DE2001364A1 - Neue Cardenolid-rhamnoside und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Cardenolid-rhamnoside und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2001364A1 DE19702001364 DE2001364A DE2001364A1 DE 2001364 A1 DE2001364 A1 DE 2001364A1 DE 19702001364 DE19702001364 DE 19702001364 DE 2001364 A DE2001364 A DE 2001364A DE 2001364 A1 DE2001364 A1 DE 2001364A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue Cardenolid-rhamnoside der Formel
I
sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen Formel I bedeuten X ein Fluoratom oder die Methylgruppe, R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest, R[tief]2 und R[tief]3 Wasserstoffatome, Acetylreste oder zusammen den O-Isopropyliden-Rest und entweder R[tief]4 die Methylgruppe und R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder R[tief]4 den Formyl- oder Hydroxymethylrest und R[tief]5 die Hydroxylgruppe.
Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren hergestellt:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R[tief]4 die Methylgruppe oder den Hydroxymethylrest darstellt, intramolekulare Cyclisierung eines Steroidesters der Formel
II,
in der X wie eingangs definiert ist, R[tief]6 einen niederen Alkylrest, R[tief]1´, R[tief]2´ und R[tief]3´ leicht abspaltbare Schutzreste, beispielsweise Acetylreste, und entweder R[tief]4´ die Methylgruppe und R[tief]5´ ein Wasserstoffatom oder R[tief]4´ den Hydroxymethylrest und R[tief]5´ die Hydroxylgruppe, wobei die Hydroxygruppe des Restes R[tief]4´ durch einen leicht abspaltbaren Schutzrest, beispielsweise durch einen Acetylrest, geschützt ist, bedeuten, in Gegenwart einer Base und gewünschtenfalls anschließende Abspaltung dieser Schutzreste.
Die Cyclisierung erfolgt in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalialkoholats, Alkalihydrids, Alkaliamids, Alkalihydroxids oder Alkalicarbonats, zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Dimethylglykoläther bei Temperaturen zwischen -40 und +50°C, vorzugsweise bei 0 bis 20°C.
Als Schutzgruppen können neben Acetylresten die üblichen Schutzreste für Hydroxygruppen, insbesondere Trimethylsilyl-, Tetrahydropyranyl- oder Phosphonoacylreste, verwendet werden.
Die gegebenenfalls nachfolgende Abspaltung der als Schutzgruppen dienenden Acylreste bzw. Phosphonoacylreste erfolgt beispielsweise durch milde alkalische oder saure Hydrolyse, die der Trimethylsilyl- oder Tetrahydropyranylreste mittels verdünnter Säuren.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R[tief]4 die Methyl- oder Formylgruppe darstellt, Umsetzung einer Verbindung der Formel
III, in der X wie eingangs definiert ist und entweder R[tief]4 die Methylgruppe und R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder R[tief]4 den Formylrest und R[tief]5 die Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Tri-O-acyl-kleines Alpha-L-rhamnopyranosyl-halogenid der Formel
IV,
Ac einen Acylrest, beispielsweise den Acetyl- oder Benzoylrest, und Hal ein Halogenatom darstellt, und gewünschtenfalls anschliessende Abspaltung dieser Acylreste.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Äthylenchlorid, und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, z.B. Quecksilber-II-cyanid, oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 50°C.
