DE2001364C - Neue Cardenolid-rhamnoside - Google Patents
Neue Cardenolid-rhamnosideInfo
- Publication number
- DE2001364C DE2001364C DE19702001364 DE2001364A DE2001364C DE 2001364 C DE2001364 C DE 2001364C DE 19702001364 DE19702001364 DE 19702001364 DE 2001364 A DE2001364 A DE 2001364A DE 2001364 C DE2001364 C DE 2001364C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- mmol
- silica gel
- darmstadt
- merck
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N Rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 title description 2
- JIUWTCXNUNHEGP-GJHPUSIBSA-N cardenolide Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCCCC5CC4)C)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 JIUWTCXNUNHEGP-GJHPUSIBSA-N 0.000 title description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008265 rhamnosides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001738 cardenolides Chemical class 0.000 claims 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 35
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 30
- FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- -1 acetyl radicals Chemical class 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- HULMNSIAKWANQO-COIYYNGJSA-N Convallatoxin Natural products O=C[C@@]12[C@@](O)(C[C@@H](O[C@@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)CC1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)CC[C@H]21 HULMNSIAKWANQO-COIYYNGJSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HULMNSIAKWANQO-JQKSAQOKSA-N Convallatoxin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]2(C=O)CC1 HULMNSIAKWANQO-JQKSAQOKSA-N 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- RMCARYIDWQXUND-UHFFFAOYSA-M CC([CH2-])=O.CC([O-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O.CC([O-])=O RMCARYIDWQXUND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N Hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQMLFJWIKARBFW-BKKMTDGVSA-N evomonoside Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CC[C@H]2[C@]3(CC[C@@H]([C@@]3(C)CC[C@H]32)C=2COC(=O)C=2)O)[C@]3(C)CC1 WQMLFJWIKARBFW-BKKMTDGVSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVVDJXADJFNWAZ-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-2-fluoroacetic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)C(O)=O XVVDJXADJFNWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQGJFXYTWXPKHV-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylpropanoic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)C(O)=O VQGJFXYTWXPKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N Mercury(II) cyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- HCDSTARONIHDMB-UHFFFAOYSA-N aluminum;lithium;hydride;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [H-].[Li+].CC(C)(C)O[Al](OC(C)(C)C)OC(C)(C)C HCDSTARONIHDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N ethanone Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-M triacetate(1-) Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC([O-])=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- HFBZRMAAZCVYPI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,1-benzoxathiin-4-one Chemical compound C1=CC=C2SC(C)OC(=O)C2=C1 HFBZRMAAZCVYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L Copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085605 Saccharin Sodium Drugs 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- UKNAYQWNMMGCNX-UHFFFAOYSA-N sodium;[hydroxy(phenyl)methyl]-oxido-oxophosphanium Chemical compound [Na+].[O-][P+](=O)C(O)C1=CC=CC=C1 UKNAYQWNMMGCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Description
ίο Die Erfindung betrifft neue Cardenoiid-rhamnoside
der allgemeinen Formel
,Os.
>=O
in der
X ein Fluoratom oder die Methylgruppe,
R1 ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest,
R2 und R3 Wasserstoffatome, Acetylreste oder zusammen den O-Isopropylidenrest und entweder
R1 ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest,
R2 und R3 Wasserstoffatome, Acetylreste oder zusammen den O-Isopropylidenrest und entweder
R4 die Methylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom
oder
R4 den Formyl- oder Hydroxymethylrest und
R5 die Hydroxylgruppe bedeutet.
2. 22-Fluor-evomonosid.
3. 22-Fluor-evomonosidracetonid.
4. 22-Methyl-evomonosid.
5. 22-Fluor-convallatoxin.
6. Neue Steroidester der Formel II, in der X ein Fluoratom oder die Methylgruppe, R1', R2 und R3
leicht abspaltbare Schutzgruppen für Hydroxylgruppen und R4 die Methylgruppe und R5 ein
Wasserstoffatom oder R4 eine durch eine Schutzgruppe geschützte Hydroxymethylgruppe und R5
die Hydroxylgruppe bedeutet.
R1-O/r—
KCH
KCH
In der obigen Formel bedeutet
X ein Fluoratom oder die Methylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest,
und R3 Wasserstoffatome, Acetylreste oder zusammen
den O-Isopropylidenrest und entweder
R4 die Methylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom
oder
R4 den Formyl- oder Hydroxymethylrest und R5
die Hydroxylgruppe.
Die neuen Verbindungen werden nach folgender Verfahren hergestellt:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. in denen R4 die Methylgruppe oder den Hydroxymethylrest
darstellt, intramolekulare Cyclisierung eines Steroidesters der allgemeinen Formel
OX O
Il I '· ΐ
CH2-O-C-CH — P(OR6J2
C=O
R1'-OJ—O.
