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Neue, in 22-Stellung substituierte Ouabaine und Verfahren zu ihrer
HerBtellung Die Erfindung betrifft neue, in 22-Stellung substituierte Ouabaine der
allgemeinen Formel I
in der x ein Fluor- oder Chloratom, eine Methylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest
bedeutet und die Reste R und R' entweder gleich sind und Wasserstoffatome, Acylreste
oder andere leicht abspaltbare Schutzgruppen fUr Hydroxylgruppen
bedeuten
oder die Reste R Wasserstoffatome und die Reste R' Acylreste oder andere leicht
abspaltbare Schutzgruppen für Hydroxylgruppen darstellen.
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Als leicht abspaltbare Schutzgruppen der Hydroxylgruppen kommen Acylreste,
insbesondere der Acetyl- oder BenzQylrest, oder auch Trimethylsilyl-, Tetrahydropyranyl-
oder Fhosphonoacylreste in Frage.
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Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, insbesondere eine etarke positiv inotrope Herzwirkung; diese Wirkung
ist bei denjenigen Verbindungen besonders ausgeprägt, in denen die Reste R und R'
Wasserstoffatome bedeuten.
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Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen durch intramolekulare
Oyclisierung eines Steroidesters der allgemeinen Formel 11,
in der X die oben angefuhrten Bedeutungen aufweist, die Reste R und R' Acylreste
oder andere leicht abspaltbare Schutzgruppen für Hydroxylgruppen und die Reste R''
niedere Alkylreste bedeuten, in Gegenwart einer wasserfreien Base erhalten. Als
wasserfreie Base kann beispielsweise ein
Alkalialkoholat, Alkalihydrid,
Alkaliamid, Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat verwendet werden, als besonders günstig
hat sich die Verwendung von Kalium-tert. butylat erwiesen.
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel,
wie beispielsweise in Dimethylglykoläther, und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen
-30°C und Raumtemperatur.
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Die erhaltenen Verbindungen der Formel I, in denen die Reste R und
R' niedere Acylreste der sonstige Schutzgruppen fUr Hydroxylgruppen bedeuten, können
gewünschtenfalls nach bekannten Methoden in Verbindungen überführt werden, in denen
entweder nur die Reste R oder aber alle Reste R und R' Wasserstoffatome bedeuten.
Behandelt man beispielsweise Verbindungen, in denen die Reste R und R' Acetylreste
bedeuten, mit wasserfreiem methanolischem ammoniak bei Raumtemperatur, so erhält
man die entsprechende 11α,19,2'-Trihydroxy-1ß,3',4'-triacetoxy-Verbindung,
erhitzt man hingegen eine Hexaacetoxy-Verbindung mit einer Alkalialkoholat-Lösung
unter Rückfluß, eo entsteht die entsprechende Hexahydroxy-Verbindung.
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Phosphonoacyl-, rimethylsilyl- und Tetrahydropyranylreste können durch
Hydrolyse mit verdünnten Säuren unter milden Bedingungen abgespalten werden.
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Die erhaltenen Trihydroxy- bzw. Rexahydroxy-Verbindung können gewünschtenfalls
nachträglich acyliert werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Halogeniden oder
Anhydriden beliebiger Carbonsäuren.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Steroidester der allgemeinen Formel
II sind ebenfalls neu. Sie werden durch Umsetzung eines a-Eetols der Formel III
in der die Reste R und R' die gleichen Bedeutungen wie bei der Formel II aufweisen,
mit einer Phosphonsäure der Formel IV
in der die Reste X und R" die oben erwähnten Bedeutungen aufweisen, erhalten.
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel,
beispielsweise Benzol oder Glykoldimethyläther, in Gegenwart eines wasserentziehenden
Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyl-N,N'-diimidazol oder Thionyl-N,N'-diimidazol,
bei Temperaturen zwischen -20°C und Raumtemperatur. Man kann jedoch auch ein Ketol
der Formel III mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phoephonosäure der Formel
IV, beispielsweise einem Halogenid oder einem Anhydrid, in Gegenwart eines säurebindenden
Mittelo,beiepieleweise einer anorganischen oder tertiären organischen Base, umsetzen.
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Setzt man Ketole der Formel III ein, in denen die Reste R und R' Wasserstoffatome
bedeuten, eo werden die freien Hydroxylgruppen während der Veresterung gleichzeitig
phosphonoacyliert, die Phosphonoacylreste dienen als Schutzgruppen der Hydroxylreste
bei der Cyclisierung.