Die gegebenenfalls nachfolgende Abspaltung der als Schutzgruppen dienenen Acylreste erfolgt vorzugsweise mittels milder alkalischer Hydrolyse, z.B. mit Kaliumcarbonat, in wässriger-alkoholischer Lösung bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Falls nach dem Verfahren a) oder b) eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der R[tief]2 und R[tief]3 Wasserstoffatome darstellen, so kann diese in Gegenwart von Aceton und/oder 2,2-Dimethoxypropan und eines dehydratisierenden Mittels wie p-Toluolsulfonsäure oder wasserfreiem Kupfer-II-sulfat in das entsprechende
O-Isopropyliden-Derivat und/oder falls eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der R[tief]1 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels einem reaktionsfähigen Säurederivat, z.B. mit Acetanhydrid, in das entsprechende Acyl-Derivat und/oder falls eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der R[tief]4 die Formylgruppe darstellt, so kann diese durch Reduktion, beispielsweise mit Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid bei 0°C und in einem Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, in die entsprechende Hydroxymethyl-Verbindung überführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind ebenfalls neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von herzwirksamen Verbindungen dar, insbesondere zur Herstellung der neuen Cardenolid-rhamnosiden der Formel I. Diese lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der Formel II durch Umsetzung eines kleines Alpha-Ketols der Formel
V,
in der R[tief]1´ - R[tief]5´ wie eingangs definiert sind, bzw. eine Verbindung der Formel III durch Umsetzung eines kleines Alpha-Ketols der Formel
VI,
in der Ac, R[tief]4´ und R[tief]5´ wie eingangs definiert sind, wobei jedoch R[tief]4´ keine Formylgruppe darstellen kann, mit einer Phosponsäure der Formel
VII,
in der X und R[tief]6 wie eingangs definiert sind, und gewünschtenfalls nachträgliche Abspaltung der Schutzreste.
Die Veresterung erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder Glykoldimethyläther, vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, bei Temperaturen zwischen -20° und + 50°C. Die Schutzreste werden gewünschtenfalls zweckmässigerweise mit methanolischer Ammoniak-Lösung abgespalten.
Die Herstellung einer Ausgangsverbindung der Formel III, in der R[tief]4 die Formylgruppe darstellt, erfolgt durch Oxidation einer Verbindung der Formel
VIII,
in der X wie eingangs definiert ist, mittels Chromtrioxid in Gegenwart von Pyridin.
Die zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III verwendeten kleines Alpha-Ketole werden nach literaturbekannten Methoden hergestellt (siehe beispielsweise K. Mayer und T. Reichstein, Helv. Chim. Acta 30, 1508 (1947)).
Die Phosphonosäuren der Formel VII sind teilweise literaturbekannt. Sie lassen sich aus den entsprechenden Phoshonosäureestern durch milde äquimolare alkalische Verseifung, durch anschließendes Ansäuern mit einer Mineralsäure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel herstellen.
Die neuen Steroidester der Formel II und die Verbindungen der Formel III stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von herzwirksamen Verbindungen dar, insbesondere zur Herstellung der neuen Cardenolid-rhamnoside der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine positive inotrope Wirkung. Die Bestimmung ihrer Herzwirksamkeit erfolgt beispielsweise nach der Methode von Hatcher (siehe Amer. J. Pharmacy 82, 360
(1910)) bzw. nach Knaffl-Lenz (siehe Arch exp. Path. u. Pharmacol. 135, 259 (1928)) und ihre Resorptionsquote nach der Methode von Grauwiler (siehe Schweiz. Med. Wochenzeitschrift 41, 1381 (1966)).
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 a) 3kleines Beta-(2´, 3´, 4´-O-Triacetyl)-kleines Alpha-L-rhamnopyranosyl-14kleines Beta-dihydroxy-21-(2-diäthylphosphono-2-methylacetyl)-20-oxo-5kleines Beta-pregnan 4,8 g (7,8 m Mol) 3kleines Beta-(2´, 3´, 4´-O-Triacetyl)-kleines Alpha-L-rhamnopyranosyl-14kleines Beta,21-dihydroxy-20-oxo-5kleines Beta-pregnan werden in 30 ml Benzol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren nacheinander mit einer Lösung von 4 g (16,8 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-fluoressigsäure in 10 ml Benzol und 4 g (19,4 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Benzol versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion beendet. Es wird vom ausgefallenen N,N-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man den gewünschten Ester als Öl. Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1).