KCH3 >-
O O
R2
in der X wie eingangs definiert ist, R,, einen niederen
Alkylrest, R1', R2 und R3 leicht abspaltbare Schutz- ^0
reste, beispielsweise Acetylreste, und entweder R4 die Methylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder R4
den Hydroxymethylrest und R5 die Hydroxylgruppe, wobei die Hydroxygru;-:p'; des Restes R4 durch einen
leicht abspaltbaren Schutzrest, beispielsweise durch einen Acctylresl, geschützt ist, bedeutet, in Gegenwart
einer Base und gewünschtenfalls anschließende Abspaltung dieser Schutzreste.
Die Cyclisierung erfolgt in Gegenwart einer Base beispielsweise eines Alkalialkoholats, Alkalihydridi
Alkaliamids, Alkalihydroxids oder Alkalicarbonat! zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmitte
z. B. in Dimethylglykoläther bei Temperaturen zwi sehen -40 und +50"C, vorzugsweise bei O bis 200C
Als Schutzgruppen können neben Acetylreslen di üblichen Schutzreste für Hydroxygruppen, insbeson
derc Trimethylsilyl-, Tetrahydropyranyl- oder Phos phonoacylreste, verwendet werden.
Die gegebenenfalls nachfolgende Abspaltung der als Schutzgruppen dienenden Acrylreste bzw. Phosphonoacylreste
erfolgt beispielsweise durch milde alkalische oder saure Hydrolyse, die der Trimethylsilyl-
oder Tetrahydropyranylreste mittels verdünnter Säuren.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R4 die Methyl- oder Formylgruppe darstellt,
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO
III
Die' Ausgangsverbindungen der allgemeiner] Formeln II und III sind ebenfalls neu und stellen wertvolle
Zwischenprodukte zur Herstellung von herzwirksamen Verbindungen dar, insbesondere zur Herstellung
der neuen Cardenolid-rhamnosiden der allgemeinen Formel I. Diese lassen sich nach an sich
bekannten Methoden herstellen. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
durch Umsetzung eines a-Ketols der allgemeinen
io Formel CH2OH
C=O
C=O
in der X wie eingangs definiert ist und entweder R4
die Methylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder
R4 den Formylrest und R5 die Hydroxylgruppe bedeutet,
mit einem Tri-O-acyl-a-L-rhamnopyranosyl-
halogcnid der Formel in der R1' bis R5 wie eingangs definiert sind, bzw. eine
Verbindung der allgemeinen Formel III durch Um-AcOJ
ο Hai setzung eines «-Ketols der allgemeinen Formel
Xh3 y iv
AcO
OAc
in der Ac einen Acrylrest, beispielsweise den Acetylodcr
Benzoylrest, und Hai ein Halogenatom darstellt, und gewünschtenfalls anschließende Abspaltung dieser
Acylreste.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in Äthylenchlorid, und zweckmäßigerweise
in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, z. B. Quecksilber(II)-cyanid, oder in Gegenwart einer
tertiären organischen Base und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500C.
Die gegebenenfalls nachfolgende Abspaltung der als Schutzgruppen dienenden Acylreste erfolgt vorzugsweise
mittels milder alkalischer Hydrolyse, z. B. mit Kaliumcarbonat, in wäßriger-alkoholischer Lösung
bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Falls nach dem Verfahren a) oder b) eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der R2 und R3
Wasserstoffatome darstellen, so kann diese in Gegenwart von Aceton und/oder 2,2-Dimethoxypropan und
eines dehydratisierenden Mittels, wie p-Toluolsulfonsäure
oder wasserfreiem Kupfer(II)-sulfat, in das entsprechende O-Isopropyliden-Derivat und/oder falls
eine Verbindung der Formel I erhallen wird, in der R, ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese
mittels einem reaktionsfähigen Säurederival, z. B. mit Acetanhydrid, in das entsprechende Acyl-Derivat
und/oder falls eine Verbindung der Formel I erhallen wird, in der R4 die Formylgruppe darstellt, so kann
diese durch Reduktion, beispielsweise mit Lithiumtri-tert.-butoxy-
aluminiumhydrid bei O1C und in einem Lösungsmittel, z. B. in Tetrahydrofuran, in
die entsprechende Hydroxymethylverbindung übergeführt werden.
35
40
45 CH2OH
C = O
C = O
Ac-O
OH
in der Ac, R4 und R5' wie eingangs definiert sind, wobei
jedoch R4 keine Formylgruppe darstellen kann, mit einer Phosphonsäure der allgemeinen Formel
O X
HO-C-CH-P(ORJ2
VII
in der X und R6 wie eingangs definiert sind, und gewünschtenfalls
nachträgliche Abspaltung der Schutzreste.