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Die Ketole der Formel III lassen sich ihrerseits aus dem bekannten
Ouabain-1,11,19,2',3',4'-hexaacetat (F. 288-2900C; C.Mannich und G. Siewert, Ber.
dtsch.chem.Ges. 75 (B), 737 (1942) durch Ozonolyse in Methanol, Reduktion des über
das Ozonid gebildeten Hydroperoxidsmit Dimethylsulfid (J.J.Pappas u.M., Tetrahedron
Letters 1966, 4273) und Hydrolyse des gebildeten Glyoxylsäureketolesters mit wässrig-methanolischem
Kalium-hydrogencarbonat erhalten.
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Die teilweise literaturbekannten Phosphonosäuren der Formel IV können
aus den entsprechenden Phosphonosäureestern durch milde alkalische Verseifung, anschließendes
Ansäuern mit einer Mineralsäure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel
erhalten werden (siehe beispielsweise H.W.Kofen, J.Amer.chem.Soc. 79, 1963 (1957);
W. Grell und H.Machleidt, Liebigs.Ann.Chem. 693, 134 (1966) und ebenda 699, 53 (1966);
D.J.Martin und C.E.Griffin, J.org.Chem. 30, 4034 (1965) und G.Ackermann, J.Amer.chem.Soc.79,
6524 (1957)).
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Die wie oben beschrieben hergestellten Ausgangsstoffe der Formel II
können entweder isoliert werden, indem man den gebildeten Dicyclohexylharnstoff
abfiltriert, die Lösung des Esters wäscht und anschließend das Lösungsmittel im
Vakuum abdestilliert und den Rückstand in dem für die Cyclisierung verwendeten wasserfreien
Lösungsmittel aufnimmt. Gegebenenfalls kann der gebildete Ester durch Säulenchromatographie
gereinigt werden, dies ist jedoch in der Regel nicht erforderlich. Man kann jedoch
für die Cyclisierung auch dae durch die Umsetzung des Ketols der Formel III mit
der Phosphonosäure der Formel IV erhaltene Reaktionegemisoh verwenden.
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Die Steroidester der Formel II sind neue wertvolle Zwlschenprodukte
zur Herstellung von herzwirksamen Verbindungen.
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Die nachstehenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Ausgangsstoffe
und der neuen Endprodukte gemäß der vorliegenden Erfindung.
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Beispiel A (Herstellung eines Ketols der Formel III) 3ß-(2',3',4'-Tri-0-acetyl-α,L-rhamnopyransoyl)-1ß,5ß,19,11α
14ß 21-hexahydroxs-1ß,11a.19-triacetyl-20-oxo-preRnan In eine Lösung von 20,0 g
Ouabain-hexaacetat in 1,6 1 reinem Methanol wurde bei -60°C für die Dauer von 2,5
Stunden ein ozonhaltiger Sauerstoffstrom eingeleitet (5N102/h). Die blaue Lösung
wurde anschließend auf Raumtemperatur gebracht und durch Einleiten von trockenem
Stickstoff von überschüssigem Ozon befreit.
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Die methanolische Lösung des Ozpnids tRF 0.63 (Kieselgel, Methyläthyl-keton/Xylol
5:1)] wurde wieder auf -10°C gekühlt und zur Reduktion mit 40 ccm reinem Dimethylsulfid
versetzt. Man ließ 1 Stunde bei -10°C, 1 Stunde bei 000 und dann 20 Stunden bei
Raumtemperatur stehen. Die methanolische Lösung des 3ß-(2',3',4'-Tri-0-acetyl-α,L-rhamnopyranosyl)-1ß,5ß,19,11α,14ß,21-hexahydroxy-1ß,11a,19-triacetyl-21-glyoxyl-20-oxo-pregnanig
0.48 (Kieselgel, Methyl-äthyl-keton/Xylol 5:1)] wurde im Vakuum bei 400C Badtemperatur
auf ein Volumen von 240 ccm eingeengt und zur Hydrolyse mit einer Lösung von 4,88
g (48,5 m Mol) Kaliumhydrogencarbonat in 24 ccm Wasser versetzt. Die anfangs trübe,
nach einigen Stunden klare Lösung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend
mit 480 ccm Chloroform verdünnt und dreimal mit je 60 ccm Wasser extrahiert. Die
vereinigten wässrigen Extrakte wurden noch dreimal mit je 60 ccm Chloroform-Methanol
2:1 gewaschen und dann verworfen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40°C Badtemperatur eingedampft,
der Rückstand, ein farbloser Schaum wurde über Nacht bei 400C über P205 im Vakuum
getrocknet.
