DE2015850A1

DE2015850A1 - Inotropic cardenolide genies

Info

Publication number: DE2015850A1
Application number: DE19702015850
Authority: DE
Inventors: Joachim Dipl Chem Dr 7951 Warthausen Nicki Josef Dipl Chem Dr Eberlein Wolfgang Dipl Chem Dr Dahms Gerhard Dipl Chem Dr 7950 Biberach Kobinger. Walter Dr Wien Heider
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1970-04-02
Filing date: 1970-04-02
Publication date: 1971-10-14

Abstract

Cardeolide-genines (I) have a pos. inotropic action on the heart and are intermediates for cardioactive agents. In (I) X=F, Cl, CH3 or lower alkoxy; R2=H, acyl or other easily hydrolysable OH-protective group; R2=OH or OH protected by acyl or other hydrolysable group; R3, R4 (if same)-H, OH or OH protected by acyl or other hydrolysable group; or R4=OH or OH protected by acyl or other hydrolysable group; R2, R3 jointly with 0 in 5-posn gives an orthoester residue. Steroid esters (II) structure (I) with the pyran ring deriv substituent replaced by -CO-CH2-O-CO-CH(X)- -OR5 where substituents have similar meaning to those in (I) but R1 and R4 are not H, are used to prepare (I) by the intramolecular cyclisation of (II).

Description

Neue Cardenolid-genine und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue Cardenolid-genine der Formel I in- der X ein Fluor- oder Chloratom, eine Methylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R1 ein Wasserstoffatom, einen acylrest oder einen anderen leicht abspaltbaren Schutzrest für eine Hydroxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eie durch einen Acylrest oder durch eine leicht abspaltbaren Schutzrest geschützte Hydroxylgruppe und R3 und R4 entweder gleich sind und Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder durch Acylreste oder durch andere leicht abspaltbare Schutzreste geschützte Hydroxylgruppen bedeuten oder, R4 eine Hydroxylgruppe eine durch einen Acylrest oder durch einen anderen leicht abspaltbaren Schutzrest geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, R2 und R3 auch zusammen mit dem Sauerstoffatom in 5-Stellung einen Orthoester-Rest darstellen kann.New cardenolide genins and process for their production The invention relates to new cardenolide genins of the formula I. in which X is a fluorine or chlorine atom, a methyl group or a lower alkoxy radical, R1 is a hydrogen atom, an acyl radical or another easily removable protective radical for a hydroxyl group, a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by an acyl radical or an easily removable protective radical, and R3 and R4 are either the same and represent hydrogen atoms, hydroxyl groups or hydroxyl groups protected by acyl radicals or by other easily removable protective radicals, or R4 a hydroxyl group means a hydroxyl group protected by an acyl radical or by another easily removable protective radical, R2 and R3 also together with the oxygen atom in 5-position can represent an orthoester residue.

Als leicht abspaltbare Schutzgruppen der Hydroxylgruppen kommen Acylreste, insbesondere der Acetyl- oder Benzoylrest, oder auch Trimethylsilyl-, Tetrahydropyranyl- oder Phosphonoacylreste in Frage.Acyl residues are used as easily removable protective groups of the hydroxyl groups, in particular the acetyl or benzoyl radical, or trimethylsilyl, tetrahydropyranyl or phosphonoacyl radicals in question.

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine starke positiv Inotrope Herzwirkung, außerdem stellen sie wertvolle Zwischenprodukte zu Herstellung von neuen herzwirksamen Verbindungen, insbesondere,falls ein Wasserstoffatom bedeutet, von Cardenolid-glykosiden dar.The compounds of the formula I have valuable pharmacological properties Properties, in particular a strong positive inotropic cardiac effect, also provide they are valuable intermediates for the production of new cardiac compounds, in particular, if denotes a hydrogen atom, of cardenolide glycosides.

Erfindungsgernäß werden die neuen Verbindungen durch intramolekulare Cyclisierung eines Steroidesters der Formel II in der X die obenangeführten Bedeutungen aufweist, R11 eInen Acylrest oder einen anderen leicht abspaltbaren Schutzrest für eine Hydroxylgruppe, R2' eine durch einen Acylrest oder durch einen anderen leicht abspaltbaren Schutzrest geschützte Hydroxylgruppe und P31 und R4' entweder gleich sind und Wasserstoffatome, durch Acylreste oder durch andere leicht abspaltbare Schutzreste geschützte Hydroxylgruppen bedeuten oder, R4 eine durch einen Acylrest oder durch einen anderen leicht abspaltbaren Schutzrest geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, R2' und R3' auch zusammen mit dem Sauerstoffatom in 5-Stellung einen Orthoester-Rest darstellen kann, in Gegenwart einer wasserfreien J¢se erhalten. Als wasser freie Base kann belspielsweise ein Alkalialkoholat, Alkalihydrid, hlkaiiamid, Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat verwendet werden, als besonders günstig hat sich die Verwendung von Kalium-tert.-butylat erwiesen. O.e Umsetzung erfo]¢ vorzugsweise in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise in bimethylglykoläther oder Benzol, und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -50°C und Raumtemperatur.According to the invention, the new compounds are obtained by intramolecular cyclization of a steroid ester of the formula II in which X has the meanings given above, R11 is an acyl radical or another easily removable protective radical for a hydroxyl group, R2 'is a hydroxyl group protected by an acyl radical or by another easily removable protective radical, and P31 and R4' are either the same and are hydrogen atoms, by acyl radicals or by other easily removable protective radicals are hydroxyl groups or, R4 is a hydroxyl group protected by an acyl radical or by another easily removable protective radical, R2 'and R3' can also represent an orthoester radical together with the oxygen atom in the 5-position, in the presence of a obtained anhydrous cheese. For example, an alkali metal alcoholate, alkali hydride, alkali metal amide, alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate can be used as anhydrous base; the use of potassium tert-butoxide has proven to be particularly favorable. The reaction is preferably carried out in an inert anhydrous solvent, such as, for example, in bimethyl glycol ether or benzene, and preferably at temperatures between -50 ° C. and room temperature.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I, in denen die Reste R1' bis R4' niedere Acylreste oder sonstige Schutzgruppen für Hydroxyleruppen bedeuten, können gewünschtenfalls nach bekannten -ethoden in Verbindungen überführt werden, welche in 3- und 11-Stellung oder in 1-, 3-, ii- und 19-Stellung freie Hydroxylgruppen enthalten. Acetylreste werden beispielsweise mit wasserfreiem methanolischer Ammoniak bei Raumtemperatur oder mit einer Alkalialkoholat-Lösung unter Rückfluß abgespalten. Phosphonoacyl-, Trimethylsilyl-, Tetrahydropyranyl- und Orthoester-Reste können durch Hydrolyse mit verdünnten Säuren unter milden Bedingungen abgespalten werden.The compounds of formula I obtained in which the radicals R1 'to R4 'mean lower acyl radicals or other protective groups for hydroxyl groups, can, if desired, be converted into compounds by known methods, which are free hydroxyl groups in the 3- and 11-positions or in the 1-, 3-, ii- and 19-positions contain. Acetyl residues are, for example, with anhydrous methanolic ammonia cleaved at room temperature or with an alkali metal alcoholate solution under reflux. Phosphonoacyl, trimethylsilyl, tetrahydropyranyl and orthoester residues can split off by hydrolysis with dilute acids under mild conditions.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls nachträglich acyliert werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Halogeniden oder Anhydriden beliebiger Carbonsäuren.The compounds of the formula I obtained can, if desired, subsequently be acylated, for example by reaction with halides or anhydrides any carboxylic acids.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Steroidester der Formel II s-nd ebenfalls neu. Sie werden durch Umsetzung eines a-Ketols der Formel III in der Rc' bis R4, die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einer Phosponosäure der Formel IV in der X wie eingangs definiert ist und R5 einen niederen Alkylrest bedeutet, erhalten.The steroid esters of the formula II used as starting materials are also new. You are by reaction of an α-ketol of the formula III in which Rc 'to R4, which have the meanings mentioned at the outset, with a phosphonic acid of the formula IV in which X is as defined at the outset and R5 is a lower alkyl radical.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise Benzol oder Glykoldimethyläther, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyl-N,N'-diimidazol oder Thionyl-N,N'-diimidazol, bei Temperaturen zwischen -2O0C und Raumtemperatur. Man kann jedoch auch ein Ketol der Formel III mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphonosäure der Pormel IV, beispielsweise einem Halogenid oder einer Anhydrid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer anorganischen oder tertiären organischen Base, umsetzen.The reaction is preferably carried out in an inert anhydrous solvent, for example benzene or glycol dimethyl ether, in the presence of a dehydrating agent Means such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyl-N, N'-diimidazole or thionyl-N, N'-diimidazole, at temperatures between -2O0C and room temperature. However, you can also use a ketol of the formula III with a reactive derivative of the phosphonic acid of the formula IV, for example a halide or an anhydride, in the presence of an acid-binding agent By means of, for example, an inorganic or tertiary organic base, react.