Die Veresterung erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Benzol oder Glykoldimethyläther,
vorzugsweise in Gegenwart eines wasscrentziehenden Mittels, wie z. B.· Dicyclohexylcarbodiimid,
bei Temperaturen zwischen -20 und + 500C. Die Schutzreste werden gcwünschlenfalls
zweckmäßigerweise mit methanolischer Ammoniaklösung abgespalten.
Die Herstellung einer Ausgangsverbindung" der allgemeinen Formel III, in der R4 die Formylgruppe
darstellt, erfolgt durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel
b) 22-Fluor-evomonosid-triacetat
HO
OH
in der X wie eingangs definiert ist, mittels Chromtrioxid in Gegenwart von Pyridin.
Die zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und IJI verwendeten
«-Ketole werden nach literaturbekannten Methoden hergestellt (s. beispielsweise K. M a y e r und T.
R e i c h s t e i n, HeIv. Chim. Acta. 30. 1508 [1947]).
Die Phosphonosäuren der allgemienen Formel VIl sind teilweise literaturbekannt. Sie lassen sich aus den
entsprechenden Phosphonosäureestern durch milde äquimolare alkalische Verseifung, durch anschließendes
Ansäuern mit einer Mineralsäure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel
herstellen.
Die neuen Steroidester der allgemeinen Formel II und die Verbindungen der allgemeinen Formel III
stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von herzwirksamen Verbindungen dar, insbesondere
zur Herstellung der neuen Cardenolid-rhamnoside der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere
eine positive inotrope Wirkung. Die Bestimmung ihrer Herzwirksamkeit erfolgt beispielsweise
nach der Methode von Hatcher (s. Amer.
J. Pharmacy, 82, 360 [1910]) bzw. nach K na ff 1— Lenz (s. Arch. exp. Path. u. Pharmacol., 135, 259
[1928]) und ihre Resorptionsquote nach der Methode von G r a u w i 1 e r (s. Schweiz. Med. Wochenzeitschrift,
41, 1381 [1966]).
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
a) 3/?-(2',3',4'-O-Triacetyl)-a-L-rharrnopyranosyl-
14/9,21 -dihydroxy-21 -(2-diäthy lphosphono-
2-fluoracetyl)-20-oxo-5//-pregnan
4,8 g (7,8 mMol) 30-(2',3',4'-O-Triacetyl)-«-i.-rhamnopyranosy
1 -14/i,21 - dihydroxy - 20 - oxo - 5/f - pregnan
werden in 30 ml Benzol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren nacheinander mit einer Lösung von 4 g
(16,8 mMol) 2 - Diäthylphosphono - 2 - fluoressigsäure
in 10 ml Benzol und 4 g (19,4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Benzol versetzt. Nach einer
Stunde Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion beendet. Es wird vom ausgefallenen N,N-DicyclohexylharnstofT
abfiltriert, und beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man den gewünschten
Ester als öl.
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1).
Der gemäß a) erhaltene Ester wird in 80 ml Di methylglykol aufgenommen und mit 2,5 g (20 mMo!
Kalium-tert.-butylat versetzt. Nach einer Stunde Ste
hen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischunj in 150 ml verdünnte Salzsäure gegossen und mi
Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge wer Viii den mit Wasser gewaschen, getrocknet und in
Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand win zur weiteren Reinigung an Kieselgel (Korngröße
0,2 bis 0,3 mm, System: Chioroform/Aceton = 4:1 Chromatographien. Ausbeute: 2 g (39% der Theorie]
Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel HF der Firma E. Merck Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1).
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1).
c) 22-Fluor-evomonosid
Die gemäß b) erhaltene Verbindung wird in 200 m Methanol, dem 100 ml methanolische Ammoniak
lösung zugegeben waren, gelöst und 5 Stunden be Raumtemperatur gerührt. Es wird im Vakuum zui
Trockene eingeengt und der Rückstand aus Aceton n-Hexan = 1:1 umkristallisiert. Ausbeute: 1,16 j
(70% der Theorie), Schmp.: 227 bis 2300C.
Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel HF der Firma E. Merck Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
Beispiel 2
22-Fluor-evomonosid-acetonid
22-Fluor-evomonosid-acetonid
Eine Lösung von Ig (1,85 mMol) 22-Fluor-evo
monosid in 50 ml Aceton wird mit 5 ml 2,2-Dimethoxy propan und einer katalytischen Menge p-Toiuolsul
fonsäure, gelöst in wenig Wasser, versetzt und I1Z2 Stun
den bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung win im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstanc
in Chloroform aufgenommen und die organischi Phase mit wäßriger Natriumbikarbonat-Lösung ge
waschen. Nach Trocknen wird das Lösungsmitte im Vakuum erneut entfernt und der Rückstand zu
weiteren Reinigung an Kieselgel (Korngröße: 0,2 bi 0,5mm, System: Chioroform/Aceton= 12:1) chro
matographiert. Ausbeute: 420mg (39% der Theorie) Schmp. 125 bis 1300C (aus Äther/n-Hexan =1:1)
Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel HF der Firma E. Merck Darmstadt,
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1).