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aD = 39,4°C (Methanol) RF 0,58 (Kieselgel, Methyläthylketon/lylol
5:1).
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Beispiel 1 a) 3ß-(2',3',4'-Tri-0-acetyl-α,L-rhamnopyranosyl)-1ß,5ß,19,11α,-14ß,21-hexahydroxy-1ß,11α,1α-triacetyl-21-(2-diäthylphosphono-2-methylacetyl)-20-oxo-pregnan
(Herstellung eines Ketols der Formel II)
Eine Lösung von 15,0 g
(18,45 m Mol) 3ß-(2',3',4'-Tri-0-acetyl-α,L-rhamnopyranosyl)-1ß,5ß,14ß,19,11α,21-hexahydroxy-1ß-11a,19-triacetyl-20-oxo-pregnan
und von 8,52 g (40,5 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-methyl-essigsäure in 10q com absolutem
Glykoldimethyläther wurde unter starker Kühlung und unter Rühren tropfenweise mit
einer Lösung von 8,35 g (40,5 m Mol) Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt. Nach der
Zugabe rührte man den Ansatz 16 Stunden lang bei Raumtemperatur und erhielt die
gewünschte Verbindung, die auf der Dünnschichtplatte (DC Fertigplatten Fa. Merck,
Kieselgel P 254) mit Methyläthylketon-Xylol 5:1 als Laufmittel den RF-Wert 0,5 zeigt.
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b) 22-Methyl-ouabain-2',3',4',1ß,11α,19-hexaacetat Das gemäß
a) erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf -30°C gekühlt und unter Rühren mit 4,55
g (40,5 m Mol) Kalium-tert.
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butylat versetzt. Anschließend wurde die Kühlung entfernt und nach
2-stUndigem Rühren die überschüssige Base mit alkoholischer Salzsäure neutralieiert.
Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff
abgesaugt und der Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Essigester verteilt.
Die organische Phase ergab nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen einen
gelblichen Schaum als Rückstand, welcher an 600 g Kieselgel (Kieselgel der Fa. Merck,
korngröße 0,05 bie 0,2 mm, mit 5k Wasser desaktiviert), mit Essigester chromatographiert
wurde. Nach einem kleinen Vorlauf wurde 22-Methyl-ouabain-hexaacetat erhalten, welches
nach Umkristallisation aus Methanol und dann aus Äthanol einen Schmelzpunkt von
282 - 28400 zeigte.
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Ausbeute 4,29 g #D20 =-59,1@ # 1,8° (Methanol) (C = 0,5);RF (Essigester)
= 0,5 (DC-Fertigplatten der Fa. Merck, Kieselgel F 254) (Nachweis auf der Dünnschichtplatte:
a) durch Einstellen in Jod-kammer, b) durch BeeprUhen mit 1 proz. Lösung von 1,3-Dinitrobenzol
oder 3,5-Dinitrobenzoesäure in Methanol und anechließend mit 1nNaOH.) C42H58O18
(850,92) ber. C 59,29 H 6,87 % gef. 59,20 7,04 %
c) 22-Methyl-ouabain
3,45 g 22-Methyl-ouabain-hexåacetat zu cetat wurden in einer Natriummethylatlösung
aus 560 mg Natrium in 150 ccm absolutem Methanol gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Die klare, leicht gelbliche Lösung wurde über eine 30 cm-hohe Säule mit
dem Ionenaustauscher IRC 50 ( H+ - Form) filtriert. Das nunmehr farblose und neutrale
Filtrat hat man eingedampft und den Rückstand (2,46 g Schaum) an 100 g Kieselgel
der Fa.Merck, (Korngröße 0,05 bis 0,2 mm, mit 5% Wasser desaktiviert), mit Chloroform-Methanol
2:1 chromatographiert. Nach einem Vorlauf wurde reines 22-Methylouabain mit RF 0,63
(Chloroform-Methanol 2:1) erhalten. Es wurde in Wasser gelöst, die Lösung im Vakuum
eingedampft und der glasige Rückstand aus Äthanol-Äther als Monohydrat vom Schmelzpunkt
250 - 2600C (Zers.) kristallisiert.
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[α]D20 = -46,5°C (Methanol) (C = 0,5) C30H48013 (616,71) ber.