Setzt man Ketole der Formel III ein, welche noch freie Hydroxylgruppen in 1-,3-, 11- und/oder 19-Stellung enthalten, so werden diese während der Veresterung gleichzeitig phosphonoacyliert, die Dhosphonoacylreste dienen als Schutzgruppen der Hydroxylreste bei der Cyclisierung.If you use ketols of the formula III, which still have free hydroxyl groups in 1-, 3-, 11- and / or 19-position contain, these will be during the esterification Simultaneously phosphonoacylated, the dhosphonoacyl residues serve as protective groups of the hydroxyl radicals in the cyclization.

Die Ketole der Formel III sind teilweise literaturbekannt. Sie lassen sich beispielsweise aus dem bekannten Ouabain-1,3,11,19-tetraacetat (siehe C. Mannich und G. Siewert, Ber. dtsch, chem.Some of the ketols of the formula III are known from the literature. You let for example from the well-known ouabain-1,3,11,19-tetraacetate (see C. Mannich and G. Siewert, Ber. German, chem.

Ges. 75 (B), 737, (1942)) durch Ozonolyse in Methanol, Reduktion des über das Ozonid geb-ildeten Hydroxyperoxidsmit DimethylsulSid (J.J. Pappas u. M., Tetrahedron Letters 1966, 4273) und Hydrolyse des gebildeten Glyoxylsäureketolesters mit wässrig-methanolischem Kalium-hydrogencarbonat erhalten. Das Ouabain-1,5,19-orthoformiat-3,11-diacetat ist ebenfalls literaturbekannt (R. Tschesche u. G.Ges. 75 (B), 737, (1942)) by ozonolysis in methanol, reduction of the Hydroxyperoxide formed via the ozonide with dimethyl sulfide (J.J. Pappas and M., Tetrahedron Letters 1966, 4273) and hydrolysis of the glyoxylic acid ketol ester formed obtained with aqueous-methanolic potassium hydrogen carbonate. The ouabain-1,5,19-orthoformate-3,11-diacetate is also known from literature (R. Tschesche and G.

Snatzke, Chem. Ber. 88, 1567 (1955)).Snatzke, Chem. Ber. 88, 1567 (1955)).

Die teilweise literaturbekannten Phosphonosäuren der Formel IV können aus den entsprechenden Phosphonosäureestern durch milde alkalische Verseifung, anschließendes Ansäuern mit einer Mineralsäure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel erhalten werden (siehe beispielsweise H.W.Kofen, J.Amer.chem.Soc. 79, 1963 (1957); W.Grell und H.Machleidt, Liebigs.Ann.Chem. 693, 134 (1906) und ebenda 99, 53 (1966); D.J.Martin und C.E.Griffin, J.org.Chem. 30, 4034 (1965) und G.Ackermann, J.Amer.chem.Soc.79, 6524 (1957)).The phosphono acids of the formula IV, some of which are known from the literature, can from the corresponding phosphonic acid esters by mildly alkaline saponification, then Acidification with a mineral acid and extraction with an organic solvent (see, for example, H.W.Kofen, J.Amer.chem.Soc. 79, 1963 (1957); W.Grell and H.Machleidt, Liebigs.Ann.Chem. 693, 134 (1906) and ibid. 99, 53 (1966); D.J. Martin and C.E. Griffin, J.org.Chem. 30, 4034 (1965) and G.Ackermann, J.Amer.chem.Soc.79, 6524 (1957)).

Die wie oben beschrieben hergestellten Ausgangsstoffe der Formel II können entweder isoliert werden, indem man den gebildeten Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, die Lösung des Esters wäscht und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert-und den Rückstand in dem für die Cyclisierung verwendeten wasserfreien Lösungsmittel aufnimmt. Gegebenenfalls kann der gebildete Ester durch Säulenchromatographie gereinigt werden, dies ist jedoch in der Regel nicht erforderlich. Man kann jedoch für die Cyclisierung auch das durch die Umsetzung aes Ketols der Formel III mit der Phosphonosäure der Formel IV erhaltene Reaktionsgemisch verwenden.The starting materials of the formula II prepared as described above can either be isolated by removing the formed dicyclohexylurea filtered off, the solution of the ester washes and then the solvent in Distilled off in vacuo and the residue in the anhydrous used for the cyclization Absorbs solvent. Optionally, the ester formed can be determined by column chromatography cleaned, but this is usually not necessary. However, one can for the cyclization also the reaction with aes ketol of the formula III the reaction mixture obtained using the phosphonic acid of the formula IV.

Die Steroidester der Formel II sind neue wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von herzwirksamen Verbindungen.The steroid esters of the formula II are new valuable intermediates for the production of cardiac connections.

Die nachstehenden Beispiel beschreiben die Herstellung der Ausgangsstoffe und der neuen Endprodukte gemäß der vorliegenden Brf indung.The following examples describe the production of the starting materials and the new end products according to the present invention.

Beispiel A 1ß, 3ß, 11α 19-Tetraacetoxy-5ß,14ß,21-trihydroxy-20-oxo-5ßpr@@nan In eine Lösung von 19,8 g Ouabagenin-tetraacetat in 1200 ml Methanol und 200 m Chloroform wird 3 1/2 Stunden lang ein ozonhaltiger Sauerstoffstrom bei -600C eingeleitet. Die blaue Lösung lä3t man 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt anschineßend das überschüssige Ozon durch Einleiten von Stickstoff. Die methanolische Lösung des Ozonids [RF-Wert (Essigester/Aceton = 4/1) = 0,65 (DC-Fertigplatte der Firma E. Merck, Kieselgel 2 2547 wird auf -100C gekühlt und zur Reduktion mit 20 ml Dimethylsulfid versetzt. Nach Stehen über Nacht wird im Vakuum auf 400 ml eingeengt und die erhaltene Mischung mit einer Lösung von 6,5 g Ealiumhydrogencarbonat in 20 ml Wasser versetzt und 6 Stunden gerührt Nach Zugabe von 650 ml Chloroform wird die organische Phase 3 x t«it je 40 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen der organischen Phase wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, hierbei erhält man 19,8 g der gewünschten Verbindung.Example A 1β, 3β, 11α 19-tetraacetoxy-5β, 14β, 21-trihydroxy-20-oxo-5βpr @@ nan In a solution of 19.8 g of ouabagenin tetraacetate in 1200 ml of methanol and 200 ml of chloroform an ozone-containing oxygen stream is introduced at -600C for 3 1/2 hours. The blue solution is allowed to run for 1 1/2 hours at room temperature and then removed the excess ozone by introducing nitrogen. The methanolic solution of ozonide [RF value (ethyl acetate / acetone = 4/1) = 0.65 (TLC plate from the company E. Merck, silica gel 2 2547 is cooled to -100 ° C. and for reduction with 20 ml of dimethyl sulfide offset. After standing overnight, the mixture is concentrated to 400 ml in vacuo and the resulting Mixture with a solution of 6.5 g of potassium hydrogen carbonate in 20 ml of water and stirred for 6 hours. After addition of 650 ml of chloroform, the organic phase is Shake out 3 x 40 ml of water each time. After drying the organic phase the solvent removed in vacuo, this gives 19.8 g of the desired Link.

RF-Wert (Essigester/Aceton = 4/1) = 0,68 (DC-Fertigplatte der Firma i. Merck, Kieselgel F 254).RF value (ethyl acetate / acetone = 4/1) = 0.68 (prefabricated TLC plate from the company i. Merck, silica gel F 254).