b) 22-Fluor-evomonosid-triacetat Der gemäß a) erhaltene Ester wird in 80 ml Dimethylglykol aufgenommen und mit 2,5 g (20 m Mol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Nach einer Stunde Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in 150 ml verdünnte Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zur weiteren Reinigung an Kieselgel
(Korngröße: 0,2 - 0,5 mm, System: Chloroform/Aceton = 4:1) chromatographiert. Ausbeute: 2 g (39 % d. Th.) Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1 : 1)
c) 22-Fluor-evomonosid
Die gemäß b) erhaltene Verbindung wird in 200 ml Methanol, dem 100 ml methanolische Ammoniak-Lösung zugegeben waren, gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Aceton/n-Hexan = 1:1 umkristallisiert. Ausbeute: 1,16 g (70 % d. Th.), Schmp.: 227 - 230°C Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
Beispiel 2
22-Fluor-evomonosid-acetonid
Eine Lösung von 1 g (1,85 m Mol) 22-Fluor-evomonosid in 50 ml Aceton wird mit 5 ml 2,2-Dimethoxypropan und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure, gelöst in wenig Wasser, versetzt und 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und die organische Phase mit wässriger Natriumbikarbonat-Lösung gewaschen. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum erneut entfernt und der Rückstand zur weiteren Reinigung an Kieselgel (Korngröße: 0,2 - 0,5 mm, System: Chloroform/Aceton = 12:1) chromatographiert. Ausbeute: 420 mg (39 % d. Th.), Schmp.: 125 - 130°C (aus Äther/n-Hexan = 1:1) Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1)
Beispiel 3
22-Fluor-evomonosid-acetonid-monoacetat
Eine Lösung von 1,1 g (1,9 m Mol) 22-Fluor-evomonosid-acetonid in 20 ml Pyridin wird mit 5 ml Acetanhydrid versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und die organische Phase mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum erneut entfernt und der Rückstand zur weiteren Reinigung an Kieselgel (Korngröße: 0,2 - 0,5 mm, System: Chloroform/Aceton = 19:1) chromatographiert. Ausbeute: 0,9 g (75 % d. Th.), Schmp.: 225 - 227°C (aus Äther/n-Hexan = 1:1) Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1)
Beispiel 4
a) 3kleines Beta-(2´, 3´, 4´-O-Triacetyl)-kleines Alpha-L-rhamnopyranosyl-5kleines Beta,14kleines Beta,19,21-tetrahydroxy-19-acetyl-21-(2-diäthylphosphono-2-fluoracetyl)-20-oxo-5kleines Beta-pregnan
Hergestellt aus 0,7 g (1 m Mol) 3kleines Beta-(2´, 3´, 4´-O-Triacetyl)-kleines Alpha-L-rhamnopyranosyl-5kleines Beta, 19, 21-tetrahydroxy-19-acetyl-21-oxo-5kleines Beta-pregnan, 430 mg (2 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-fluoressigsäure und 413 mg (2 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid analog Beispiel 1a. Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1)
b) 22-Fluor-convallatoxol-tetraacetat
Die gemäß a) hergestellte Verbindung wird mit 230 mg (2,5 m Mol) Kalium-tert.-butylat analog Beispiel 1b cyclisiert.
Ausbeute: 370 mg (50 % d. Th.), Schmp.: 150°C (unscharf) Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1)
c) 22-Fluor-convallatoxol
Die gemäß b) hergestellte Verbindung wird analog Beispiel 10 verseift. Ausbeute: 70 % d. Th., Schmp.: 90 - 95°C (nicht kristallisiert) Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon, Wasser gesättigt)
Beispiel 5
a) 3kleines Beta-(2´, 3´, 4´-O-Triacetyl)-kleines Alpha-L-rhamnopyranosyl-14kleines Beta,21-dihydroxy-21-(2-diäthylphospono-2-methylacetyl)-20-oxo-5kleines Beta-pregnan
Hergestellt aus 3 g (5,3 m Mol) 3kleines Beta-(2´, 3´, 4´-O-Triacetyl)-kleines Alpha-L-rhamnopyranosyl-14kleines Beta-21-dihydroxy-20-oxo-5kleines Beta-pregnan, 3 g (14 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-methylessigsäure und 3 g (14 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid analog Beispiel 1a. Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
b) 22-Methyl-evomonosid-triacetat
Die gemäß a) hergestellte Verbindung wird mit 3,2 g (30 m Mol) Kalium-tert.-butylat analog Beispiel 1b cyclisiert. Ausbeute: 2,8 g (roh) Rf-Wert: 0,8 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
