DE1966921B2 - 17 alpha-propadienylsubstituierte 3-ketosteroide und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
17 alpha-propadienylsubstituierte 3-ketosteroide und verfahren zu deren herstellungInfo
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Classifications
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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Description
OR,
(I)
35
worin Ri Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R2 für Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für Methyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen
der Formel Il
| T | OH | C | -CH2 | — N | |
| Jr | ..Uc = | / | |||
|
/
\ |
H | R | |||
| A | |||||
| ' r | |||||
10
50
worin die in Stellung 3 befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist und R( obige Bedeutung
besitzt, Rio' und Rio" gleich oder verschieden sind
und jeweils für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom
einen Pyrrolidino- oder Piperidino-Ring bilden, Rio für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und
Y~ eine nucleofuge Abspaltgruppe bedeutet, mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten
Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindüngen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht,
gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
in Verbindungen der Formel I, worin R2 für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht bzw. durch Umsetzung mit einem Methylierungsmittel in Verbindungen der Formel 1, worin R2
für Methyl steht, überführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 17«-Propadienylöstra-4,9 (IO)-dien-17/?-ol-3-on dadurch
gekennzeichnet, daß man l7«-(3-Difnethylamino-1
-propinyl)-3-äthylendioxyöstra-5 (10), 9 (11 )■
dien-17j9-ol-methjodid mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt und das so erhaltene 3-Äthylendioxy-17apropadienylöstra-5
(10), 9 (11)-dien-17j3-ol durch
Einwirkung einer starken Säure in 17«-Propadienylöstra-4,9
(10)-dien-17j3-ol-3-on überf ü hrt.
7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 17ß- Acetoxy-17«-propadienylöstra-4,9 (10)-dien-3-on
dadurch gekennzeichnet, daß man 17j9-Hydroxy-17a-propadienylöstra-4,9
(10)-dien-3-on acetyliert.
Die Erfindung betrifft neue propadienylsubstituierte Steroide der Formel I
OR,
/\R'V CH = C-CH,
/\R'V CH = C-CH,
worin Ri Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
und R2 für Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen oder für Methyl steht.
In der US-PS 33 92 166 sind bereits Formelbilder von
Derivaten des östrenolons mit einer Propadienylgruppe
in 17-Stellung gezeigt. Nach dem dort angegebenem
Herstellungsverfahren können diese Verbindungen jedoch nicht erhalten werden. Der Fachmann konnte
daher diesem Stand der Technik auch keine Anregung zur Herstellung der neuen propadienylsubstituierten
östradienolonderivate entnehmen, die, wie überraschenderweise
erkannt wurde, besonders vorteilhafte hormonale Eigenschaften aufweisen.
Erfindungsgemäß kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der
Formel II
OH x Ri"
s-C — CH,—N
Rio Rl»
III)
worin die in Stellung 3 befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist und Ri obige Bedeutung
besitzt, Rio' und Rio" gleich oder verschieden sind und
jeweils für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-
oder Piperidino-Ring bilden, Ria für Alkyl mit I bis 3
Kohlenstoffatomen steht und Y" eine nucleofuge Abspaltgruppe bedeutet, mit einem komplexen Metallhydrid
in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R2 für
Wasserstoff steht, gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen in Verbindungen der Formel I, worin Ra für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen steht, bzw. durch Umsetzung mit einem Methylierungsmittel in Verbindungen der Formel 1, worin R2 für Methyl steht, überführt und die
geschützte Carbonylgruppe der erhaltenen Reaktionsprodukte in eine ungeschützte Carbonylgruppe über-
führt.
Da bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I durch die Reaktionsbedingungen bei den in der
letzten Stufe verwendeten Ausgangsprodukten unerwünschte Reaktionen eintreten können, ist es daher ein
bevorzugtes Merkmal der Erfindung, die Carbonylgruppe, die durch die Reaktionsbedingungen leicht angegriffen werden kann, durch übliche Schutzgruppen, welche
unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen stabil sind, in an sich bekannter Weise zu schützen. Die 1$
entsprechend geschützte Gruppe läßt sich dann ohne weiteres wieder in die Ketogruppe der gewünschten
Verbindungen der Formel I umwandeln.