Analog wurde hergestellt: 3ß,11α-Diacetoxy-1ß,5ß,19-orthoformyloxy-14ß,21-dihydroxy-20-oxo-5ß-pregnan.The following was prepared analogously: 3 [beta], 11 [alpha] -diacetoxy-1 [beta], 5 [beta], 19-orthoformyloxy-14 [beta], 21-dihydroxy-20-oxo-5 [beta]-pregnane.

RF-Wert (Essigester/Aceton = 4/1) = 0,52 (DC-Fertigplatte der Firma E. Merck, Kieselgel F 254).RF value (ethyl acetate / acetone = 4/1) = 0.52 (prefabricated TLC plate from the company E. Merck, silica gel F 254).

Beispiel 1 a) 1ß,3ß,11α,19-Tetraacetoxy-5ß,14ß,21-trihydroxy-21-(2-diäthylphosphono-2-äthoxyacetyl)-20-oxo-5ß-pregnan Eine Lösung von 13,6 g 1ß,3ß,11α,19-Tetraacetoxy-5ß,14ß,21-trihydroxy-20-oxo-5ß-pregnan und 11,5 g 2-Diäthylphosphono-2-äthoxyessigsäure in Glykoldimethyläther wird unter starker Kühlung und Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 9,9 g Dicyclohexylcarbodiimid in Glykoldimethyläther versetzt. Nach der Zugabe wird noch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend vom ausgefallenen N,N'-Dicyclohexylharnstoff abgesaugt. Man erhält so die gewünschte Verbindung, die auf der Dünnschichtplatte (DC-Fertigplatte der Firma E.Merck, Kieselgel F 254) mit Essigester/Aceton = 4/1 als Laufmittel den RF-Wert 0,7 zeigt.Example 1 a) 1β, 3β, 11α, 19-tetraacetoxy-5β, 14β, 21-trihydroxy-21- (2-diethylphosphono-2-ethoxyacetyl) -20-oxo-5β-pregnane A solution of 13.6 g of 1β, 3β, 11α, 19-tetraacetoxy-5β, 14β, 21-trihydroxy-20-oxo-5β-pregnane and 11.5 g of 2-diethylphosphono-2-ethoxyacetic acid in glycol dimethyl ether is under stronger Cooling and stirring dropwise with a solution of 9.9 g of dicyclohexylcarbodiimide added to glycol dimethyl ether. After adding stirred for a further 16 hours at room temperature and then the precipitated N, N'-dicyclohexylurea sucked off. The desired compound is thus obtained, which is on the thin-layer plate (TLC prefabricated plate from E. Merck, silica gel F 254) with ethyl acetate / acetone = 4/1 shows the RF value 0.7 as the mobile phase.

b) 22-Äthoxy-ouabagenin-1,3,11,19-tetraacetat Dasgemäß a) erhaltene Reaktionagemisch wird in Glykoldimethyläther aufgenommen, auf -30°C gekühlt und unter Rühren mit 5,4 g Kaliu--tert.-butylat versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die überschüssige Base mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen verdünnter lzsäure und Essigester verteilt. Nach dem Trocknen der organischer. Phase wird im Vakuum erneut eingeengt und der erhaltene Rückstand zur weiteren Reinigung an Kieselgel (Kieselgel der Firma E. Merck, Korngröße 0,05-0,2 mm, mit 5 % Wasser desakiviert) mit Essigester chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Benzol erhält man 3,3 g 22-Äthoxy-ouabagenin-1,3,1,, 19-tesraacetat vo Schmelzpunkt 272 - 274°C.b) 22-Ethoxy-ouabagenin-1,3,11,19-tetraacetate The obtained according to a) The reaction mixture is taken up in glycol dimethyl ether, cooled to -30 ° C and 5.4 g of potassium tert-butoxide are added while stirring. After stirring for 2 hours at The excess base is neutralized with alcoholic hydrochloric acid at room temperature. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue between dilute oleic acid and ethyl acetate distributed. After drying the organic. Phase will be in Concentrated in vacuo again and the residue obtained for further purification on silica gel (Silica gel from E. Merck, grain size 0.05-0.2 mm, deactivated with 5% water) chromatographed with ethyl acetate. After recrystallization from benzene, 3.3 is obtained g of 22-ethoxy-ouabagenin-1,3,1,1 ,, 19-tesraacetate of melting point 272-274 ° C.

RF-Wert (Essigester) = 0,56 (DC-Fertigplatte der Firma E.Merck, Kiese@gel F 254) (Nachweis auf der Dünnschichtplatte: a) durch Einstellen in Jod-Kammer b) durch Besprühen mit 1%iger Lösung von 1,3-Dinitrobenzol oder 3,5-Dinitrobenzoesäure in ethanol und anschließend mit n n Natronlauge). RF value (ethyl acetate) = 0.56 (ready-made TLC plate from E. Merck, Kiese @ gel F 254) (Evidence on the thin-layer plate: a) by placing it in the iodine chamber b) by spraying with a 1% solution of 1,3-dinitrobenzene or 3,5-dinitrobenzoic acid in ethanol and then with n n sodium hydroxide solution).

c) 22-Äthoxy-ouabagenin Eine Lösung von 2,7 g 22-Äthoxy-ouabagenin-tetraacetat in 20m1 Methanol wird mit einer Lösung von 380 mg Natrium in 25 ml Methanol versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung über eine Ionenaustauschersäule IRC 50 (H+-Form) filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel (Kieselgel der Firma E. Merck, Korngröße 0,05 -0,2 mm,mit 5 9 Wasser desaktiviert) mit Benzol/Essigester/ Methanol = 86/43/20 chrornatographiert. Nach einem Vorlauf erhält man reines 22-Äthoxy-ouabagenin vom RF-Wert (Benzol/Essigester/Methanol = 86/43/20) = 0,35 (DC-Fertigplatte der Firma M. Merck, Kieselgel F 254). Nach Umkristallisation aus Essigester isoliert man 400 mg 22-Äthoxy-ouabagenin vom Schmelzpunkt 182 - 1920C (Zers,).c) 22-ethoxy-ouabagenin A solution of 2.7 g of 22-ethoxy-ouabagenin tetraacetate in 20 ml of methanol, a solution of 380 mg of sodium in 25 ml of methanol is added and heated under reflux for 1 1/2 hours with exclusion of moisture. After this After cooling, the solution is filtered through an ion exchange column IRC 50 (H + form) and the filtrate concentrated in vacuo. The residue obtained is on silica gel (silica gel from E. Merck, grain size 0.05-0.2 mm, with 5% water deactivated) with benzene / ethyl acetate / methanol = 86/43/20 chromatographed. To A forerun gives pure 22-ethoxy-ouabagenin with an RF value (benzene / ethyl acetate / methanol = 86/43/20) = 0.35 (prefabricated TLC plate from M. Merck, silica gel F 254). After recrystallization 400 mg of 22-ethoxy-ouabagenin with a melting point of 182 ° -1920 ° C. are isolated from ethyl acetate (Dec,).

Beispiel 2 a) 1ß,3ß,11α,19-Tetraacetoxy-5ß,14ß,21-trihydroxy-21-(2-diäthylphosphono-2-methylacetyl)-20-oxo-5ß-pregnan Erhalten analog Beispiel 1a) aus 12,7 g lß,3ß,11a119-Tetraacetoxy-5ß,14ß,21-trihydroxy-20-oxo-5ß-pregnan und 9,3 g 2-Diäthylphosphono-2-methylessigsäure (Lösungsmittel: Benzol) in Gegenwart von 9,1 g Dicyclohexylcarbodiimid.Example 2 a) 1β, 3β, 11α, 19-tetraacetoxy-5β, 14β, 21-trihydroxy-21- (2-diethylphosphono-2-methylacetyl) -20-oxo-5β-pregnane Obtained analogously to Example 1a) from 12.7 g of 1β, 3β, 11a119-tetraacetoxy-5β, 14β, 21-trihydroxy-20-oxo-5β-pregnane and 9.3 g of 2-diethylphosphono-2-methyl acetic acid (solvent: benzene) in the presence of 9.1 g of dicyclohexylcarbodiimide.