B e i s ρ i e 1 3
22-Fluor-evomonosid-acetonid-monoacetat
Eine Lösung von 1,1g (1,9 mMol) 22-Fluor-evo monosid-acetonid in 20 ml Pyridin wird mit 5 m
Acetanhydrid versetzt und 12 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuun
zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Chloroforn aufgenommen und die organische Phase mit wäßrige
Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknei wird das Lösungsmittel im Vakuum erneut entfern
und der Rückstand zur weiteren Reinigung an Kiesel gel (Korngröße: 0,2 bis 0,5 mm, System: Chloroform
Aceton = 19: 1) chromatographiert. Ausbeute: 0,9] (75% der Theorie), Schmp.: 225 bis 227°C (au
Äther/n-Hexan = 1:1).
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel HF der Firma E. Merck Darmstadt.
Laufmiüel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1).
a) 3/i-(2',3',4'-O-Triacetyl)-«-i.-rhamnopyranosyl-
5[1,14/(, 19,21 -tetrahydroxy-19-acety 1-21 -(2-diäthy 1-
phosphono-2-lluoracetyl)-20-oxo-5/(-pregnan
Hergestellt aus 0,7g (ImMoI) 3//-(2',3',4'-O-Triacetyl)
- « -1. - rhamnopyranosyl - 5/>',14(>',19.2l - tetrahydroxy
- 19 - acetyl - 20 - oxo - 5// - pregnan. 430 mg (2 mMol) 2-Diäthylphosphono-2-tluorcssigsäure und
413 mg (2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid analog Beispiel 1 a).
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgcl HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1).
b) 22-Fluor-convallatoxol-tetraacetat
Die gemäß a) hergestellte Verbindung wird mit 230 mg (2,5 mMo!) Kaüum-tert-bui.ylai analog Beispiel
1 b) cyclisiert. Ausbeute: 370 mg (50% der Theorie), Schmp.: 150'C (unscharf).
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1).
c) 22-Fluor-convallatoxol
Die gemäß b) hergestellte Verbindung wird analog Beispiel 1 c) verseift. Ausbeute: 70% der Theorie,
Schmp.: 90 bis 95 C (nicht kristallisiert).
Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel HF der Firma E. Merck. Darmstadt.
Laufmittel.: Methyläthylketon, Wasser gesättigt).
a) 3,-M2',3',4'-O-Triacetyl)-.<-i -rhamnopyranosyl-14/i,21-dihydroxy-21-(2-diäthylphosphono-
2-methylacetyl)-20-oxo-5ff-pregnan
Hergestellt aus 3 g (5.3 mMol) 3^-(2'.3',4'-O-Triacetyl)
- a - l - rhamnopyranosyl - 14fi - 21 - dihydroxy-20-oxo-5fi-pregnan,
3 g (14 mMol) 2-Diäthylphosphono-2-methylessigsäure
und 3 g (14 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid analog Beispiel 1 a).
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
b) 22-Methyl-evomonosid-triacetat
Die gemäß a) hergestellte Verbindung wird mit 3,2 g (30 mMol) Kalium-tert.-butylat analog Beispiel
1 b) cyclisiert. Ausbeute: 2,8 g (roh).
Rf-Wert: 0,8 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
c) 22-Methyl-evomonosid
Die gemäß b) hergestellte Verbindung wird analog Beispiel Ic) verseift. Ausbeute: 500mg (18% der
Theorie), Schmp.: 215 bis 2200C.
Rf-Wert: 0,2 (Kieselgel HF der Firma E. Merck,
Darmstadt
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
Beispiel 6
a) 22-Methyl-digitoxigenin-3-acetat
a) 22-Methyl-digitoxigenin-3-acetat
2 g (5,ImMoI) 3^14/3,21-Trihydroxy-3/i-acetyl-20-oxo-5/i-pregnan
werden in 20 ml Benzol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren nacheinander mit
55
60 einer Lösung von 2 g (9,5 mMol) 2-Diäthylphosphono-2-methylessigsäure
in 10 ml Benzol und 2 g (9,8 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Benzol versetzt.
Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion beendet. Es wird vom ausgefallenen
N.N- Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. die Lösung im Vakuum zur Trockene eingeengt und erhält so
3,(,14/i,21 -Dihydroxy -3/<
-acetyl -21 -(2-diälhylphosphono-2-methylacetyl)-20-oxo-5//'-pregnan.
