DE2122209A1 - Neue durch einen Steroidrest substituierte Derivate des Acrylnitrils und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue durch einen Steroidrest substituierte Derivate des Acrylnitrils und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Case 5/503
Dr. So./Kp.
Dr. So./Kp.
DR. KARL THOMAE GMBH, BIBERACH AN DER RISS
Neue durch einen Steroidrest substituierte Derivate des Acrylnitrils und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue, in 3'''-Stellung acylierte oder in
3«·»- und 4flf-Stellung alkylierte bzw. ketalisierte Derivate
des 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ßyl}-acrylnitril
der allgemeinen Formel I
sowie Verfahren zu deren Herstellung.
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In der obigen Formel I bedeuten die Reste
R1 ein Wasser stoff atom oder einen niederen Alkylrest und
R2 ein tfasserstoffatom, einen niederen Alkyirest oder einen
Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-5 Kohlenstoff
atomen, oder
R^ und Rp zusammen einen Rest der Formel
R^ und Rp zusammen einen Rest der Formel
A B
in der
A und B niedere Alkylreste darstellen.
Die Herstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt durch Acylierung,
Alkylierung oder Ketalisierung einer Verbindung der Formel II
OH
OH
a) Die Acylierung der Hydroxylgruppe in 3f * '-Stellung des endständigen
Digitoxosylrestes erfolgt gemäß M. Jarmann u.M., Chem. Ind., 1493 (1964) und L. Salce u.M., J. Org. Chem.,
25, 1681 (1970) durch Umsetzung der Verbindung der Formel
II mit einem Orthocarbonsäureester und anschließende par-
209848/113
tielle saure Hydrolyse des gebildeten cyclischen 3lfl, 4· ''-Orthocarbonsäureesters.
Die Herstellung dieses cyclischen Orthocarbonsäureesters erfolgt durch Umesterung mit einer überschüssigen Menge des entsprechenden
aliphatischen Orthocarbonsäure-trialkylesters in Gegenwart
eines sauren Katalysators vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Als saure Katalysatoren können
beispielsweise starke anorganische Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starke organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure oder Trichloressigsäure, Lewis-Säuren, beispielsweise
Bortrifluorid-Ätherat, oder auch saure Ionenaustauscher
verwendet werden, besonders bevorzugt ist die Verwendung von Tetrafluorborwasserstoffsäure. Als inerte Lösungsmittel
können beispielsweise Dimethylglykol oder Tetrahydrofuran verwendet werden, besonders bevorzugt ist die Verwendung von
N-Hethy!pyrrolidon. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen O0C
und die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die stereospezifische Ringöffnung des gebildeten cyclischen Orthocarbonsäureesters, der nicht unbedingt zu isoliert werden
braucht, erfolgt durch. Behandlung mit einer beliebigen wäßrigen Säure mit einem ρΗ-ΐ/ert von mindestens 4 oder darunter in einem
inerten Lösungsmittel. Es können die oben angeführten Lösungsmittel verwendet werden, vorzugsweise wird die partielle Hydrolyse
in der V/eise durchgeführt, daß man das bei der Herstellung des cyclischen Orthocarbonsäureesters erhaltene R.eaktionsgemisch
mit einer wäßrigen Säure versetzt. Auf diese Weise wird ausschließlich 3'''-Acyloxiverbindung erhalten, es wird praktisch
keine 4lff-Acyloxiverbindung gebildet.
BAD ORIGINAL
209848/113 0
b) Die Alkylierung der Verbindung der Formel II erfolgt mit den üblichen O-Alkylierungsmitteln, vorzugsweise mit einem Diazoalkan,
einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid. Es bildot sich immer ein Gemisch von 3II!- und 41''-Alkyläthern,
das durch Säulenchromatograrjhie, Dickschichtchromaiographie
oder durch raultiplikative Verteilung in einem geeigneten Losungsinittelgemisch
aufgetrennt werden kann.