RF-Wert (Essigester/Äceton = 4/1) = 0,5 (DC-Fertigplatte der Firma E. Merck, Kieselgel F 254). RF value (ethyl acetate / acetone = 4/1) = 0.5 (prefabricated TLC plate from the company E. Merck, silica gel F 254).

b) 22-Methyl-ouabagenin-1,3,11,19-tetraacetat Der gemäß 2 a) erhaltene Ester wird, wie in Beispiel 1 b) beschrieben, mittels 4,9 g Kalium-tert.-butylat cyclisiert.b) 22-Methyl-ouabagenin-1,3,11,19-tetraacetate The one obtained according to 2 a) Ester is, as described in Example 1 b), using 4.9 g of potassium tert-butoxide cyclized.

Durch Chromatographie an Kieselgel (Kieselgel der Firma E.Mer-ok Korngröße 0,05 - 0,2 mm, mit 5 % Wasser desaktiviert) mit Essigester erhält man 500 mg 22-Methyl-ouabagenin-tetraacetat vom Schmelzpunkt 281 - 2830C (aus Benzol und Essigester/Petroläther). By chromatography on silica gel (silica gel from E. Mer-ok Grain size 0.05-0.2 mm, deactivated with 5% water) with ethyl acetate is obtained 500 mg of 22-methyl-ouabagenin-tetraacetate with a melting point of 281-2830C (from benzene and ethyl acetate / petroleum ether).

RF-Wert(Essigester) = 0,6 (DC-Fertigplatte der Firma E.Merck, Kieselgele 254). RF value (ethyl acetate) = 0.6 (ready-made TLC plate from E. Merck, silica gels 254).

c) 22-Methyl-ouabagenin Erhalten analog Beispiel 1 c aus 310 mg 22-Methyl-ouabagenintetraacetat und Natrium-methylat.c) 22-Methyl-ouabagenin Obtained analogously to Example 1c from 310 mg of 22-methyl-ouabagenin tetraacetate and sodium methylate.

Ausbeute: 105 mg, Schmp.: 255 - 285°C (Zers.). Yield: 105 mg, m.p .: 255-285 ° C (dec.).

RF-Wert (Chloroform/Methanol = 3/1) = 0,65 (DC-Fertigplatte der Firma E. Merck, Kieselgel F 254). RF value (chloroform / methanol = 3/1) = 0.65 (prefabricated TLC plate from the company E. Merck, silica gel F 254).

Beispiel 3 a) 1ß,3ß,11α,19-Tetraacetoxy-5ß,14ß,21-trihydroxy-21-(2-diäthyl phosphono-2-fluoracetyl)-20-oxo-@ß-pregnan Erhalten analog Beispiel 2a) aus 10,9 g 1ß,3ß,11α,19-Tetraacetoxy-5ß,14ß,21-trihydroxy-20-oxo-5ß-pregnan und 7,7 g 2-Diäthylphosphono-2-fluor-essigsäure in Gegenwart von 7,4 g Dicyclohexylcarbodiiaid.Example 3 a) 1β, 3β, 11α, 19-tetraacetoxy-5β, 14β, 21-trihydroxy-21- (2-diethyl phosphono-2-fluoroacetyl) -20-oxo- @ ß-pregnane Obtained analogously to Example 2a) from 10.9 g 1β, 3β, 11α, 19-tetraacetoxy-5β, 14β, 21-trihydroxy-20-oxo-5β-pregnane and 7.7 g of 2-diethylphosphono-2-fluoroacetic acid in the presence of 7.4 g of dicyclohexylcarbodiiaid.

RF-Wert (Essigester) = 0,41 (DC-Fertigplatte der Firma E.Merck, Kieselgel F 254). RF value (ethyl acetate) = 0.41 (ready-made TLC plate from E. Merck, silica gel F 254).

b) 22-Fluor-ouabagenin-1,3,11,19-tetraacetat Der gemäß 3 a) erhaltene Ester wird wie in Beispiel b) beschrieben, mittels 4,1 0 Kalium-tert.-butylat cyclisert.b) 22-Fluoro-ouabagenin-1,3,11,19-tetraacetate The one obtained according to 3 a) Ester is as described in Example b), cyclized by means of 4.1 0 potassium tert-butoxide.

Durch Chromatographie an Kieselgel (Kieselgel der Firma E. By chromatography on silica gel (silica gel from E.

Merck, Korngröße 0,05 - 0,2 mm, mit 5 % Wasser desaktiviert) nicht Essigester erhält ran 2,4 g 22-Fluor-ouabagenin-tetraacetat vom Schmelzpunkt 284 - 2860C (aus Essigester). Merck, grain size 0.05-0.2 mm, deactivated with 5% water) Acetate contains 2.4 g of 22-fluoro-ouabagenin-tetraacetate with a melting point of 284 - 2860C (from ethyl acetate).

RF-Wert (Essigester) = 0,6 (DC-Fertigplatte der Firma E.Merck, Kieselgei F 254). RF value (ethyl acetate) = 0.6 (ready-made TLC plate from E. Merck, Kieselgei F 254).

c) 22-Fluor-ouabagenin 1,7 g 22-Fluor-ouabagenin-tetraacetat werden in 35 ; absolute Methanol gelöst und mit 7 ml einer 6,8-molaren Lösung von wasserfreiem Ammoniak in Methanol versetzt. Nach 72-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung über eine Ionenaustauschersäule IRC 50 (H+-Form) filtriert und des Filtrat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel (Kieselgel der Firma E. Merck, Korngröße 0,05 - 0,2 mm, mit 5 C'J Wasser desaktiviert) it Chloroform/Methanol = 4/1 chromatographiert. Nach einem Vorlauf erhält man 460 mg 22-Pluorouabagenin vom Schmelzpunkt 230 - 232°C (aus Äther).c) 22-fluoro-ouabagenin 1.7 g of 22-fluoro-ouabagenin tetraacetate become in 35; dissolved absolute methanol and with 7 ml of a 6.8 molar solution of anhydrous Ammonia is added to methanol. After standing at room temperature for 72 hours the solution filtered through an ion exchange column IRC 50 (H + form) and the filtrate concentrated in vacuo. The residue obtained is on silica gel (silica gel from the company E. Merck, grain size 0.05-0.2 mm, deactivated with 5 C'J water) with chloroform / methanol = 4/1 chromatographed. After a forerun, 460 mg of 22-pluorouabagenin are obtained from the Melting point 230 - 232 ° C (from ether).

RF-Wert (Chloroform/Methanol = 4/1) = 0,58 (DC-Fertigplatte der Firma E. Merck, Kieselgel F 254). RF value (chloroform / methanol = 4/1) = 0.58 (prefabricated TLC plate from the company E. Merck, silica gel F 254).

Beispiel 4 a) 3ß,11α-Diacetoxy-14ß,21-dihydroxy-1ß,5ß,19-orthoformyloxy-21-(2-diäthylphosphono-2-methylacetyl)-20-oxo-5ß-pregnan Erhalten analog Beispiel 2 a) aus 2,5 g 3ß,11α-Diacetoxy-14ß, 21-dihydroxy-1ß,5ß,19-orthoformyloxy-20-oxo-5ß-pregnan und 2,3 g 2-Diäthylphosphono-2-methylessigsäure in Gegenwart von 2,2 g Dicyclohexylcarbodiimid.Example 4 a) 3β, 11α-Diacetoxy-14β, 21-dihydroxy-1β, 5β, 19-orthoformyloxy-21- (2-diethylphosphono-2-methylacetyl) -20-oxo-5β-pregnane Obtained analogously to Example 2 a) from 2.5 g of 3β, 11α-diacetoxy-14β, 21-dihydroxy-1β, 5β, 19-orthoformyloxy-20-oxo-5β-pregnane and 2.3 g of 2-diethylphosphono-2-methyl acetic acid in the presence of 2.2 g of dicyclohexylcarbodiimide.

RF-Wert (Benzol/Essigester/Methanol = 86/43/20 = 0,51 (DC-Fertigplatte der Firma E. Merck, Kieselgel F 254). RF value (benzene / ethyl acetate / methanol = 86/43/20 = 0.51 (ready-made TLC plate from E. Merck, silica gel F 254).

b) 22-Methyl-ouabagenin-1,5,19-orthoformiat-3,11-diacetat Der gemäß 4a) erhaltene Ester wird, wie in Beispiel 1b) beschrieben, mittels 1,2 g Kalium-tert.-butylat (Lösungsmittel: Benzol) cyclisiert. Durch Chromatographie an Kieselgel (Kieselgel der Firma E. Merck, -Korngröße 0,05 - 0,2 mm, mit 5 % Wasser desaktiviert) mit Essigester/Aceton = 4/1 erhält man 440 m.g 22-Methyl-ouabagenin-1,5,19-orthoformiat-3,11-diacetat vom Schmelzpunkt 191 - 195°C.b) 22-methyl-ouabagenin-1,5,19-orthoformate-3,11-diacetate The according to 4a) obtained ester is, as described in Example 1b), using 1.2 g of potassium tert-butoxide (Solvent: benzene) cyclized. By chromatography on silica gel (silica gel from E. Merck, grain size 0.05-0.2 mm, deactivated with 5% water) with ethyl acetate / acetone = 4/1, 440 m.g of 22-methyl-ouabagenin-1,5,19-orthoformate-3,11-diacetate are obtained with a melting point of 191-195 ° C.