C 58,42 H 7,85 % gef. 58,10 8,16 % Beispiel 2 a) 3ß-(2',3',4'-Tri-0-acetyl-α,L-rhamnopyranosyl)-1ß,5ß,19,11α,-14ß.21-hexahydro-1ß.11a.19-triacetyl-21-(2-diEthylphosPhono-2-fluoracetyl)-20-oxo-pregnan
(Ausgangsstoff der Formel II) 10,0 g (12,3 m Mol) 3ß-(2',3',4'-Tri-0-acetyl-α,L-rhamnopyranosyl)-1ß,5ß,19,11α,21-hexahydroxy-1ß,11α,19-triacetyl-20-oxo-pregnan
und 5,78 g (27,05 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-fluor-essigsäure in 100 ccm absolutem
Benzol wurden durch Zugabe einer Lösung von 5,58 g (27,05 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid
in 25 ccm absolutem Benzol unter Eiskühlung verestert. Nach 1 Tag Stehen bei Zimmertemperatur
zeigte der gebildete Diäthylphosphono-fluor-essigsäureketolester im System Methyläthylketon-lylol
5:1 den RF-Wert 0,59. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abgesaugt, das
Filtrat eingedampft und der Rückstand in 100 ccm absolutem Glykoldimethyläther aufgenommen.
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b) 22-Fluor-ouabain-2',3',4',1,11α,19-hexaacetat Die gemäß a)
erhaltene Lösung wurde auf -30°C gekühlt und unter Rühren mit 3,04 g (27,05 m Mol)
Kalium-tert. butylat versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und noch
2,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Neutralisieren, Eindampfen und EXtrahieren
mit Essigester gemäß Beispiel 1b) wurde ein gelber Rückstand erhalten, welcher an
600 g Kieselgel mit Essigester chromatographiert würde. Nach einem Vorlauf wurde
6,5 g 22-Fluor-ouabain-hexaacetat erhalten, welche aus Methanol in farblosen Kristallen
vom Schmelspunkt 275 -277°C anfiel.
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Ausbeute 2,5 g.
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[α]D20 = -47,3° (Methanol) (C = 0,5) C41H55F018 (854,89) ber.
C 57,60 H 6,49 gef. 57,60 6,78 c) 22-Fluor-ouabain-1,3',4'-triacetat Eine Suspension
von 2,1 g 22-Fluor-ouabain-hexaacitat in 40 ccm wasserfreiem Methanol wurde mit
4 ccm einer 6,8-molaran Lösung von wasserfreiem Ammoniak in Methanol versetzt und
10 Tage stehengelassen. Danach wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie
an Kieselgel mit Chloroform-Methanol 2:1 als Laufmittel gereinigt.
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Ausbeute 1,2 g.
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Schmelzpunkt 21000 (Zers.) RF-Wert: 0,73 (Chloroform-Methanol 2:1)
[α]D20= -28,9° (Methanol, ¢ = 0,5)
Beispiel 3 a) 3ß-(2',3',4'-Tri-0-acetyl-α,L-rhamnopyranosyl)-1ß,5ß,19,11α,-14ß,21-hexahydroxy-1ß,11α,19-triacetyl-21-(2-diäthylphosphono-2-methoxy-acetyl)-20-oxo-pregnan
(Ausgangsstoff) Erhalten analog Beispiel 1a) aus 15,0 g (18,5 m Mol) 3ß-(2',-3',4'-Tri-0-acetyl-a,L-rhamnopyranosyl)-1ß,5ß,19,11a,14ß,21
hexahydroxy-1B,11a,19-triacetyl-20-oxo-pregnan und 9,2 g (40,7 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-methoxy-essigsäure
in absolutem Glykoldimethyläther in Gegenwart von 8,38 g (40,7 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid
[RF 0,5 (Methyl-äthylketon-Xylol 5:1 b) 22-Methoxy-ouabain-2',3',4',1ß,11α,19-hexaacetat
Der gemäß 3a) erhaltene Ester wurde, wie im Beispiel 1b) beschrieben, mittels 4,56
g (40,7 m Mol) Kalium-tert. butylat cyclisiert. Durch Chromatographie an Kieselgel
mit Essigester wurden 1,4 g 22-Methoxy-ouabain-hexaacetat vom Schmelzpunkt 197 -
19900 erhalten.