Die Alkylierung mit einem Diazoalkan, vorzugsweise mit Diazomethan,
erfolgt in Gegenwart einer verdünnten Säure in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur, sie ist
.innerhalb von wenigen Stunden beendet. Als verdünnte Säuren können beispielsweise Tetrafluorborwasscrstoffsäure oder
Lewis-Säuren wie Aluminium!sopropylat, Eisen(III)-chlorid,
Borsäure oder Borsäuretrialkylester verwendet werden, als inertes Lösungsmittel vorzugsweise Methylenchlorid, Dimethylformamid
oder ein Gemisch der beiden,,
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Alkylhalogenid
oder einem Dialkylsulfat erfolgt auf die übliche Weise; es werden ungefähr 1 bis 2 Äquivalente der genannten
Verbindungen eingesetzt, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise Ba(0H)2/Ba0.
c) Die Ketalisierung der Verbindung der Formel II erfolgt durch Umsetzung mit einem aliphatischen Keton, vorzugsweise jedoch
durch Umketalisierung mit einem Dialkoxyketal, insbesondere dem Dimethöxyketal des entsprechenden aliphatischen Ketons.
Die Umketalisierung erfolgt in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, beispielsweise der p-Toluolsulfonsäure oder der
Chlorwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart einer Spur von Wasser in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels.
Als Lösungsmittel kann das entsprechende Dialkoxyketal selbst oder das entsprechende freie Keton dienen, es können jedoch
209848/1130 bad ORIGINAL
auch andere inerte organische Lösungsmittel, beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, verwendet werden. Vorzugsweise
wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt, sie ist dann nach einigen Stunden beendet.
Die Umsetzung mit einem freien aliphatischen Keton erfolgt in
Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels bei Raumtemperatur
oder maß erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° und 300C, und gegebenenfalls in Gegenwart eines
inerten organischen Lösungsmittels, Als wassercntziehendes Mittel dient vorzugsweise wasserfreies Kupfersulfat, es können
jedoch auch andere wasserentziehende Mittel, beispielsweise
Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Lewis-Säuren wie Bortrifluorid-Ätherat
oder Zinkchlorid sowie saure Ionenaustauscher wie Dowex 50, verwendet werden. Als inertes Lösungsmittel kommt beispielsweise
ein aromatischer Kohlenwasserstoff infrage, vorzugsweise
v/ird jedoch ein Überschuß des eingesetzten Ketons als Lösungsmittel verwendet.
Das als Ausgangsstoff verwendete Acrylnitril der Formel II kann gemäß dem in der deutschen Patentanmeldung P 20 52 634-.5
(Case 5/487) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften auf, insbesondere besitzen sie eine ausgezeichnete kontraktionsfordernde Wirkung auf den Herzmuskel.
Sie können daher zur Behandlung von Herzinsuffizienzen eingesetzt werden, ein besonderer Vorteil der Verbindungen ist ihre gegenüber
den 3-£3ß-Z7ß-D-Digi"fcoxosyl)-(1 * 4)-0-(ß-D-digitoxosyl)-(1
■> 4)-0-(ß-D-digitoxosyl27-12ß,I4ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ßyl
^-acrylnitril wesentlich verbesserte Resorptionsquote nach
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peroraler Applikation,die durch die Kaliumausscheidung im Harn
der Ratte bestimmt wurde. Besonders gut v/irksam in dieser Hinsicht ist das 3llf-, 41''-Acetonid, also die Verbindung der
Formel I, in der die Reste R^ und Rp zusammen einen Rest der
Formel
CH, CH, 3 3
bedeuten.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Bei den Angaben über die Rf-Werte bedeuten die Abkürzungen
KGHF = Kieselgel, Hf der Firma Merck, Darmstadt KGG = Kieselgel G der gleichen Firma und
KGW = Kieselgel Woelmj LM bedeutet Lösungsmittel
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3-f3ß-/T3-Acetyl-ß-D-d.iKit,oxosyl)-(1 -» 4)-0~(ß~D-digitoxosyl)-•
(1 ·> 4)-0-(ß-D-diKitoxosyl)7-12ß, I4ß-dihydroxy-5ß~androstan-17ß··
yl )3~-acrylnj tril
1,2 g (1,6 m Mol) 3-f3ß-ZTß-D-digitoxosyl)-(1 ■>
4)-O-(ß-D-digitoxosyl)»(1
* 4)-0-(ß-D-digitoxosylJ[7-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)-acrylnitril
werden in einer Mischung von 14,4 ml N-Methylpyrrolidon und 14,4 ml Orthoessigsäuretriäthylester aufgelöst,
mit 2,4 ml einer Borfluorwasserstoffsäure-Stammlösung | (hergestellt durch Zugabe von 0,1 ml einer 35?jigen Tetrafluorborsäure-Lösung
zu einem Gemisch von 19 ml Äther und 6 ml Methylenchlorid bei O0C) versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Vollständigkeit der Umsetzung wird dünnschichtchromätographisch
überprüft. Zur Hydrolyse des gebildeten Orthoesters setzt man dem Reaktionsansatz 7,2 ml 80%ige Essigsäure bei 00C
zu und läßt dann 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man verdünnt mit 100 ml Essigester, schüttelt zweimal mit gesättigter
Natriumbicarbonat-Lösung aus und wäscht mit V/asser bis zur Neutralität nach. Nach dem Trocknen über Na2SO. wird das Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Äther umkristaDisiert.