c) 22-Methyl-evomonosid Die gemäß b) hergestellte Verbindung wird analog Beispiel 1c verseift. Ausbeute: 500 mg (18 % d. Th.), Schmp.: 215 - 220°C
Rf-Wert:: 0,2 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
Beispiel 6
a) 22-Methyl-digitoxigenin-3-acetat
2 g (5,1 m Mol) 3kleines Beta,14kleines Beta,21-Trihydroxy-3kleines Beta-acetyl-20-oxo-5kleines Beta-pregnan werden in 20 ml Benzol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren nacheinander mit einer Lösung von 2 g (9,5 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-methylessigsäure in 10 ml Benzol und 2 g (9,8 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Benzol versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion beendet. Es wird vom ausgefallenen N,N´-Dicyclohexyharnstoff abfiltriert, die Lösung im Vakuum zur Trockene eingeengt und erhält so 3kleines Beta,14kleines Beta,21-Dihydroxy-3kleines Beta-acetyl-21-(2-diäthylphosphono-2-methylacetyl)-20-oxo-5kleines Beta-pregnan. Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
Der erhaltene Ester wird in 40 ml Dimethylglykol aufgenommen und mit 770 mg (7 m Mol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Nach einer Stunde Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in 50 ml verdünnte Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das erhaltene 22-Methyl-digitoxigenin-3-acetat wird zur weiteren Reinigung an Kieselgel (Korngröße: 0,2 - 0,5 mm, System: Chloroform/Aceton = 4:1) chromatographiert.
Ausbeute: 1,6 g (73 % d. Th.), Schmp.: 190 - 195°C Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2) b) 22-Methyl-digitoxigenin
Die gemäß a) hergestellte Verbindung wird mit einer Lösung von 15 ml 10%iger wässriger Kaliumcarbonat-Lösung und 100 ml Methanol versetzt und 6 Stunden auf ca. 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel erneut im Vakuum entfernt. Ausbeute: 900 mg (62 % d. Th.), Schmp.: 258 - 260°C Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
c) 22-Methyl-eyomonosid
Eine Mischung aus 1,6 g (4 m Mol) 22-Methyl-digitoxigenin, 150 ml absolutem Äthylendichlorid, 5 g (8 m Mol) Tribenzoylrhamnosylbromid und 2,3 g Quecksilbercyanid wird unter Stickstoff 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 300 ml Methanol gelöst. Zu dieser Mischung gibt man 6 g Kaliumkarbonat, gelöst in 30 ml Wasser, und erhitzt 5 Minuten auf Siedetemperatur. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, mit Wasser versetzt und vom ungelösten Rückstand abgesaugt. Zur weiteren Reinigung des Rückstandes wird an Kieselgel (Korngröße: 0,2 - 0,5 mm, System: Chloroform/Methanol = 1:1) chromatographiert. Ausbeute: 1,6 g /76 % d. Th.), Schmp.: 215 - 220°C (aus Methanol/Äther = 1:1) Rf-Wert: 0,2 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
Beispiel 7
22-Methyl-evomonosid-acetonid
Aus 0,6 g (1,1 m Mol) 22-Methyl-evomonosid erhält man analog Beispiel 2 0,5 g (62 % d. Th.) 22-Methyl-evomonosid-acetonid vom Schmelzpunkt 260 - 262°C. Rf-Wert: 0,8 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
Beispiel 8
22-Methyl-evonomonosid-acetonid-monoacetat
Aus 0,6 g (1,04 m Mol) 22-Methyl-evomonosid-acetonid erhält man analog Beispiel 3 280 mg (43 % d. Th.) 22-Methyl-evomonosid-acetonid-monoacetat vom Schmelzpunkt 240 - 243°C. Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1)
Beispiel 9
a) 22-Fluor-k-strophanthidol-3,19-diacetat
Aus 4,7 g (10 m Mol) 3kleines Beta,5kleines Beta,14kleines Beta,19, 21-Pentahydroxy-3,19-diacetyl-20-oxo-5kleines Beta-pregnan, 3 g (14 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-fluoressigsäure und 3,5 g (17 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid erhält man analog Beispiel 6a 3kleines Beta,5kleines Beta,14kleines Beta,19,21-Pentahydroxy-3,19-diacetyl-21-(2-diäthylphospono-2-fluoracetyl)-20-oxo-5kleines Beta-pregnan. Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1)
Der so erhaltene Ester wird mit 1,75 g (17 m Mol) Kalium-tert.-butylat analog Beispiel 6a cyclisiert. Man erhält so 1,9 g (38 % d. Th.) 22-Fluor-k-strophanthidol-3,19-diacetat.