Im erfindungsgemäßen Verfahren kann man als komplexes Metallhydrid beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid verwenden. Die Umsetzung läßt sich bei
Temperaturen zwischen etwa -80 und +8O0C
durchführen, wobei man als inertes Lösungsmittel beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwenden kann. Weder Temperatur noch Lösungsmittel
sind kritisch. Die nucleofuge Gruppe Y" kann beispielsweise ein Chlor-, Brom-, Jod-, Methansulfonat- oder
p-Toluolsulfonat-Rest sein. Die Substituenten Rio, Rio'
und Rio" sind vorzugsweise jeweils gleich und stellen
vorzugsweise jeweils Methyl dar.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, mit einem Acylierungsmittel mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen erfolgt entweder in
einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuß an Acylierungsmittel. Als Acylierungsmittel
verwendet man zweckmäßigerweise Säuren, Säurehologenide oder Säureanhydride der Formeln ACOOH,
ACOHaI und (ACO)2O, worin A Alkyl mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai für Brom oder Chlor steht, sowie Enolacylate, vorzugsweise Ester von
»Isopropenylalkohol«, beispielsweise Isopropenylacetat, und führt die Acylierung in Gegenwart stark saurer
Katalysatoren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure, durch. Die Einfuhrung einer Acuylgruppe in
Stellung \7ß gelingt jedoch auch durch Einwirkung von
Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Calciumhydrid.
Die Methylierung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, erfolgt unter Verwendung eines Methylierungsmittels, wie beispielsweise
eines Methylhalogenids, wie Methyljodid. Hierbei werden zunächst die entsprechenden Verbindungen der
Formel I mit einer starken Base, beispielsweise Natrium- oder Kaliumamid in flüssigem Ammoniak bei
Temperaturen zwischen —30 bis -(-30° C, wobei 1 bis 1,2
Äquivalente der Base pro Äquivalent entsprechender Verbindungen der Formel I verwendet werden, oder mit
Methyllithium in Diäthyläther behandelt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel In
(In)
worin Ri obige Bedeutung besitzt, weiter mit einem
entsprechenden Methylierungsmittel, beispielsweise mit einem Methylhalogenid, wie Methyljodid, in einem
Überschuß von 1 bis 50 Äquivalent Halogenid pro Äquivalent einer Verbindung der Formel In behandelt.
Die Abspaltung der Schutzgruppen, insbesondere der Tetrahydropyranylgruppe, erfolgt vorzugsweise durch
Behandlung mit Säuren in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise mit Hilfe von p-Toluolsulfonsäurehydrat
oder 11 N-Salzsäure in Methanol, Äthanol oder Benzol
oder Eisessig und Wasser bei Raumtemperatur.
Die Isolierung der so erhaltenen Verbindungen der
Formel I kann in bekannter Weise erfolgen.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel
Il können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III
OH
MO
C=C-CH2-N
(III)
worin Ri, Rio' und Rio" obige Bedeutung besitzen und
worin die in Stellung 3 befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit Verbindungen der
Formel IV
R,„Y
(IV)
worin R10 und Y obige Bedeutung besitzen, in einem
inerten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, bei Temperaturen zwischen -20 und +300C umsetzt, und
aus dem Reaktionsprodukt die Schutzgruppe gegebenenfalls abspaltet. Weder Temperatur noch Lösungsmittel sind in diesem Verfahren kritisch.
Verbindungen der Formel III können erhalten
werden, indem man Verbindungen der Formel V
(V)
worin Ri obige Bedeutung besitzt, und die in Stellung 3
befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit Verbindungen der Formel Vl
60
CsC- CH,- N
Rio
Rin
(Vl)
10
worin X für Lithium, Natrium, Kalium, - MgBr, - MgJ, Al/3 oder Zn/2 steht, und Ri0' und Rio" obige Bedeutung
besitzen, umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert, und aus den erhaltenen Verbindungen die Schutzgruppe
gegebenenfalls abspaltet.
Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen —30 und -I-100"C, vorzugsweise
-20 und +500C, durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann in bekannter Weise in einem neutralen
oder basischen wäßrigen Medium, beispielsweise Wasser oder einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung,
vorgenommen werden. Das für die Umsetzung verwendete Lösungsmittel richtet sich nach
dem jeweiligen Metallanteil der Verbindungen der Formel Vl. Falls X für -MgBr. -MgJ oder Lithium to
steht, kann man Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwenden. Falls X Natrium bedeutet, läßt sich als
Lösungsmittel flüssiger Ammoniak-Diathyläther, flüssiges Ammoniak-Tetrahydrofuran. Dioxan, Pyridin oder
Dioxan-Pyridin einsetzen. Weder Temperatur noch Lösungsmittel sind kritisch.
Zu den Verbindungen der Formel III kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel VII
(VII)
worin Ri obige Bedeutung besitzt und die in Stellung 3
befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist. mit Verbindungen der Formel VIII
HO-CH7-N
(VIII)
worin R)0' und Rio" obige Bedeutung besitzen, unter
Mannich-Reaktionsbedingungen umsetzt und aus dem Reaktionsprodukt die Schutzgruppen gegebenenfalls
abspaltet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Cu+-Ionen und kleiner Mengen einer schwachen Säure.
beispielsweise Essigsäure, bei Temperaturen zwischen 10 und 8O0C, vorzugsweise 50 und 700C, in einem
inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Bestimmte Verbindungen der Formeln V, VII und VIII sind bekannt und können nach in der Literatur
beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Diejenigen Verbindungen der Formel V, VII und VIII, welche
nicht spezifisch in der Literatur beschrieben sind, lassen sich nach analogen Verfahren herstellen.