RF-Wert (Essigester/Aceton = 4/1) = 0,68 (DC-Fertigplatte der Firma E.Merck, Kieselgel F 254). RF value (ethyl acetate / acetone = 4/1) = 0.68 (prefabricated TLC plate from the company E. Merck, silica gel F 254).

c) 22-Methyl-ouabagenin-1,5,-19-orthoformiat Erhalten analog -Beispiel 1 c) aus 810 mg 22-Methyl-ouabagenin-1,5,19-orthoformiat-3,11-diacetat und Natriummethylat.c) 22-Methyl-ouabagenin-1,5, -19-orthoformate Obtained analogously - Example 1 c) from 810 mg of 22-methyl-ouabagenin-1,5,19-orthoformate-3,11-diacetate and sodium methylate.

Ausbeute: 220 mg, Schmelzpunkt: 258 - 2600C RF-Wert (Essigester/Aceton = 4/1) = 0,7 (DC-Fertigplatte der Firma-E. Merck, Kieselgel F 254). Yield: 220 mg, melting point: 258-2600C RF value (ethyl acetate / acetone = 4/1) = 0.7 (prefabricated TLC plate from E. Merck, silica gel F 254).

Beispiel 5 a) 3ß,11α-Diacetoxy-14ß,21-dihydroxy-1ß,5ß,19-orthoformyloxy-21-(2-diäthylphosphono-2-methoxyacetyl)-20-oxo-5ß-pregnan Erhalten analog Beispiel 2av aus 6,7 g 3ß,11α-Diacetoxy-14ß, 21-dihydroxy-1ß,5ß,19-orthoformyloxy-20-oxo-5ß-pregnan und 6,5 g 2-Diäthylphosphono-2-methoxy-essigsäure in Gegenwart von 5,9 g Dicyclohexylcarbodiimld.Example 5 a) 3β, 11α-Diacetoxy-14β, 21-dihydroxy-1β, 5β, 19-orthoformyloxy-21- (2-diethylphosphono-2-methoxyacetyl) -20-oxo-5β-pregnane Obtained analogously to Example 2av from 6.7 g of 3β, 11α-diacetoxy-14β, 21-dihydroxy-1β, 5β, 19-orthoformyloxy-20-oxo-5β-pregnane and 6.5 g of 2-diethylphosphono-2-methoxy-acetic acid in the presence of 5.9 g of dicyclohexylcarbodiimld.

RF-Wert (Essigester/Aceton = 4/1) = 0,45 (DC-Fertigplatte der Firma E. Merck, Kieselgel F 254). RF value (ethyl acetate / acetone = 4/1) = 0.45 (prefabricated TLC plate from the company E. Merck, silica gel F 254).

b) 22-Methoxy-ouabagenin-1,5,19-orthoformiat-3,11-diacetat Der gemäß 5 a) erhaltene Ester wird, wie in Beispiel 4b) beschrieben, mittels 3,2 g Kalium-tert.-butylat cyclisiert, Durch Chromatographie an Kieselgel (Kieselgel der Firma 3.b) 22-methoxy-ouabagenin-1,5,19-orthoformate-3,11-diacetate The according to 5 a) The ester obtained is, as described in Example 4b), using 3.2 g of potassium tert-butoxide cyclized, by chromatography on silica gel (silica gel from 3.

erc, Korngröße 0,05 - 0,2 mm, mit 5 % Wasser desakiviert) mit Essigester/Aceton = 4/1 erhält man 1,67 g 22-Methoxy-ouabagenin-1,5,19-orthoformiat-3,11-diacetat vom Schmelzpunkt 267 - 2700C (aus Benzol). erc, grain size 0.05-0.2 mm, deactivated with 5% water) with ethyl acetate / acetone = 4/1, 1.67 g of 22-methoxy-ouabagenin-1,5,19-orthoformate-3,11-diacetate are obtained from melting point 267-2700C (from benzene).

RF-Wert (Essigester/Aceton = 4/1) = 0,74 (DC-Fertigplatte der Firma E. Merck, Kieselgel F 254). RF value (ethyl acetate / acetone = 4/1) = 0.74 (prefabricated TLC plate from the company E. Merck, silica gel F 254).

c) 22-Methoxy-ouabagenin-1,5,19-orthoformiat Erhalten analog Beispiel 1 c aus 1,3 g 22-Methoxy-ouabagenin-1,5,19-orthoformiat-3,11-diacetat und Natriummethylat.c) 22-Methoxy-ouabagenin-1,5,19-orthoformate Obtained analogously to the example 1 c from 1.3 g of 22-methoxy-ouabagenin-1,5,19-orthoformate-3,11-diacetate and sodium methylate.

Ausbeute: 651 mg, Schmelzpunkt: 272 - 2740C (aus Methanol, die Verbindung kristallisiert mit 1 Molekül Kristallmethanol). Yield: 651 mg, melting point: 272-2740C (from methanol, the compound crystallized with 1 molecule of crystal methanol).

RF-Wert (Essigester/Aceton = 4/1) = 0,5 (DC-Fertplatte der Firma E. Merck, Kieselgel F 254). RF value (ethyl acetate / acetone = 4/1) = 0.5 (TLC plate from the company E. Merck, silica gel F 254).

ei stiel 6 a) 3ß,11α-Diacetoxy-14ß,21-dihydroxy-1ß,5ß,19-orthoformyloxy-21 (2-diäthylphosphono-2-äthoxyacetyl)-20-oxo-5ß-pregnan Erhalten analog Beispiel 2a) aus 10,2 g 3ß,11a-Diacetoxy-1ß, 5ß,19-orthoformyloxy-14ß,21-dihydroxy-20-oxo-5ß-pregnan und 10,0 g 2-Diäthylphosphono-2-äthoxyessigsäure in Gegenwart von 8,7 g Dicyclohexylcarbodiimid.ei stem 6 a) 3β, 11α-diacetoxy-14β, 21-dihydroxy-1β, 5β, 19-orthoformyloxy-21 (2-diethylphosphono-2-ethoxyacetyl) -20-oxo-5ß-pregnane Obtained analogously to Example 2a) from 10.2 g of 3 [beta], 11a-diacetoxy-1 [beta], 5β, 19-orthoformyloxy-14β, 21-dihydroxy-20-oxo-5β-pregnane and 10.0 g of 2-diethylphosphono-2-ethoxyacetic acid in the presence of 8.7 g of dicyclohexylcarbodiimide.

RF-Wer (Essigester/Aceton = 4/1) = 0,54 (DC-Fertigplatte der Firma E. Merck, Kieselgel F 254). RF-Wer (ethyl acetate / acetone = 4/1) = 0.54 (prefabricated TLC plate from the company E. Merck, silica gel F 254).

b) 22-Äthoxy-ouabagenin-1,5,19-orthoformyloxy-3,11-diacetat Der gemäß 6a) -erhaltene Ester wird, wie in Beispiel 4b) beschrieben, mittels 1 g Natriumhydrid cycllsiert. Durch Chromatographie an Kieselgel (Kieselgel der Firma E. Merck, Korngröße 0,05 - 0,2 mm, mit 5 % Wasser desakiviert) erhält man 5,83 g (als Öl) 22-Äthoxy-ouabagenin-1,5,19-orthoformiat-3,11-diacetat vom RF-Wert (Essigester/Aceton = 4/1j = 0,86 (DC-Fertigplatte der Firma S. Merck, Kieselgel F 254).b) 22-ethoxy-ouabagenin-1,5,19-orthoformyloxy-3,11-diacetate The according to The ester obtained 6a) is, as described in Example 4b), using 1 g of sodium hydride cycles. By chromatography on silica gel (silica gel from E. Merck, grain size 0.05-0.2 mm, deactivated with 5% water), 5.83 g (as an oil) of 22-ethoxy-ouabagenin-1,5,19-orthoformate-3,11-diacetate are obtained on the RF value (ethyl acetate / acetone = 4 / 1j = 0.86 (ready-made TLC plate from S. Merck, Silica gel F 254).

c) 22-Äthoxy-ouabagenin -1,5,19-orthoformiat Erhalt en analog Beispiel 1c) aus 3,5 g 22-Äthoxy-ouabagenin-1,5,19-orthoformiat-3,11-diacetat und Natriummethylat.c) 22-Ethoxy-ouabagenin -1,5,19-orthoformate obtained analogously to the example 1c) from 3.5 g of 22-ethoxy-ouabagenin-1,5,19-orthoformate-3,11-diacetate and sodium methylate.