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[α]D20 = 58,60 C (Methanol) (C = 0,5) c) 22-Methoxy-ouabain
Analog Beispiel 1c) aus 7,2 g 22-Methoxy-ouabain-hexaacetat und Natriummethylat,
hergestellt aus 737 mg Natrium in 150 ccm Methanol, Ausbeute 2,0 g Schmelzpunkt
195 - 21500 (Zers.) (aus n-Propanol) [α]D20 = -26,8° # 1,9° (Methanol) (C
3 0,5)
BeisDiel 4 a) 3ß-(2',3',4'-Tri-0-acetyl-α,L-rhamnopyranosyl)-1ß,5ß,19,11α,-14ß,21-hexahydroxy-1ß,11α,19-triacetyl-21-(2-diäthylphosphono-2-äthoxyacetyl)-20-oxo-pregnan
(Ausgangsstoff) Erhalten analog Beispiel 1 aus 10 g 3ß-(3',3',4'-Tri-0-acetyl-α,L-rhamnopyranosyl)-1ß,5ß,11α,14ß,19,21-hexahydroxy-1ß,11α,-19-triacetyl-20-oxo-pregnan,
6,5 g 2-Diäthylphosphono-2-äthoxy-essigsäure und 5,37 g Dicyclohexylcarbodiimid
in Glykoldimethyläther.
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RF : 0,6 (Essigester-Aceton 4:1) b) 22-Äthoxy-ouabain-2',3',4',1ß,11α,19-hexaacetat
Cyclisierung des gemäß 4a) erhaltenen Esters mittels 3,4 g Kalium-tert. butylat
und anschließende Säulenchromatographie (Essigester) ergab 22-Äthoxyouabain chexaacetat
ale farblose Kristalle aus Methanol vom Schmelzpunkt'216 - 2180C.
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Auebeute: 2,7 g [α]D20 = -58,80C (Methanol) (-C = 0,5) o) 22-Äthoxy-ouabain
Hergestellt analog Beispiel 1c) aus 5,3 g 22-Äthoxy-ouabainhexaacetat und Natriummethylat
erhalten'aus 830 mg Natrium und 250 ccm Methanol. Die Substanz kristallisiert aus
Iopropanol als Dihydrat vom Schmelzpunkt 220 - 2400C (Zers.).
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Ausbeute: 2,55 g [α]D20= -44,4° # 0,2° (Methanol) (C = 0,5)
RF . 0,61 (Chloroform-Methanol, 2:1)
Beispiel 5 a) 3ß-(2',3',4'-Tri-0-acetyl-α,L-rhamnopyranosyl)-1ß,5ß,19,11α,-14ß,21-hexahydroxy-1ß,11α,19-triacetyl-21-(2-diäthylphosphono-2-n-butoxyacetyl)-20-oxo-pregnan
(Ausgangsstoff) Erhalten analog Beispiel la) durch Veresterung von 10 g 3ß-(2',3',4'-Tri-0-acetyl-α,L-rhamnopyranosyl)-1ß,5ß,11α,-14ß,19,21-hexahydroxy-1ß,11α,19-triacetyl-20-oxo-pregnan
mit 7,25 g 2-Diäthylphosphono-2-n-butoxy-essigsäure in Gegenwart von 5,57 g Dicyclohexylcarbodiimid
in Benzol.
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RF: 0,57 (Methyläthylketon-Xylol 5:1).
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b) 22-n-Butoxy-ouabain-hexaacetat Der gemäß 5a) erhaltene Ester wurde,
wie in Beispiel lc) beschrieben, durch Zugabe von 3,4 g Kalium-tert. butylat cyclisiert.
Säulenchromatographie (Essigester-Aceton 8:1) und Umkristallisation aus Benzol-Petroläther
ergab 3,01 g 22-ButoxyJ ouabain-hexaacetat vom Schmelzpunkt 158 - 165°C.
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[α]D = -@@,2 - 0,2 (Methanol) (C = 0,5) c) 22-Butoxy-ouabain
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1c) aus 1 g 22-Butopy; ouabain-hexaacetat
durch Erhitzen mit Natriummethylat in Methanol erhalten. 0,51 g farbloser Schaum.
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RF = 0,7 (Chloroform-Methanol 2:1); [α]D20 = 40,6° # 1,2° (Methanol)
(¢ = 0,5)
Beispiel 6 a) 3ß-(2',3',4'-Tri-0-acetyl-α,L-rhamnopyranosyl)-1ß,5ß,19,11α,-14ß,21-hexahydroxy-1ß,11α,19-triacetyl-21-(2-diäthylphosphono-2-chloracetyl)-20-oxo-pregnan
(Ausgangestoff) Analog Beispiel 1a) wurden 15 g 3ß-(2',3',4'-Tri-0-acetyla,L-rhamnopyranosyl)-1ß,5ß,11a,14ß,19,21-hexahydroxy-1,11,1-triacetyl-20-oxo-pregnan
mit 9,35 g 2-Diäthylphosphono-2-chlor-essigsäure und 8,35 g Dicyclohexylcarbodiimid
in Glykoldimethyläther verestert. RF: 0,6 (Methyläthylketon/Xylol 5:1).