Die Verbindungen der Formeln IV und Vl sind bekannt und können nach in der Literatur beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
Die abspaltbare Gruppe Y- kann entweder ionisch (Verbindungen der Formel II) oder kovalent (Verbindungen
der Formel IV) gebunden sein.
Verfahren zum Schutz der Carbonylgruppe sind aus der Literatur bekannt (vgl. beispielsweise »The Protection
of Carbonyl and Hydroxyl Groups« von John F. W, K e a η a in »Steroid Reactions, An Outline for Organic
Chemists«, Carl D j e r a s s i, Holden-Day Inc., San
Francisco [1963], Kapitel 1).
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Pharmazeutika dar. Sie besitzen insbesondere eine
progestationale Wirkung. Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I in der Frauenheilkunde,
insbesondere zur Behandlung von Menstruationsstörungen, verwendet werden.
Die täglich zu verabreichende Dosis liegt zwischen etwa 0,01 und 10 mg.
Eine pharmazeutische Zubereitung — z. B. eine
Kapsel — mit den erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff kann folgendermaßen formuliert sein: 2,5
Gewichtsteile l7<x-Propadienylöstra-4,9 (10)-dien-17ßol-3-on,
2 Gewichtsteile Tragacanth, 87 Gewichisteile Lactose. 5 Gewichtsteile Maisstärke, 3 Gewichtsteile
Talk, 0,5 Gewichtsteile Magnesiumstearat.
Eine bevorzugte Verbindung ist das 17a-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-17ß-ol-3-on.
Die in den folgenden Beispielen angegebenen NMR-Spektren wurden bei 60 Megahertz gemessen in
CDCb-Lösung, unter Verwendung von Telramcthylsilan als Standard.
Beispiel 1
17«-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-17j3-ol-3-on
17«-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-17j3-ol-3-on
a) 17<%-(3-Dimethy!amino-l-propinyl)-3-äthylendioxyöstra-5(10),9(11)-dien-17/?-ol
Ein aus 1,50 g Magnesium, 4.68 g Äthylbromid und 70 ml Tetrahydrofuran hergestelltes Grignard-Gemisch
wird tropfenweise mit 5,3 g Dimethylaminopropin, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, versetzt. Nach
Aufhören der Äthan-Entwicklung fügt man eine Lösung von 1,9 g 3-Äthylendioxyöstra-5 (10), 9 (11)-dien-17-on
in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu, wobei die Temperatur während der Zugabe auf 0 bis 5°C gehalten
wird, und man dann 4 Stunden bei 20 bis 25° reagieren läßt. Nach Zugabe von 100 ml wäßriger 2 N-Natriumhydroxid-Lösung
wird das Gemisch bei Temperaturen von nicht über 30eC auf ein Gesamtvolumen von 100 ml im
Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äther (5 · 25 ml) extrahiert, wobei man zur Erleichterung der
Phasentrennung zentrifugiert. Durch Eindampfen der getrockneten Ätherlösungen und Absaugen eines
vorhandenen Überschusses an Dimethylaminopropin erhält man die Titelverbindung.
5. 17«-(3-Dimethylamino-l-propinyl)-3-äthylendioxyöstra-5(10),9(l
l)-dien-17/9-ol-methjodid
2,1 g des oben erhaltenen Verfahrensproduktes werden in 30 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 3,5 g
Methyljodid hält man das Gemisch 18 Stunden auf 80C. Die Titelverbindung kristallisiert aus, wird abfiltriert
und mit wasserfreiem Äther gewaschen.
c) 3-Äthylendioxy-17«-propadienylöslra-5(10),9(11)-dien17p-ol
Zu einer Suspension von 2.6 g des oben erhaltenen Verfahrensproduktes in 50 ml Tetrahydrofuran werden
bei -75°C 9,3 ml einer 0,525molaren Lithiumaluminiumhydrid-Tetrahydrofuran-Lösung
zugesetzt. Das Gemisch wird auf -100C gebracht und bis zum Erhalt
einer klaren Lösung (etwa 90 Min.) gerührt, und dann noch 12 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Es
werden 100 ml wäßrige 2 N-Natriumhydroxid-Lösung, welche 50 ml Di-tert-butylcresol enthält, zugesetzt,
worauf man das Gemisch im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von 100 ml einengt. Nach Extraktion
mit 5 · 20 ml Äther, Phasentrennung mittels einer
Zentrifuge, Trocknen der Ätherlösungen über Kalium- Versuchsbericht
carbonat und Eindampfen erhält man das 3-Äthylendioxy-17«-propadienylöstra-5 (10), 9 (11 )-dien-17/3-ol.