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1)
b) 22-Fluor-k-strophanthidol
Durch Verseifung von 1,9 g 22-Fluor-k-strphanthidol-3,19-diacetat analog Beispiel 6b erhält man 1,6 g (98 % d. Th.) 22-Fluor-k-strophanthidol. Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
c) 22-Fluor-k-strophanthidin
Eine Lösung von 1,6 g (2,8 m Mol) 22-Fluor-k-strophanthidol in 20 ml Pyridin wird mit einer Lösung von 1,6 g (16 m Mol) Chromtrioxid in 20 ml Pyridin und 2 ml Wasser versetzt und 2 Stunden bei 0°C gerührt. Nach Zerstörung des überschüssigen Chromtrioxids mit Methanol wird mit Wasser versetzt und mit Chloroform/Methanol = 4:1 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbisulfitlösung gewaschen. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und man erhält 0,9 g (56 % d. Th.) 22-Fluor-k-strophanthidin. Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
d) 22-Fluor-convallatoxin
Aus 0,9 g (2,1 m Mol) 22-Fluor-k-strophanthidin und 4 g (11 m Mol) Triacetorhamnosylbromid erhält man analog Beispiel 6c 530 mg (41 % d. Th.) 22-Fluor-convallatoxin vom Schmelzpunkt 212 - 215°C. Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon, Wasser gesättigt)
Beispiel 10
22-Fluor-convallatoxin-acetonid
Aus 2 g (3,5 m Mol) 22-Fluor-convallatoxin erhält man analog Beispiel 2 0,96 g (44 % d. Th.) 22-Fluor-convallatoxin-acetonid vom Schmelzpunkt 165 -170°C. Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
Beispiel 11
22-Fluor-convallatoxin-acetonid-acetat
Aus 0,6 g (1 m Mol) 22-Fluor-convallatoxin-acetonid erhält man analog Beispiel 3 0,2 g (30,5 % d. Th.) 22-Fluor-convallatoxin-acetonid-acetat vom Schmelzpunkt 137 - 143°C. Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
Beispiel 12
a) 22-Methyl-k-strophanthidol-3,19-diacetat
Aus 4,7 g (10 m Mol) 3kleines Beta,5kleines Beta,14kleines Beta,19,21-Pentahydroxy-3,19-diacetyl-20-oxo-5kleines Beta-pregnan, 3,1 g (15 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-methylessigsäure und 3,1 g (15 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid erhält man analog Beispiel 6a 3kleines Beta,5kleines Beta,14kleines Beta,19,21-Pentahydroxy-3,19-diacetyl-21-(2-diäthylphosphono-2-methylacetyl)-20-oxo-5kleines Beta-pregnan. Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
Der erhaltene Ester wird mit 2,5 g (20 m Mol) Kalium-tert.-butylat analog Beispiel 6a cyclisiert. Man erhält 1,4 g (25 % d. Th.) 22-Methyl-k-strophanthidol-3,19-diacetat. Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt,
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
b) 22-Methyl-k-strophanthidol
3 g (6 m Mol) 22-Methyl-k-strophanthidol-3,19-diacetat werden analog Beispiel 6b verseift. Man erhält 6,3 g (92 % d. Th.) 22-Methyl-k-strophanthidol. Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
c) 22-Methyl-k-strophanthidin
2,3 g (5,5 m Mol) 22-Methyl-k-strophanthidol werden analog Beispiel 9c oxidiert. Man erhält 1,5 g (68 % d. Th.) 22-Methyl-k-strophanthidin. Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
d) 22-Methyl-convallatoxin Aus 1,5 g (3,6 m Mol) 22-Methyl-k-strophanthidin und 3 g (7,2 m Mol) Triacetorhamnosylbromid erhält man analog Beispiel 9d 710 mg (51 % d. Th.) 22-Methyl-convallatoxin vom Schmelzpunkt 125°C (nicht kristallisiert). Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon, Wasser gesättigt)
Beispiel 13
22-Methyl-convallatoxin-acetonid
Aus 650 mg (1,15 m Mol) 22-Methyl-convallatoxin erhält man analog Beispiel 2 634 mg (90 % d. Th.) 22-Methyl-convallatoxin-acetonid vom Schmelzpunkt 132 - 136°C. Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
Beispiel 14
22-Methyl-convallatoxin-acetonid-acetat