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgcl HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
Der erhaltene Ester wird in 40 ml Dimethylglykol aufgenommen und mit 770 mg (7 mMol) Kaliumtert.-butylat
versetzt. Nach einer Stunde Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in
50 ml verdünnte Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mit
Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene 22-Methyldigitoxigenin-3-acetat
wird zur weiteren Reinigung an Kieselgel (Korngröße: 0,2 bis 0.5 mm, System: Chloroform/Aceton = 4:1) chromatographiert. Ausbeute:
1.6 g (73% der Theorie). Schmp.: 190 bis 1951C.
Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt,
Laufmittcl: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
b) 22-Methyl-digitoxigenin
Die gemäß a) hergestellte Verbindung wird mit einer Lösung von 15 ml 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung
und 100 ml Methanol versetzt und 6 Stunden auf etwa 60 C erhitzt Das Lösungsmittel
wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und die organische Phase mit
Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel erneut im Vakuum entfernt. Ausbeute:
900mg (62% der Theorie). Schmp.: 258 bis 260 C.
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel HF der Firma E. Merck. Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
c) 22-Methyl-evomonosid
Eine Mischung aus 1,6 g (4 mMol) 22-Methyldigitoxigenin, 150 ml absolutem Äthylendichlorid. 5 g
(8 mMol) Tribcnzoylrhamnosylbromid und 2.3 g Quecksilberbercyanid wird unter Stickstoff 6 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand
in 300 ml Methanol gelöst. Zu dieser Mischung gibt man 6 g Kaliumkarbonat, gelöst in 30 ml Wasser,
und erhitzt 5 Minuten auf Siedetemperatur. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt
mit Wasser versetzt und vom ungelösten Rückstand abgesaugt. Zur weiteren Reinigung des Rückstandes
wird an Kieselgel (Korngröße: 0,2 bis 0,5 mm, System: Chloroform/Methanol = 1:1) chromatographiert
Ausbeute: 1,6 g (76% der Theorie), Schmp.: 215 bis 2200C (aus Methanol/Äther =1:1).
Rf-Wert: 0,2 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
Beispiel 7
22-Methyl-evomonosid-acetonid
22-Methyl-evomonosid-acetonid
Aus 0,6 g (1,1 mMol) 22-Methyl-evomonosid erhält
man analog Beispiel 2 0,5 g (62% der Theorie)
209 644/338
22-Methyl-evomonosid-acetonid vom Schmelzpunkt
260 bis 262"C.
Rf-Wert: 0,8 (Kiesclgcl HF der Firma E. Merck,
Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
Beispiel 8 22-Methyl-evomonosid-acetonid-monoticetal
Aus 0,6 g (1,04 mMol) 22-Mcthyl-evomonosid-acetonid
erhält man analog Beispiel 3 280 mg (43% der Theorie) 22-Methyl-evomonosid-acetonid-monoacetat
vom Schmelzpunkt 240 bis 243' C.
Rf-Wert: 0,7 (Kiesclgel HF der Firma H. Merck,
Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol =1:1).
Beispiel 9
a) 22-Fluor-k-strophanthidol-3,19-diacetat
Aus 4,7 g (10 mMol) 3/(.5^.14/i,19,21-Pentahydroxy-3,19-diacetyl-20-oxo-5/J-pregnan,
3 g (14 mMol) 2-Diäthylphosphono-2-fiuoressigsäureund
3,5 g( 17 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid erhält man analog Beispiel
6a 3//,5^i,14/;,19,21-Pentahydroxy-3,19-diacetyl-21
- (2 - diäthylphosphono - 2 - fluoracetyl) - 20 - oxo-. 5ff-pregnan.
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel HF der Firma E. Merck,
Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1).
Der so erhaltene Ester wird mit 1,75 g (17 mMol) Kalium-tert.-butylat analog Beispiel 6a) cyclisiert.
Man erhält so 1,9 g (38% der Theorie) 22-Fluor-k-strophanthidol-3,19-diacetat.
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1).
b) 22-Fluor-k-strophanthidol
Durch Verseifung von 1,9 g 22-Fluor-k-strophanthidoi-3.i9-diacetat
analog Beispiel 6b) erhält man 1,6 g (98% der Theorie) 22-Fluor-k-strophanthidol.
Rr-Wert: 0,4 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
c) 22-Fluor-k-strophanthidin Eine Lösung von 1,6 g (2,8 mMol) 22-Fluor-k-strophanthidol
in 20 ml Pyridin wird mit einer Lösung von 1,6 g (16 mMol) Chromtrioxid in 20 ml Pyridin
und 2 ml Wasser versetzt und 2 Stunden bei 0°C gerührt. Nach Zerstörung des überschüssigen Chromtrioxids
mit Methanol wird mit Wasser versetzt und mit Chloroform/Methanol = 4:1 extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden mit wäßriger Natriumbisulfitlösung gewaschen. Nach Trocknen wird das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und man erhält 0.9 g (56% der Theorie) 22-Fluor-k-strophanthidin.
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
d) 22-Fluor-convallatoxin
Aus 0,9 g (2,ImMoI) 22-Fluor-k-strophanthidin
und 4 g (H mMol) Triacetorhamnosylbromid erhält man analog Beispiel 6c) 530 mg (41% der Theorie)
22-Fluor-convallatoxin vom Schmelzpunkt 212 bis 215rC.
Rf-Werl: 0,55 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Mcthyläthylketon, Wasser gesättigt).
Beispiel 10 22-Fluor-convallatoxin-acetonid
Aus 2 g (3,5 mMol) 22-Fluor-convallatoxin erhält man analog Beispiel 2 0,96 g (44% der Theorie)
22-Fluor-convallatoxin-acetonid vom Schmelzpunkt 165 bis 170 C.
Rf-Wcrt: 0,7 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylkclon/Xylol = 5:2).
Beispiel 11
22-FIuor-convallatoxin-acetonid-acetat
Aus 0,6 g(l mMol)22-Fluor-convallatoxin-acetonid erhält man analog Beispiel 3 0,2 g (30,5% der Theorie)
22-FIuor-convallatoxin-acetonid-acetat vom Schmelzpunkt
137 bis 143 1C.
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Melhyläthylketon/Xylol = 5:2).
Laufmittel: Melhyläthylketon/Xylol = 5:2).
Beispiel 12
a) 22-Methyl-k-strophanthidol-3,19-diacetat Aus 4,7 si (10 mMol) 3/>',5f(.14/i,19,21-Pentahydroxy-3.19
-diaceiyT- 20- oxo -5/i- pregnan, 3,1 g (15 mMol) 2-Diäthylphosphono-2-methylessigsäure und 3,1g
(15 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid erhält man analog Beispiel 6a, 3fJ,5/i,14f),19,21-Pentahydroxy-3,19-diacetyl
- 21 - (2 - diäthylphosphono - 2 - methylacetyl)-20-oxo-5/;-pregnan.
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel HF der Firma E. Merck. Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2). Der erhaltene Ester wird mit 2,5 g (20 mMol)
Kalium-tert.-butylat analog Beispiel 6 a) cyclisiert. Man erhält 1,4 g (25% der Theorie) 22-Methylk-strophanthidol-3,19-diacetat.
Rr-Wert: 0,6 (Kieselgel HF der Firma E. Merck Darmstadt.
Laufmittel: Methyiäthyiketon/Xyiol = 5:2).
b) 22-Methyl-k-strophanthidol
3 g (6 mMol) 22-Methyl-k-strophanthidol-3,19-di acetat weiden analog Beispiel 6b) verseift. Man er
hält 2,3 g (92% der Theorie) 22-Methyl-k-strophan thidol.
Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel HF der Firma E. Merck Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
c) 22-Methyl-k-strophanthidin
2,3 g (5,5 mMol) 22-Methyl-k-strophanthidol wer den analog Beispiel 9 c) oxydiert. Man erhält 1,5;
(68% der Theorie) 22-Methyl-k-strophanthidin.
Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel HF der Firma E. Merc!
Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
d) 22-Methyl-convallatoxin »5
Aus 1,5 g (3,6 mMol) 22-Methyl-k-strophantb.idi
und 3 g (7,2 mMol) Triacetorhamnosylbromid erhä' man analog Beispiel9d) 710mg (51% der Theorie
22-Methyl-convallatoxin vom Schmelzpunkt 125°C
(nicht kristallisiert).
Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel HF der Firma E. Merck,
Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon, Wasser gesättigt).
Beispiel 13
22-Methyl-convallatoxin-acetonid
22-Methyl-convallatoxin-acetonid
Aus 650 mg (1,1SmMoI) 22-Methyl-convallatoxin
erhält man analog Beispiel 2 634 mg (90% der Theorie) 22-MethyI-convaIlatoxin-aceionid vom Schmelzpunkt
132 bis 136 "C.
Rr-Wert: 0,5 (Kieselgel HF der Firma E. Merck,
Darmstadt.
Laufmittel: Melhyläthylketon/Xylol = 5:2).
Beispiel 14
22-Methyl-convallatoxin-acetonid-acetat
22-Methyl-convallatoxin-acetonid-acetat
Aus 400 mg (0,6mMol) 22-Methyl-convallatoxinacetonid
erhält man analog Beispiel 3 390 mg (94% der Theorie) 22-Methyl-convallatoxin-acetonid-acetat
vom Schmelzpunkt 125" C.
Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Melhylälhylketon/Xylol = 5:2).
Beispiel 15
22-Methyl-convallatoxol-acctonid
22-Methyl-convallatoxol-acctonid
Eine Lösung von 400 mg (0,6mMol) 22-Methylconvallatoxin-acetonid
und 516 mg (2 mMol) Lithiumtri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid
in 10 ml Tetrahydrofuran wird 1 Stunde bei 0"C gerührt. Es wird mit
10%iger Essigsäure neutralisiert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden mit wäßriger gesättigter Kaliumhydrogenkarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum
das Lösungsmittel entfernt. Zur weiteren Reimgung wird der Rückstand an Kieselgel (Korngröße:
0,2 bis 0,5mm, System: Chloroform/Aceton = 5:1
bis 1:1) chromatographiert. Ausbeute: 76 mg (69/0 der Theorie), Schmp.: 108 bis 113° C.
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
Zur pharmazeutischen Anwendung können die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen m die üblichen
Präparate eingearbeitet werden. Die minimalen bzw. maximalen Einzeldosen liegen zwischen 0,125
und 2,00 mg. Im folgenden sind einige pharmazeutische Zubereitungsformen angegeben.
A. Tabletten
Eine Tablette enthält:
22-Methyl-evomonosid 0,25 mg
Milchzucker 85·75 m8
Kartoffelstärke 30,00mg fc
Gelatine 3,00mg
Magnesiumstearat 1,00 mg
120,00 mg
Herstellungsverfahren
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge
Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie
mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10%igen wäßrigen Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm.
Trocknung bei 40"C. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat
vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 120mg. Stempel: 7mm flach mit Teilkerbe.
B. Dragees Ein Drageekern enthält:
22-Fluorevomonosid 0,25 mg
Milchzucker 32,25 mg
Maisstärke 15,00 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,00 mg
Magnesiumstearat 0,50 mg
50,00 mg
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Meng< Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlicher
Milchzucker sowie mit der Maisstärke gemischt unc mit einer 15%igen wäßrigen Lösung des Polyvinyl
pyrrolidons durch Sieb 1 mm granuliert. Die be 40° C getrocknete Masse wird nochmals durch obige:
Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt unc anschließend zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 50mg. Stempel: 5 mm gewölbt.
Die so hergestellten Drageekerne werden nacl
bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, di< im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht
Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienen wachs poliert.
Drageegewicht: 85 mg.
C. Dragees
Ein Drageekern enthält:
Ein Drageekern enthält:
22-Methyl-evomonosid 0,125 mg
Milchzucker 32,375 mg
Maisstärke 15,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
50,0 mg
Herstellungsverfahren
Die Herstellung erfolgt wie oben unter B ange geben.
D. Tropfen Zusammensetzung:
100 ml Tropflösung enthalten:
22-Fluorevomonosid 0,0125 g
Saccharin-Natrium 0,3 g
Sorbinsäure 0,1 g
Äthanol 30,0 g
Herrenlikoressenz
(Haarm & Reimer) 1,0 g " "
DesL Wasser ad 100,0 g
Herstellungsverfahren
2 001
Man mischt die Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure
und Saccharin in Wasser und filtriert faserfrei. 5 1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg.
E, Ampullen
Eine Ampulle enthält:
Eine Ampulle enthält:
22-Methyl-evomonosid 0,25 mg
Polyäthylenglykol, 600 150.0 mg
Weinsäure 5,0 mg
Desl. Wasser ad 3,0 ml
Herstellungsverfahren
In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst.
Man füllt mit destilliertem W.asser auf das gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei.
Abfüllung: in weiße 3-ml-Ampullen unter Stick- 30
stoffbegasung.
Sterilisation: 20 Minuten bei 120' C.
364 /
U 14
F: Suppositorien Ein Zäpfchen enthält:
22-Fluorevomonosid 0,25 mg
Milchzucker 4,75 mg
Zäpfchenmasse
(z. B. eine solche, die unter dem Handelsnamen »Witepsol
W 45« bekannt ist) 1695,00 mg
1700,00 mg
Herstellungsverfahren
Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die
geschmolzene und auf 40nC abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 37r'C ab und gießt
in leicht vorgekühlte Formen.
Zäpfchcngc wicht: 1,7 g.
G. Suppositorien Ein Zäpfchen enthält:
22-Methyl-evomonosid 0.125 mg
Milchzucker 4,875 mg
Zäpfchenmasse
(z. B. »Witepsol W 45«) 1695,000 mg
1700.000 mg
Herstellungsverfahren Die Herstellung erfolgt wie oben unter F angegeben.
Claims (1)
1. Neue Cardenoiid-rhamnoside der allgemeinen Formel
7 Neue Cardenolide der Formel III, in der X ein Fluoratom oder die Methylgruppe und entweder
R4 die Methylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom
oder R4 den Formylrest und R5 die Hydroxylgruppe
bedeutet.
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19702001364 DE2001364C (de) | 1970-01-14 | Neue Cardenolid-rhamnoside | |
| US00105121A US3740390A (en) | 1970-01-14 | 1971-01-08 | Cardenolide rhamnosides |
| FI710041A FI48074C (fi) | 1970-01-14 | 1971-01-09 | Menetelmä uusien kardenolidi-ramnosidien valmistamiseksi |
| BG18231A BG17769A3 (de) | 1970-01-14 | 1971-01-11 | |
| IL35976A IL35976A0 (en) | 1970-01-14 | 1971-01-11 | Cardenolide-rhamnosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| BG16556A BG17963A3 (de) | 1970-01-14 | 1971-01-11 | |
| SU1612045A SU386512A3 (de) | 1970-01-14 | 1971-01-12 | |
| SU1729240A SU406347A3 (de) | 1970-01-14 | 1971-01-12 | |
| DK11571AA DK127852B (da) | 1970-01-14 | 1971-01-12 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 22-substituerede cardenolidrhamnosider. |
| NL7100431A NL7100431A (de) | 1970-01-14 | 1971-01-13 | |
| AT23571A AT306931B (de) | 1970-01-14 | 1971-01-13 | Verfahren zur Herstellung neuer Cardenolid-rhamnoside |
| BE761552A BE761552A (fr) | 1970-01-14 | 1971-01-13 | Nouveaux cardenolido-rhamnosides et leurs procedes de fabrication |
| GB168671A GB1319372A (en) | 1970-01-14 | 1971-01-13 | 2 2 substituted cardenolide glycosides |
| ES387208A ES387208A1 (es) | 1970-01-14 | 1971-01-13 | Procedimiento para la preparacion de nuevos cardenolidram- nosidos. |
| ZA710225A ZA71225B (en) | 1970-01-14 | 1971-01-13 | Improvements relating to cardenoliderhamnosides |
| AU24342/71A AU2434271A (en) | 1970-01-14 | 1971-01-14 | Chemical compounds |
| FR7101178A FR2081432B1 (de) | 1970-01-14 | 1971-01-14 | |
| ES391133A ES391133A1 (es) | 1970-01-14 | 1971-05-13 | Procedimiento para la preparacion de nuevos cardenolidram- nosidos. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19702001364 DE2001364C (de) | 1970-01-14 | Neue Cardenolid-rhamnoside |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2001364A1 DE2001364A1 (de) | 1971-07-22 |
| DE2001364C true DE2001364C (de) | 1972-12-28 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2855091C2 (de) | ||
| US4088777A (en) | Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as anticonvulsant drugs | |
| DE2651773A1 (de) | Neue derivate des daunorubicins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen | |
| DE2001364C (de) | Neue Cardenolid-rhamnoside | |
| Ziegler et al. | Gibbane synthons via hexahydrofluorenones. Intramolecular Reformatsky reaction | |
| DE2337048A1 (de) | Benzindenylsaeuren | |
| DE2001364A1 (de) | Neue Cardenolid-rhamnoside und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2001364B (de) | Neue Cardenolid-rhamnoside | |
| DE1929427C (de) | 22 Fluor cardenohd glykoside und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2715921A1 (de) | Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan b tief 2 | |
| DE1966921C3 (de) | 17 alpha-propadienylsubstituierte 3-Ketosteroide und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1920394A1 (de) | Neue Cardenolid-genine | |
| DE2136036A1 (de) | Neue, durch einen steroidrest substituierte derivate der acrylsaeure und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2122209A1 (de) | Neue durch einen Steroidrest substituierte Derivate des Acrylnitrils und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1903901A1 (de) | Neue Cardenolid-amino-desoxyglycoside | |
| DE1929427B (de) | 22-Fluor-cardenolid-glykoside und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3426771C2 (de) | 13alpha-Methylgonane, deren Herstellung und Verwendung | |
| DE2145476A1 (de) | Neue cardenolidglykoside | |
| AT275059B (de) | Vefahren zur Herstellung von neuen 17α-Cyanäthinylsteroiden | |
| DE959187C (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-Keto-17 ª‡-aethinyltestosteron bzw. von 11ª‰-Oxy-17-ª‡-aethinyltestosteron | |
| AT267761B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Desglucohellebrins | |
| IL32699A (en) | 6-substituted-13-polycarbonalkyl-18,19 dinorpregn-4-en-3-ones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE958474C (de) | Verfahren zur Herstellung von 2, 4b-Dimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a-dodekahydrophenanthrenverbindungen | |
| DE2063406B2 (de) | Acylderivate des proscillaridin a, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende praeparate | |
| DE1966921B2 (de) | 17 alpha-propadienylsubstituierte 3-ketosteroide und verfahren zu deren herstellung |