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b) 22-Chlor-ouabain-hexaacetat Der gemäß 6b) erhaltene Ester wurde,
wie im Beispiel 1b) beschrieben, in Gegenwart von 4,55 g Kalium-tert. butylat cyclisiert.
Die Reinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie (gelöst in Essigester) und
Umkristallisation aus Methanol.
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1,6 g 22-Chlor-ouabain-hexaacetat vom Schmelzpunkt 280 - 28100 wurden
erhalten.
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[α]D20 = -79,9° # 0,3° (Methanol) (C = 0,5) RF: 0,57 (Essigester).
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Zur pharmazeutischen Anwendung können die erfindungsgemäß hergestellten
Substanzen in die üblichen Präparate eingearbeitet werden. Die minimalen bzw. maximalen
Einzeldosen liegen zwischen 0,125 mg und 2,00 mg. Im folgenden sind einige pharmazeutische
Zubereitungsformen angegeben.
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A) Tabletten 1 Tablette enthält: 22-Methyl-ouabain 0,25 mg Milchzucker
85,75 mg Kartoffelstärke 30,00 mg Gelatine 3,00 mg Magnesiumßtearat 1,00 mg 120,00
mg Herstellung 8 verfahren: Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker
intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie
mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10 %-igen wässrigen Lösung der Gelatine
durch Sieb 1,5 mm. Trocknung bei 4000. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch
Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten
gepreßt.
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Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm flach mit Töilkerbe.
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B) Dragees 1 Dragéekern enthält: 22-Methyl-ouabain 0,25 mg Milchzucker
32,25 mg Maisstärke 15,00 mg Polyvinylpyrrolidon 2,00 mg Magnesiumstearat 0,50 mg
50.00 mg
Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen
Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie mit der
Maisstärke gemiecht und mit einer 15 %-igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons
durch Sieb 1 mm granuliert.
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Die bei 400C getrocknete Masse wird nochmals durch obigee Sieb gerieben,
mit Magnesiumstearat gemiecht und anschließend zu Dragéekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm gewölbt.
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Die so hergestellten Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren
mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die
fertigen Dragee werden mit Hilfe von Bienenwache poliert.
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Dragéegewicht: 85 mg C) Dragées 1 Drag6ekern enthält: 22-Methyl-ouabain
0,125 mg Milchzucker 32,375 mg Maisstärke 15,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat
0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: Die Herstellung erfolgt wie oben unter B)
angegeben.
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D) Tropfen Zusammensetzung: 100 ml Tropflösung enthalten: 22-Methyl-ouabain
0,0125 g Saccharin-Natrium 0,3 g Sorbinsäure 0,1 g Aethanol 30,0 g Herrenliköressenz
(Haarm. & Reimer) 1,0 g Dest. Wasser ad 100,0 g Herstellungsverfahren: Man mischt
die Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in Aethanol mit der Lösung der Sorbinsäure
und Sacccharin in Wasser und filtriert faserfrei.
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1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg.
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E) Ampullen: 1 Ampulle enthält: 22-Methyl-ouabain 0,25 mg Polyäthylenglykol
600 Weinsäure 150,0 mg Dest. Wasser ad 3,0 ml Herstellungsverfahren: In destilliertem
Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die Wirksubotanz gelöst.
Mnn fflllt mit destilliertem Wasser auf dae gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei.
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Abfüllung: in weiße 3 ml-Ampullen unter Sticketotibegaeung Sterilisation:
20 Minuten bei 120°C.
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F) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: 22-Methyl-ouabain 0,25 mg Milchzucker
4,75 mg Zäpfehenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 695,00 mg 1 700,00 mg Herstellungsverfahren:
Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators
in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt
auf 37°C ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen.
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Zäpfchengewicht: 1,7 g G) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: 22-Methyl-ouabain
0,125 mg Milchzucker 4,875 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepeol W 45) 1 695,0 mg 1 700,0
mg Herstellungsverfahren: Die Herstellung erfolgt wie oben unter F) angegeben.