Aus 400 mg (0,6 m Mol) 22-Methyl-convallatoxin-acetonid erhält man analog Beispiel 3 390 mg (94 % d. Th.) 22-Methyl-convallatoxin-acetonid-acetat vom Schmelzpunkt 125°C. Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2)
Beispiel 15
22-Methyl-convallatoxol-acetonid
Eine Lösung von 400 mg (0,6 m Mol) 22-Methyl-canvallatoxin-acetonid und 516 mg (2 m Mol) Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminium-hydrid in 10 ml Tetrahydrofuran wird 1 Stunde bei 0°C gerührt. Es wird mit 10%iger Essigsäure neutralisiert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger gesättigter Kaliumhydrogenkarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Zur weiteren Reinigung wird der Rückstand an Kieselgel (Korngröße: 0,2 - 0,5 mm, System: Chloroform/Aceton = 5:1 bis 1:1) chromatographiert. Ausbeute: 76 mg (69 % d. Th.), Schmp.: 108 - 113°C Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
Zur pharmazeutischen Anwendung können die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen in die üblichen Präparate eingearbeitet werden. Die minimalen bzw. maximalen Einzeldosen liegen zwischen 0,125 mg und 2,00 mg. Im folgenden sind einige pharmazeutische Zubereitungsformen angegeben.
A) Tabletten 1 Tablette enthält: 22-Methyl-evomonosid 0,25 mg Milchzucker 85,75 mg Kartoffelstärke 30,00 mg Gelatine 3,00 mg Magnesiumstearat 1,00 mg ________ 120,00 mg
Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Michzucker intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10%-igen wässrigen Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm. Trocknung bei 40°C. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe.
B) Dragées 1 Dragéekern enthält: 22-Fluorevomonosid 0,25 mg Milchzucker 32,25 mg Maisstärke 15,00 mg ________ Übertrag 47,50 mg
Übertrag 47,50 mg Polyvinylpyrrolidon 2,00 mg Magnesiumstearat 0,50 mg _________ 50,00 mg
Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15%-igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1 mm granuliert. Die bei 40°C getrocknete Masse wird nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Dragéekernen verpreßt. Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm gewölbt
Die so hergestellten Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Dragéegewicht: 85 mg
C) Dragées 1 Dragéekern enthält: 22-Methyl-evomonosid 0,125 mg Milchzucker 32,375 mg Maisstärke 15,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg _________ 50,0 mg
Herstellungsverfahren: Die Herstellung erfolgt wie oben unter B) angegeben.
D) Tropfen Zusammensetzung: 100 ml Tropflösung enthalten: 22-Fluorevomonosid 0,0125 g Saccharin-Natrium 0,3 g Sorbinsäure 0,1 g Äthanol 30,0 g Herrenlikoressenz (Haarm & Reimer) 1,0 g Dest. Wasser ad 100,0 g
Herstellungsverfahren: Man mischt die Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Saccharin in Wasser und filtriert faserfrei.
1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg.
E) Ampullen 1 Ampulle enthält: 22-Methyl-evomonosid 0,25 mg Polyäthylenglykol 600 Weinsäure 150,0 mg Dest. Wasser ad 3,0 ml
Herstellungsverfahren: In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei.
Abfüllung: in weiße 3 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
F) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: 22-Fluorevomonosid 0,25 mg Milchzucker 4,75 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1.695,00 mg __________ 1.700,00 mg
Herstellungsverfahren: Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 37°C ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g
G) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: 22-Methyl-evomonosid 0,125 mg Milchzucker 4,875 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1.695,000 mg ___________ 1.700,000 mg
Herstellungsverfahren: Die Herstellung erfolgt wie oben unter F) angegeben.