Ausbeute: 550 mg, Schmelzpunkt: 227 - 229°C (aus Chloroform/ Isopropanol/Äther) RF-Wert (Essigester/Aceton = 4/1 = 0,65 (DC-Fertigplatte der Firma E.Merck, Kieselgel F 254). Yield: 550 mg, melting point: 227 - 229 ° C (from chloroform / isopropanol / ether) RF value (ethyl acetate / acetone = 4/1 = 0.65 (ready-made TLC plate from E. Merck, silica gel F 254).

Beispiel 7 a) 3ß,α-Diacetoxy-1ß,5ß,19-orthoformyloxy-14ß,21-dihydroxy-21-;(2-diäthylphosphono-2-chloracetyl)-20-oxo-5ß-pregnan Erhalten analog Beispiel 2a) aus 10,2 g 3ß'11a-Diacetoxy-1ß,5ß, 19-orthoformyloxy-14ß,21-dihydroxy-20-oxo-5ß-pregnan und 5,6 g 2-Diäthylphosphono-2-chloressigsäure in Gegenwart von 5,0 g Dicyclohexylcarbodiimid.Example 7 a) 3β, α-Diacetoxy-1β, 5β, 19-orthoformyloxy-14β, 21-dihydroxy-21 -; (2-diethylphosphono-2-chloroacetyl) -20-oxo-5β-pregnane Obtained analogously to Example 2a) from 10.2 g of 3β'11a-diacetoxy-1β, 5β, 19-orthoformyloxy-14β, 21-dihydroxy-20-oxo-5β-pregnane and 5.6 g of 2-diethylphosphono-2-chloroacetic acid in the presence of 5.0 g of dicyclohexylcarbodiimide.

R?-Wert (Essigester/Aceton = 4/1) = 0,55 (DC-Fertigplatte der Firma E, Merck, Kieselgel F 254). R? Value (ethyl acetate / acetone = 4/1) = 0.55 (ready-made TLC plate from the company E, Merck, silica gel F 254).

b) 22-Chlor-ouabagenin-1,5,19-orthoformyloxy-3,11-diaceta Der gemäß 7a) erhaltene Ester wird, wie in Beispiel 1b) beschrieben, bei -50°C mittels 2,7 g Kalium-tert.-butylat cyclisiert. Durch Chromatographie an Kieselgel (Kieselgei der firma E. Merck, Korngröße 0,05 - 0,2 mm, mit 5 % Wasser desaktiviert) mit Essigester/Aceton = 4/1 erhält man 640mg 22-Chlor-ouabagenin-1,5,19-orthoformiat-3,11-diacetat vom Schmelzpunkt 214 - 216°C (aus Benzol und Essigester).b) 22-chloro-ouabagenin-1,5,19-orthoformyloxy-3,11-diaceta The according to 7a) obtained ester is, as described in Example 1b), at -50 ° C by means of 2.7 g of potassium tert-butoxide cyclized. By chromatography on silica gel (Kieselgei from E. Merck, grain size 0.05-0.2 mm, deactivated with 5% water) with ethyl acetate / acetone = 4/1 one receives 640 mg of 22-chloro-ouabagenin-1,5,19-orthoformate-3,11-diacetate from Melting point 214-216 ° C (from benzene and ethyl acetate).

RF-Wert (Essigester/Aceton = 4/1) = 0,84 (DC-Fertigplatte der Firma E. Merck, Kieselgel X 264). RF value (ethyl acetate / acetone = 4/1) = 0.84 (prefabricated TLC plate from the company E. Merck, silica gel X 264).

Beispiel 8 a) 3ß,5ß,14ß,19,21-Pentahydroxy-3ß,19,21-tri-(2-diäthylphosphono-2-chloracetyl)-20-oxo-5ß-pregnan Erhalten analog Beisp iel 2a) aus 960 mg 3ß,5ß,14ß,19,21-Pentahydroxy-20-oxo-5ß-pregnan und 1,5 g 2-Diäthylphosphono-2-chloressigsäure in Gegenwart von 1,5 g Dicyclohexylcarbodlimid.Example 8 a) 3β, 5β, 14β, 19,21-pentahydroxy-3β, 19,21-tri- (2-diethylphosphono-2-chloroacetyl) -20-oxo-5β-pregnane Obtained analogously to Example 2a) from 960 mg of 3β, 5β, 14β, 19,21-pentahydroxy-20-oxo-5β-pregnane and 1.5 g of 2-diethylphosphono-2-chloroacetic acid in the presence of 1.5 g of dicyclohexylcarbodlimide.

RF-Wert (Methyläthylketon) = 0,35 (Kieselgel HF der Firma w. Zerek) b) 22-Chlor-k-strophanthiãoi Der gemäß 8 a) erhaltene Ester wird, wie in Beispiel 1 b beschrieben, mittels 0,5 g Kalium-tert.-butylat cyclisiert. Das erhaltene 3ß,5ß,14ß,19-Tetrahydroxy-3ß,19-bis-(2-diäthylphos phono-2-chioracetyl)-22-chlor-card-20-enolid wird in einer mischung aus Eiswasser: nCl = 10:1 gefällt. Anschließend wird mit Chloroform versetzt, die organische Phase mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Kieselgel der Firma E. Merck, Korngröße 0,2 - 0,5 mm) mit Chloroform/Aceton chromatographiert Ausbeute: 486 mg, Schmelzpunkt: 126 - 13200 (nicht kristallin) RF-Wert (Methyläthylketon) = 0,5 (Kieselgel HF der Firma E. Merck). RF value (methyl ethyl ketone) = 0.35 (silica gel HF from the company w. Zerek) b) 22-chloro-k-strophanthiãoi The ester obtained according to 8 a) is as in Example 1 b described, cyclized using 0.5 g of potassium tert-butoxide. The 3ß, 5ß, 14ß, 19-tetrahydroxy-3ß, 19-bis- (2-diethylphos phono-2-chioracetyl) -22-chlor-card-20-enolide is in a mixture of ice water: nCl = 10: 1 precipitated. Then chloroform is added, the organic phase washed with sodium bicarbonate solution and water. After drying the organic Phase, the solvent is removed in vacuo and the residue on silica gel (silica gel from E. Merck, particle size 0.2-0.5 mm) chromatographed with chloroform / acetone Yield: 486 mg, melting point: 126 - 13200 (not crystalline) RF value (Methyl ethyl ketone) = 0.5 (silica gel HF from E. Merck).

Beispiel 9 a) 3ß,5ß,14ß,19,21-Pentahvdroxy-3ß,19,21-tri-(2-diäthylphosphono-2-fluoracetyl)-20-oxo-5ß-pregnan Erhalten analog Beispiel 2a) aus 1,15 g 3ß,5ß,14ß,19,21-Pentar,ydroxy-20-oxo-5ß-pregnan und 2,3 g Diäthylphosphono-2-fluoressigsäure in Gegenwart von 2,3 g Dicyclohexylcarbodiimid.Example 9 a) 3β, 5β, 14β, 19,21-pentahydroxy-3β, 19,21-tri- (2-diethylphosphono-2-fluoroacetyl) -20-oxo-5β-pregnane Obtained analogously to Example 2a) from 1.15 g of 3β, 5β, 14β, 19,21-pentar, hydroxy-20-oxo-5β-pregnane and 2.3 g of diethylphosphono-2-fluoroacetic acid in the presence of 2.3 g of dicyclohexylcarbodiimide.

