält 0,125 mg.
50,00 mg
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen
Milchzucker sbwie mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone
durch Sieb 1 mm granuliert. Die bei 40° C getrocknete Masse wird nochmals durch obiges Sieb
gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anr schließend zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 50 mg.
Stempel: 5 mm, gewölbt.
Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die
im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
Ampullen mit 0,25 mg 22-Fluor-digoxin Zusammensetzung
Wirksubstanz 0,25 mg
Polyäthylenglykol 600 150,0 mg
Weinsäure 5,0 mg
Dest. Wasser ad 3,0 ml
Herstellungsverfahren
In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die Wirksubstanzen
gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei.
Abfüllung: In weiße 3-ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.
Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
Suppositorien mit 0,25 mg 22-Fluor-digitoxin Zäpfchen enthält
Wirksubstanz 0,25 mg
Milchzucker 4,75 mg
Zäpfchenmasse
(z. B. Witepsol W 45) 1695,00 mg
1700,00 mg Herstellungsverfahren
Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die
geschmolzene und auf 4O0C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 37° C ab und gießt
in leicht vorgekühlte Formen.
Zäpfchengewichl: 1,7 g.
Claims (1)
1. 22-Fluor-cardenolid-glykoside der allgemeinen
Formel I gruppe, R2 einen niederen Alkylrest und A' einen
Tridigitoxosylrest der Formel
CH3
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