Claims (17)

1) Neue Cardenolid-rhamnoside der Formel
I
in der X ein Fluoratom oder die Methylgruppe, R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest, R[tief]2 und R[tief]3 Wasserstoffatom, Acetylreste oder zusammen den O-Isopropyliden-Rest und entweder R[tief]4 die Methylgruppe und R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder R[tief]4 den Formyl- oder Hydroxymethylrest und R[tief]5 die Hydroxylgruppe bedeuten.
2) 22-Fluor-evomonosid
3) 22-Fluor-evomonosid-acetonid
4) 22-Methyl-evomonosid
5) 22-Fluor-convallatoxin
6) 22-Methyl-convallatoxin
7) 22-Methyl-convallatoxin-acetonid
8) Verfahren zur Herstellung von neuen Cardenolid-rhamnosiden der Formel I, in der die Reste X, R[tief]1, R[tief]2, R [tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R[tief]4 die Methylgruppe oder den Hydroxymethylrest darstellt, ein Steroidester der Formel
II,
in der X die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzt und R[tief]6 einen niederen Alkylrest und R[tief]1´, R[tief]2´ und R[tief]3´ leicht abspaltbare Schutzgruppen für Hydroxylgruppen, und entweder R[tief]4´ die Methylgruppe und R[tief]5´ ein Wasserstoffatom oder R[tief]4´ den durch eine Schutzgruppe geschützten Hydroxymethylrest und R[tief]5´ die Hydroxylgruppe bedeuten, in Gegenwart einer Base cyclisiert wird und anschließend die Schutzgruppen abgespalten werden oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R[tief]4 die Methyl- oder Formylgruppe darstellt, ein Cardenolid der Formel
III,
in der X wie im Anspruch 1 definiert ist und entweder R[tief]4 die Methylgruppe und R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder R[tief]4 den Formylrest und R[tief]5 die Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem kleines Alpha-L-Rhamnopyranosyl-halogenid der Formel
IV,
in der Ac einen Acylrest und Hal ein Halogenatom darstellt,
vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Schwermetallsalzes oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend die Acylrest am Rhamnopyranosylrest abgespalten werden und, falls gemäß a) oder b) eine Verbindung erhalten wird, in der R[tief]2 und R[tief]3 Wasserstoffatome darstellen, diese gwünschtenfalls mit Aceton in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels in das entsprechende O-Isopropylidenderivat überführt wird und/oder falls eine Verbindung erhalten wird, in der R[tief]1 ein Wasserstoffatom darstellt, diese gewünschtenfalls nachträglich acyliert und/oder, falls eine Verbindung entsteht, in der R[tief]4 die Formylgruppe darstellt, diese gewünschtenfalls zu der entsprechenden Hydroxymethyl-Verbindung reduziert wird.
9) Verfahren nach Anspruch 8a), dadurch gekennzeichnet, daß als Base ein Alkalialkoholat, Alkalihydrid, Alkaliamid, Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat verwendet wird.
10) Verfahren nach Anspruch 8a), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylglykoläther, durchgeführt wird.
11) Verfahren nach Anspruch 8a), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 20°C durchgeführt wird.
12) Verfahren nach Anspruch 8b), dadurch gekennzeichnet, daß als Schwermetallsalz Quecksilber-II-cyanid verwendet wird.
13) Verfahren nach Anspruch 8b), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C durchgeführt wird.
14) Verfahren nach Anspruch 8a), dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppen für die Hydroxylreste Acetylreste sind.
15) Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Acetylreste durch alkalische Hydrolyse mittels Kaliumkarbonat abgespalten werden.
16) Neue Steroidester der Formel II, in der X ein Fluoratom oder die Methylgruppe, R[tief]1´, R[tief]2´ und R[tief]3´ leicht abspaltbare Schutzgruppen für Hydroxylgruppen und R[tief]4´ die Methylgruppe und R[tief]5´ ein Wasserstoffatom oder
R[tief]4´ eine durch eine Schutzgruppe geschützte Hydroxymethylgruppe und R[tief]5´ die Hydroxylgruppe bedeuten.
17) Neue Cardenolide der Formel III, in der X ein Fluoratom oder die Methylgruppe und entweder R[tief]4 die Methylgruppe und R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder R[tief]4 den Formylrest und R[tief]5 die Hydroxylgruppe bedeuten.
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