RF-Wert (Methyläthylketon) = 0,55 (Kieselgel HF der Firma E. RF value (methyl ethyl ketone) = 0.55 (silica gel HF from E.

Merck). Merck).

b) 22-Fluor-k-strophanthidol Der gemäß 9a) erhaltene Ester wird, wie in Beispiel 8b) beschriebn, mittels 0,6 g Kallum-tert.-butylat cyclisiert und anschließend das erhaltene 3ß,5B,14ß,19-Tetrahydroxy-3X,19-bis-(2-diäthylphosphono-2-fluoracetyl)-22-fluor-card-20-enolid hydrolysiert.b) 22-fluoro-k-strophanthidol The ester obtained according to 9a) is, as in Example 8b), cyclized using 0.6 g of potassium tert-butoxide and then the obtained 3β, 5B, 14β, 19-tetrahydroxy-3X, 19-bis- (2-diethylphosphono-2-fluoroacetyl) -22-fluorocard-20-enolide hydrolyzed.

Ausbeute: 515 mg, Schmelzpunkt: 125 - 132°C (nicht kristallin) RF-X7ert'(Eethyläthylketon)- 0,55 (Kieselgel HF der Firma E. Merck). Yield: 515 mg, melting point: 125 - 132 ° C (not crystalline) RF-X7ert '(ethyl ethyl ketone) - 0.55 (silica gel HF from E. Merck).

Beispiel 10 a) 3ß,5ß,14ß,19,21-Pentahydroxy-3ß,19,21-tri-(2-diäthylphosphono-2-methoxyacetyl)-20-oxo-5ß-pregnan Erhalten analog Beispiel 2a) aus 2,0 g 3ß,5ß,14ß,19,21-Pentahydroxy-20-oxo-5ß-pregnan und 4,0 g 2-Diäthylphosphono-2-methoxyessigsäure in Gegenwart von 4 g Dicyclohexylcarbodiimid.Example 10 a) 3β, 5β, 14β, 19,21-pentahydroxy-3β, 19,21-tri- (2-diethylphosphono-2-methoxyacetyl) -20-oxo-5β-pregnane Obtained analogously to Example 2a) from 2.0 g of 3β, 5β, 14β, 19,21-pentahydroxy-20-oxo-5β-pregnane and 4.0 g of 2-diethylphosphono-2-methoxyacetic acid in the presence of 4 g of dicyclohexylcarbodiimide.

RF-Wert (Methyläthylketon) = 0,35 (Kieselgel HF der Firma E. Merck). RF value (methyl ethyl ketone) = 0.35 (silica gel HF from E. Merck).

b) 22-Methoxy-k-strophanthidol Der gemäß 10a) erhaltene Ester wird, wie im Beispiel 1b) beschrieben, mittels 2 g Kalium-tert.-butylat cyclislert. Das erhaltene 3ß,5ß,14ß,19-Tetrahydroxy-3ß,19-bis-(2-diäthylphosphono-2-fluoracetyl)-22-methoxy-card-20-enolid wird in einer dischung aus Methanol, Kaliumcarbonat und Wasser unter Rühren bei Raumtemperatur verseift. Nach beendeter Reaktion verdünne man m.it Essigester, filtriert ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Kieselgel der Firma E. Merck, Korngröße 0,2 - 0,5 mm) mit Chloroform/Aceton chromatographiert.b) 22-methoxy-k-strophanthidol The ester obtained according to 10a) is as described in Example 1b), using 2 g of potassium tert-butoxide cyclislert. That 3β, 5β, 14β, 19-tetrahydroxy-3β, 19-bis- (2-diethylphosphono-2-fluoroacetyl) -22-methoxy-card-20-enolide obtained is made in a mixture of methanol, potassium carbonate and water with stirring Saponified at room temperature. When the reaction is complete, dilute with ethyl acetate and filter and removed the solvent in vacuo. The residue obtained is through Chromatography on silica gel (silica gel from E. Merck, grain size 0.2-0.5 mm) chromatographed with chloroform / acetone.

Ausbeute: 810 ing, Schmelzpunkt; 132 - 1370C (nicht kristallin). Yield: 810 mg, melting point; 132-1370C (not crystalline).

RF-Wert (Methyläthylketon) = 0,5 (Kieselgel HF der Firma E. Merck). RF value (methyl ethyl ketone) = 0.5 (silica gel HF from E. Merck).

Beispiel 11 a) 3ß,5ß,14ß,19,21-Pentahydroxy-3ß,19,21-tri-(2-diäthylphosphono-2-äthoxyacetyl)-20-oxo-5ß-pregnan Erhalten analog Beispiel 2a) aus 2 g 3ß,5ß,14ß,19,21-Pentahydroxy-20-oxo-5ß-pregnan und 4 g 2-Diäthylphosphono-2-äthoxyessigsäure in Gegenwart von 4 g Dicyclohexylcarbodiimid.Example 11 a) 3β, 5β, 14β, 19,21-pentahydroxy-3β, 19,21-tri- (2-diethylphosphono-2-ethoxyacetyl) -20-oxo-5β-pregnane Obtained analogously to Example 2a) from 2 g of 3β, 5β, 14β, 19,21-pentahydroxy-20-oxo-5β-pregnane and 4 g of 2-diethylphosphono-2-ethoxyacetic acid in the presence of 4 g of dicyclohexylcarbodiimide.

RF-Wert (Methyläthylketon) = 0,4 (Kieselgel HF der Firma E. RF value (methyl ethyl ketone) = 0.4 (silica gel HF from E.

Merck). Merck).

b) 22-Äthoxy-k-strophanthidol Der gemäß 11a) erhaltene Ester wird, wie in Beispiel 10b) beschrieben, mittels 2 g Kiium-tert.-butylat cyclisiert und anschließend das erhaltene 3ß,5ß,14ß,19-Tetrahydroxy-3ß,19-bis-(2-diäthylphosphono-2-äthoxyacetyl) -22-äthoxy-card-20-enolid hydrolysiert.b) 22-ethoxy-k-strophanthidol The ester obtained according to 11a) is as described in Example 10b), cyclized using 2 g of potassium tert-butoxide and then the obtained 3ß, 5ß, 14ß, 19-tetrahydroxy-3ß, 19-bis- (2-diethylphosphono-2-ethoxyacetyl) -22-ethoxy-card-20-enolide hydrolyzed.

Ausbeute: 650 mg, Schmelzpunkt: 134 - 140°C (nicht kristallin) RF-Wert (Methyläthylketon)=0,55 (Kieselgel HF d.Firm a E. Merck) Zur pharmazeutischen Anwendung können die erfiniungsgemäß hergestellten Substanzen in die üblichen Präparate eingearbeitet werden. Die minimalen bzw. maximalen Einzeldosen liegen zwischen 0,125 mg und 2,00 mg. Im folgenden sind einige pharmazeutische Zubereitungsformen angegeben. Yield: 650 mg, melting point: 134-140 ° C (not crystalline) RF value (Methyl ethyl ketone) = 0.55 (silica gel HF from company a E. Merck) For pharmaceutical The substances prepared according to the invention can be used in the usual preparations be incorporated. The minimum and maximum single doses are between 0.125 mg and 2.00 mg. Some pharmaceutical preparation forms are given below.

A) Tabletten 1 Tablette enthält: 22-Methyl-ouabagenin 0,25 mg Milchzucker 85,75 mg Kartoffelstärke 30,00 mg Gelatine 3,00 mg Magnesiumstearat 1,00 mg 120,00 mg Rerstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10 %-igen wässrigen Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm. Trocknung bei 40°C. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch Sieb 1. mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.A) Tablets 1 tablet contains: 22-methyl-ouabagenin 0.25 mg lactose 85.75 mg potato starch 30.00 mg gelatin 3.00 mg magnesium stearate 1.00 mg 120.00 mg preparation process: The active substance is ten times the amount of milk sugar intensely rubbed. Mix this trituration with the rest of the milk sugar as well with potato starch and granulated with a 10% aqueous solution of gelatin through sieve 1.5 mm. Drying at 40 ° C. The dried granulate is through again Sieve 1. mm grated and mixed with magnesium stearate. Become out of the mix Compressed tablets.

Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe. Tablet weight: 120 mg Punch: 7 mm flat with dividing notch.