d) 17a-Propadienylöstra-4,9 (10)-dien-17/J-ol-3-on
Das im Abschnitt c) erhaltene 3-Äthylendioxy-17«-propadienylöstra-5 (10), 9 (tl)-dien-17jS-ol
wird in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 1,5 ml 11 N-wäßriger Salzsäure gelöst und 30 Minuten auf
300C gehalten. Nach Verdünnen mit 100 ml Wasser wird das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert
(5 15 ml). Nach Eindampfen der getrockneten Methylenchloridlösungen und anschließender Umkristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan erhält man
reines 17«-Propadienylöstra-4,9 (10)-dien-17j?-ol-3-on
vom Smp. 111 bis 113° C.
UV-Spektrum in Äthanol von ^max = 302,5 ιημ,
ε - 14,100 NMR-Spektrum mit Singletts bei 5,7 ppm und -1,08ppmIR-Spektrumvon3590und 1950cm-'.
Beispiel 2
17ß- Acetoxy-17<x-propadienylöstra-4,9-dien-3-on
Ein Gemisch, bestehend aus 0,05 g Calciumhydrid und
5 ml Essigsäureanhydrid, wird während 1 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Danach werden
0,5 g 17«-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-170-01 3-on zugesetzt und während weiterer 3 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen des
Gemisches wird dieses auf Eis geschüttet. Anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchlorid-Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und anschließend mit Wasser
gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Gemisch abgedampft. Der ölige
Rückstand wird mit Hilfe der Dünnscnichtchromatographie auf Silicagel gereinigt (Chloroform/Methanol: 98/2). Das erhaltene 170-Acetoxy-17<x-propadienylöstra-4,9(10)-dien-3-on besitzt ein [a]o von
-233,40C(C= 1 in Chloroform).
Bestimmung der progestationalen Wirkung von Verbindungen der Erfindung im Vergleich zum
bekannten NORETHYNODREL:
| Verbindung | MED-Proge- | MED-Proge- |
| stationale Wir | stationale | |
| kung bei Ver | Wirkung bei | |
| abreichung der | Verabrei | |
| Verb, in mg | chung der | |
| (p.o.) | Verb, in mg | |
| (SC.) | ||
| 17 a- Propadienyl-östra- | 0,005 | 0,005 |
| 4,9(10)-dien-17/}-ol-3-on | ||
| (Beispiel 1) | ||
| 17ß- Acetoxy-17a-propa- | 0,025 | 0,01 |
| dienyl-östra-4,9( 10)-dien- | ||
| 3-on | ||
| (Beispiel 2) |
NORETHYNODREL
(Vergleichsverbindung)
>0,5
0.5
Die Bestimmungen der progestationalen Wirkung der Verbindungen erfolgt unter Verwendung des bekannten
Clauberg-Test, wobei unreifen mit Östrogen behandelten weiblichen Kaninchen während 5 Tagen die zu
untersuchende Verbindung verabreicht wird. Am Tag nach der letzten Verabreichung wird in Uterussegmenten der Tiere der Grad der Wucherung des Epitheliums,
das die Gebärmutter auskleidet, histologisch festgestellt. Die Abschätzung der Wirkungsstärke erfolgt durch
Vergleich mit Standardverbindungen (z. B. Progesteron), das ungefähr die gleichen Wucherungen des
Epithels erzeugt (s. auch »Endocrinology 63, 465 und 466,1958).
609 519/426
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Substituierte Steroide der Formel IOR2CH = C--CH,(I) ίοworin Ri Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Für Methyl steht.
2.17(X- Propadienylöstra-4,9 (10)-dien-17#-ol-3-on.3. 17/?-Acctoxy-17*-propadienylöstra-4,9 (1O)-dien-3-οπ.4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.5. Verfahren zur Herstellung substituierter Steroide der Formel I
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77877768A | 1968-11-25 | 1968-11-25 | |
| US77877768 | 1968-11-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1966921A1 DE1966921A1 (de) | 1975-04-24 |
| DE1966921B2 true DE1966921B2 (de) | 1976-05-06 |
| DE1966921C3 DE1966921C3 (de) | 1976-12-16 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2718872A1 (de) * | 1976-06-14 | 1977-12-22 | Jenapharm Veb | Verfahren zur herstellung von neuen gona-4,9(10)-dienen |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE2718872A1 (de) * | 1976-06-14 | 1977-12-22 | Jenapharm Veb | Verfahren zur herstellung von neuen gona-4,9(10)-dienen |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM VETMEDICA GMBH, 6507 INGELHEI |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |