DE1929427B

DE1929427B - 22-Fluor-cardenolid-glykoside und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1929427B
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr.; Nicki Josef Dr.; 7950 Biberach; Heider Joachim Dr. 7951 Warthausen; Dahms Gerhard Dr. 7950 Biberach; Kobinger Walter Dr. Wien Eberlein
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG

Description

(I)

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und A den Tridigitoxosylrest bedeutet.

2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I als alleinigen Wirkstoff neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft 22-Fluor-cardenolid-glykoside der allgemeinen Formel I

in der Rj einen Acetylrest darstellt, bedeuten, in Gegenwart einer Base und anschließende Abspaltung der Acetylreste.

Die Cyclisierung erfolgt in Gegenwart einer Base. beispielsweise eines Alkalialkoholats, Alkahhydnds. Alkaliamids, Alkalihydroxids oder Alkalicarbonate, zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Dimethylglykoläther, bei Temperaturen zwischen -40 und +50⁰C, vorzugsweise bei 0 bis 2O⁰C.

Die nachfolgende Abspaltung der Acetylreste erfolgt beispielsweise durch milde alkalische Hydrolyse.

Die als Zwischenprodukte verwendeten Steroidester der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu. Ihre Herstellung erfolgt durch Veresterung eines n-Ketols der allgemeinen Formel III

35

C = O

(D

40

OH

(III)

45

Die neuen Verbindungen werden nach folgendem Verfahren hergestellt:

Intramolekulare Cyclisierung eines Steroidesters der allgemeinen Formel II

in der A' und R' wie eingangs definiert sind, mit einer Phosphonsäure der allgemeinen Formel IV

5° HO-

O F	O
Il I	t
C-CH	- P(OR₂)

(IV)

0 F

C = O

CH₂-O-C-CH- P(OR₂)₂

(H)

OH

in der R' ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxyin der R₂ wie oben definiert ist.

Die Veresterung erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Benzol, vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie z. B, Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyl- oder Thionyl-N,N'-diimidazol, bei Temperaturen zwischen -20 und +50⁰C, vorzugsweise bei 20⁰C. Die Umsetzung kann auch mit den in situ erzeugten reaktionsfähigen Derivaten einer Phosphonosäure der allgemeinen Formel IV, z. B. mit ihren Säurehalogeniden oder -anhydriden, vorteilhafterweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder einer anorganischen Base, durchgeführt werden.

Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten α-Ketole der allgemeinen Formel III erfolgt nach literaturbekannten Methoden (s. beispielsweise K. Meyer und T. Reichstein, HeIv. Chim. Acta 30, 1508 [1947]).

Die Phosphonsäuren der allgemeinen Formel IV lassen sich aus den entsprechenden Phosphonosäureestern durch milde äquimolare alkalische Verseifung, durch anschließendes Ansäuern mit einer Mineralsäure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel herstellen (s. beispielsweise H.W. Kofen, J. Amer. ehem. Soc. 79, 1963 [1957]; W. Grell und H. Machleidt, Liebigs. Ann. Chem. 693, 134 [1966] und ebenda 699, 53 [1966]; D. J. Martin und CE. Griff in, J. org. Chem. 30, 4034 [1965] und G. Ackermann, J. Amer. ehem. Soc. 79, 6524 [1957]).

Die Verbindungen der allgemeinen Forme) I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen eine positiv inotrope Herzwirkung, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sie peroral ausgezeichnet resorbiert werden und eine günstige Abklingquote besitzen, wodurch die Gefahr von Intoxikationen vermieden wird.

Beispielsweise wurden 22-Fluor-digitoxin und 22-Fluor-digoxin hinsichtlich ihrer positiv inotropen Wirkung am spontan schlagenden isolierten Meerschweinchenvorhof im Vergleich zu Digoxin untersucht. Diese Untersuchungen wurden folgendermaßen durchgeführt:

In normaler Tyrodelösung wurden bei verschiedenen Konzentrationen die Einwirkungszeiten der Glykoside bis zum Erreichen des Kontraktionsmaximums bestimmt. Aus der graphischen Darstellung der Zeit als Funktion des Logarithmus der einzelnen Konzentrationen wurde dann diejenige Konzentration durch Interpolation bestimmt, bei der das Kontraktionsmaximum in 10 Minuten erreicht war (EK₁₀).

Die auf diese Weise bestimmten Werte sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:

die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das anfallende schmierige Produkt ist 3/?-[O-(3,4-di-O-Acetyl - β - D - digitoxosyl) - (1 -*4) - O - (3 - O - acetyl-/3-D-digitoxosyl)-(l->4)-(3-O-acetyl-/<-D-digitoxosyl)]-3/i,14&21-trihydroxy-21-(2-diäthyl-phosphono- 2-fiuor-acetyl)-20-oxo-5/i-pregnan vom Rf-Wert 0,35 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Essigester/Benzol = 4/1).
Das erhaltene Rohprodukt (14 g = 12,7 mMol) wird in 120 ml Dimethylglykol aufgenommen und unter Eiskühlung mit 1,80 g (16,OmMoI) Kaliumteit-butylat versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung in 250 ml verdünnter Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird zur weiteren Reinigung an Kieselgel (System: Benzol/Essigester = 2/1) Chromatographien.

Ausbeute: 5,1 g (42,5% der Theorie).
l„y = +60° (in Methanol, c = 1,8).
Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Essigester/Benzo! = 4/1).

b) 22-Fluor-digitoxin

3,5 g (3,7 mMol) 22 - Fluor - digitoxin - tetraacetat werden mit 50 ml mit Ammoniak halbgesättigtem absolutem Methanol bei 20° C 10 Tage lang stehengelassen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand an Kieselgel (System: Essigester/Benzol = 4/1) chromatographiert.