B) Dragées 1 Dragéekern enthält: 22-Fluor-ouabagenin 0,25 mg Milchzucker 32,25 mg Maisstärke 15,00 mg Polyvinylpyrro lidon 2,00 mg Magnesiumstearat 0,50 mg 50,00 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15 -igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1 mm granuliert.B) Dragées 1 tablet core contains: 22-fluoro-ouabagenin 0.25 mg lactose 32.25 mg corn starch 15.00 mg polyvinylpyrrolidone 2.00 mg magnesium stearate 0.50 mg 50.00 mg Manufacturing process: The active substance is combined with the Ten times the amount of milk sugar rubbed in intensively with the rest of the milk sugar as well as mixed with the corn starch and with a 15% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone Granulated through 1 mm sieve.

Die bei 400C getrocknete tasse wird nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Dragéekernen verpreßt. The cup, dried at 400C, is rubbed through the above sieve again, mixed with magnesium stearate and then pressed into tablet cores.

Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm gewölbt. Core weight: 50 mg Stamp: 5 mm convex.

Die so hergestellten Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. The tablet cores produced in this way are made according to a known process covered with a shell consisting essentially of sugar and talc. the finished coated tablets are polished with the help of beeswax.

Dragéegewicht: 85 mg C) Dragées 1 Dragéekern enthält: 22-Methyl-ouabagenin 0,125 mg Milchzucker 32,375 mg Maisstärke 15,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg wierstellungsverfahren: Die Herstellung erfolgt wie oben unter B) angegeben. Dragée weight: 85 mg C) Dragées 1 tablet core contains: 22-methyl-ouabagenin 0.125 mg lactose 32.375 mg corn starch 15.0 mg polyvinylpyrrolidone 2.0 mg magnesium stearate 0.5 mg 50.0 mg production process: The production takes place as above under B) specified.

D) Tropfen Zusammensetzung: 100 nl Tropflösung enthalten: 22-Fluor-ouabagenin 0,0125 g Saccharin-Natrium 0,3 g Sorbinsäure 0,1 g Methanol 30,0 g nerrenliköressenz (Haarm. & Reimer) 1,0 g Dest. Wasser ad 100,0 g Herstellungsverfahren: Man mischt die Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in Aethanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Sacccharin in Wasser und filtriert faserfrei.D) Drop composition: 100 nl drop solution contain: 22-fluoro-ouabagenin 0.0125 g sodium saccharin 0.3 g sorbic acid 0.1 g methanol 30.0 g nerren liqueur essence (Haarm. & Reimer) 1.0 g distilled water to 100.0 g Manufacturing process: Mix the solution of the active substance and the liqueur essence in ethanol with the solution of sorbic acid and sacccharin in water and filtered fiber-free.

1 ml Tropfiösung enthält 0,125 mg. 1 ml of solution for dripping contains 0.125 mg.

E) Ampullen: 1 Ampulle enthält: 22-Methyl-ouabagenin 0,25 mg Polyäthylenglykol 600 Weinsäure 150,0 mg Dest. Wasser ad 3,0 ml Herstellungsverfahren: In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser -auf das gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei.E) Ampoules: 1 ampoule contains: 22-methyl-ouabagenin 0.25 mg polyethylene glycol 600 tartaric acid 150.0 mg distilled water ad 3.0 ml Manufacturing process: In distilled Water are successively dissolved tartaric acid, polyethylene glycol and the active substance. It is made up to the given volume with distilled water and filtered aseptically.

Abfüllung: in weiße 3 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C. Filling: in white 3 ml ampoules under nitrogen gas sterilization: 20 minutes at 120 ° C.

F) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: 22-Fluor-ouabagenin 0,25 mg Milchzucker 4,75 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 695,00 mg 1 700,00 mg Herstellungsverfahren: Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 37°C ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen.F) Suppositories 1 suppository contains: 22-fluoro-ouabagenin 0.25 mg lactose 4.75 mg suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1,695.00 mg 1,700.00 mg Manufacturing process: The active ingredient is triturated with lactose using an immersion homogenizer stirred into the melted suppository mass cooled to 40 ° C. One cools to 37 ° C and pour into slightly pre-cooled molds.

Zäpfchengowicht: 1,7 g G) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: 22-Methyl-ouabagenin 0,125 mg Milchzucker 4,875 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 695,0 mg , 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Herstellung erfolgt wie oben unter B) angegeben. Suppository weight: 1.7 g G) Suppositories 1 suppository contains: 22-methyl-ouabagenin 0.125 mg lactose 4.875 mg suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1 695.0 mg, 1 700.0 mg Production process: Production takes place as indicated above under B).

Claims

1) New cardenolide genins of the formula I. In which a fluorine or chlorine atom, a methyl group or a lower alkoxy radical, Ri a hydrogen atom, an acyl radical or another easily removable protective radical for a hydroxyl group, R2 a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by an acyl radical or an easily removable protective radical and R3 and R4 are either the same and represent hydrogen atoms, hydroxyl groups or hydroxyl groups protected by acyl radicals or by other easily removable protective radicals, or R4 represents a hydroxyl group, a hydroxyl group protected by an acyl radical or another easily removable protective radical, R2 and R3 also together with the oxygen atom in 5-position can represent an Orthpester residue.

2) 22-fluoro-ouabagenin 3) 22-methyl-ouabagenin 4) 22-fluoro-k-strophanthidol 5) 22-chloro-k-strophanthidol 6) Process for the preparation of new cardenolide genines of the formula I, in which the radicals X, R1, R2, R3 and R4 have the meanings given in claim 1, thereby. characterized in that a steroid ester of the formula II, in which X has the meanings given above, R1, an acyl radical or another easily removable protective radical for a hydroxyl group, 22 'a hydroxyl group protected by an acyl radical or by another easily removable protective radical, and R3 and R4 are either identical and are hydrogen atoms , are hydroxyl groups protected by acyl radicals or by other easily removable protective radicals or, denotes a hydroxyl group protected by an acyl radical or by another easily removable protective radical, R2 'and R3' can also represent an orthoester radical together with the oxygen atom in the 5-position, Intramolecularly cyclized in the presence of a base and the compounds of the formula I obtained in which the radicals R1 ', R2,', 23t and 24 'are acyl radicals or other easily removable protective groups for hydroxyl groups, if desired by means of hydrolysis, all or only In 3- and 11 Position or, if desired, compounds of the formula I, which contain free hydroxyl groups in the 1-, 3-, 11- and / or 19-position are subsequently mono- or peracylated.

7) Method according to claim o, characterized in that as anhydrous Base is an alkali alcoholate, alkali hydride, alkali amide, alkali hydroxide or alkali carbonate is used.

8) Method according to claim 6 and 7, characterized in that as anhydrous base potassium tert-butoxide is used.

9) Method according to claims 6-8, characterized in that the reaction is carried out in an inert anhydrous solvent.

10) Method according to claims 6-9, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between -50 ° C. and room temperature.

11) Method according to claims 6-10, characterized in that that the protecting groups of the hydroxyl groups are acetyl or phosphonoacyl radicals.

12) New steroid esters of formula II, in which X is a fluorine or chlorine atom, a methyl group or a lower alkoxy radical, 7 is a cyclo-red or an easily cleavable protective radical for a hydroxyl group, R2 'is a through. an acyl radical or another easily cleavable protective radical protected hydroxyl group and R3 'and R4' are either the same and represent hydrogen atoms, hydroxyl groups protected by acyl radicals or by other easily cleavable protective radicals, or, R4 'a protected radical by an acyl radical or by another easily cleavable protective radical Hydroxyl group means R2 'and R3' can also represent a Grthoester residue together with the oxygen atom in the 5-position.

13) Process for the preparation of steroid esters of the formula II, in which the radicals X, R1, R2, R3, and R4, which have the meanings given in claim 12, characterized in that an α-ketol of the formula III, in which - - R4 have the meanings mentioned in claim 12, with a phosphonic acid of formula IV, in aer X has the meanings defined in claim 12 and R represents a lower alkyl radical, is reacted in the presence of a dehydrating agent at temperatures between -20 ° C and room temperature.

14) The method according to claim 13, characterized in that aaß as dehydrating Agent dicyclohexylcarbodiimide is used.

15) Method according to claim 13, characterized in that a ketol of the formula III, which has free hydroxyl groups in the 1-, 3-, 11- and / or 19-position contains, these are phosphonoacylated at the same time during the esterification.