Ausbeute: 1,2 g (42% der Theorie), Schmelzpunkt: 237 bis 239° C (Zers.).

[a]£ = +18° (in Methanol, c = 0,4).
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Essigester/Äthanol = 87/13).

Beispiel 2

Substanz	Zahl der Tiere	EK₁₀(g Kr⁶ZmI)
22-Fluor-digitoxin 22-Fluor-digoxin Digoxin	13 11 12	0.4 0.3 0.7

a) 22-Fluor-digoxin-pentaacetat

Die beiden neuen Verbindungen sind also wesentlich stärker wirksam als das bekannte Digoxin.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Be i s pi ^ 1 1 a) 22-Fluor-digitoxin-tetraacetat

11 g (12,1 mMol) 3/?-[O-(3,4-di-O-Acetyl-^-D-digitoxosyl) - (1 —»4) - O - (3 - O - acetyl -β-Ό- digitoxosyl)-(1— >4)-(3-O-acetyl-/?-D-digitoxosyl)]-3/U4/J,21-trihydroxy-20-oxo-5/i-pregnan werden in 150 ml absolutem Benzol gelöst und unter Eiskühlung nacheinander mit einer Lösung von 3,4 g (15,8 mMol) 2-Diäthylphosphono-2-fluoressigsäure in 15 ml Benzol und 3,45 g (16,7 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml Benzol versetzt. Nach 3- bis 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der während der Reaktion ausfallende Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und Analog Beispiel la erhält man aus 11,7g (12,1 mMol) 3/J-[O-(3,4-di-O-Acetyl-/i-D-digitoxosyl). (ι -> 4). ο - (3 - acetyl - β - D - digitoxosyl) - (1 -* 4)-(3 - O - acetyl -β-Ό- digitoxosyl)] - 3/?, 12β, 14β,21 - tetrahydroxy -12β - acetyl - 20 - oxo - 5β - pregnan und 3,4 g (15,8 mMol) 2 - Diäthylphosphono - 2 - fluoressigsäure durch Kondensation mit 3,45 g (16,7 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid 12 g (85% der Theorie) des entsprechenden a-Ketol-phosphono-essigesters vom Rf-Wert 0,20 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Essigester/Benzol = 4/1).

Durch Behandlung des so erhaltenen Produktes (14 g = 12 mMol) mit 1,8 g (16 mMol) Kalium-tert.-butylat erhält man 3,5 g (29% der Theorie) 22-Fluordigoxin-pentaacetat. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (System: Benzol/Essigester = 2/1).

[„]i = +74° (in Methanol, c = 1,1).
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Essigester/Benzol = 1/1).

b) 22-Fluor-digoxin

Analog Beispiel 1 b erhält man aus 3,0 g (3 mMol) 22-Fluor-digoxin-pentaacetat mit 50 ml mit Ammoniak halbgesättigtem absolutem Methanol 1,5 g (63% der Theorie) 22-Fluor-digoxin. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (System: Essigester/ Benzol = 6/1.

Γα]? = +23° (in Methanol, c = 0,4).

Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Essigester/Äthanoi = 87/13).

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen:

Beispiel I

Tabletten mit 0,25 mg 22-Fluor-digoxin
1 Tablette enthält

Wirksubstanz 0,25 mg

Milchzucker 85,75 mg

Kartoffelstärke 30,00 mg

Gelatine 3,00 mg

Magnesiumstearat 1,00 mg

120,00 mg

Herstellungsverfahren

Die Wirksubstanz wird mil der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10%igen wäßrigen Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm. Trocknung bei 40° C. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht: 120 mg.

Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe.

Beispiel II
Dragees mit 0,25 mg 22-Fluor-digitoxin

1 Drageekern enthält

Wirksubstanz 0,25 mg

Milchzucker 32,25 mg

Maisstärke 15,00 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,00 mg

Magnesiumstearat 0,50 mg

50,00 mg

Herstellungsverfahren

Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone durch Sieb 1 mm granuliert. Die bei 40° C getrocknete Masse wird nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Drageekernen verpreßt.

Kerngewicht: 50 mg.

Stempel: 5 mm, gewölbt.

Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.

Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert

Drageegewicht: 85 mg.

B e i s ρ i e 1 III

Tropfen mit 0,125 mg 22-Fluor-digitoxin pro ml Zusammensetzung

Wirksubstanz 0,0125 g

Saccharin-Natrium 0,3 g

Sorbinsäure 0,1 g

Äthanol 30,0 g

Herrenliköressenz

(Haarm. & Reimer) 1,0 g

Dest Wasser ad 100,0 g

Herstellungsverfahren

Man mischt die Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Saccharin in Wasser und filtriert faserfrei. ml Tropflösung enthält 0,125 mg.

Beispiel IV

Ampullen mit 0,25 mg 22-Fluor-digoxin Zusammensetzung

Wirksubstanz 0,25 mg

Polyäthylenglykol 600 150,0 mg

Weinsäure 5,0 mg

Dest. Wasser ad 3,0 ml

Herstellungsverfahren

In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die Wirksubstanzen gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei.

Abfüllung: In weiße 3-ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.

Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.

Beispiel V

Suppositorien mit 0,25 mg 22-Fluor-digitoxin Zäpfchen enthält

Wirksubstanz 0,25 mg

Milchzucker 4,75 mg

Zäpfchenmasse

(z. B. Witepsol W 45) 1695,00 mg

1700,00 mg Herstellungsverfahren

Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 37° C ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen.

Zäpfchengewicht: 1,7 g.

Claims

Patentansprüche:

1. 22-Fluor-cardenolid-glykoside der allgemeinen Formel I gruppe, R₂ einen niederen Alkylrest und A' einen Tridigitoxosylrest der Formel

IO