Ausbeute: 670 mg (45 % der Theorie) Schmelzpunkt: 202 - 203°C
Rf-Wert: 0.55 (KGHF; LM: Essigester/Äthanol = 9/1)
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3~-f 3ß-/T3-Butyryl-ß~D~diffitoxosyl)-(1 ·>
4)~O-(ß-DffyJ (1 ·>
4)-0-(ß~D~digitoxosyi;7"12ß, I4ß-di.hydroxy-5ß-androstan-17ß~yl)}-acrylnitril
1,4 g (1.87 m Mol) 3~f3ß~ZJß-D-digitoxosyl)-(1 ■» 4)-0~(ß-D-digitoxosyl)-(1
^ 4)-0»(ß-D~digitoxosylJ7-12ß>1^ß-dinydr°xy--5ß-androstan-17ß-yl)j-acrylnitril
werden in einer Mischung von 16.8 ml N-Methylpyrrolidon und 16.8 ml Orthobuttersäuretriäthylester
aufgelöst, mit 2.8 ml Tetrafluorborsäure-Stammlösung (Herstellung analog Beispiel 1) versetzt und 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Zur Hydrolyse des gebildeten Orthoesters setzt man dem Reaktionsansatz 8.4 ml 80?oige Essigsäure bei O0C
zu und läßt dann 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen« Man verdünnt
mit 100 ml Essigester, schüttelt zv/eimal mit gesättigter
Natriurahydrogencarbonat-Lösung aus und wäscht mit Wasser bis zur
Neutralität nach. Nach dem Trocknen über Na2SO^ wird das Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 9j1 bis 2:1) gereinigt.
Ausbeute: 570 mg (37 % der Theorie) Rf-Werts 0.4 (KGHF, LM: Essigester/Äthanol = 95/5)
Schmelzbereicht: Sintert ab 1150C
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3-f 5-6-/T3,4-0-Isoprpyliden~ß-D-di,fi:itoxosyl)- (1 - 4)-O- (ß-D-diRJtoxosyl)~(1
- 4)-0-(ß--D-(ligitoxosyl)7-12ß, I4ß~dihydroxy~
5ß-andr-OGtan-17ß-yl-)j*-acrylnitril
1,2 g (1.6 m Mol) 3-{3ß-ZTß-D-digitoxosyl)-(1 ^ 4)~0-(ß~D-digitoxosyl)-(1
·> 4)-0-(ß-D~digitoxosylJ7-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)j
-acrylnitril v/erden in einer Mischung von 12 ml Aceton und 12 ml Dimethoxypropan aufgelöst, mit 20 mg
p-Toluolsulfonsäure und 5 Tropfen Wasser versetzt und 1 Stunde
bei O0C gerührt. Die Vollständigkeit der Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch
überprüft. Nach Zugabe von 50 ml Essiges tqr schüttelt man zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung
aus und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität nach. Nach dem Trocknen über Na2SO^ wird das Lösungsmittel im Vakuum
eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an 200 g Kieselgel (Benzol/Essigester = 2/1) gereinigt. Durch Umkristallisation
aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 550 mg (43 % der Theorei) der gewünschten Substanz.
Schmelzpunkt: 137 - 142°C
Rf-Wert: 0.58 (KGW; LM: Essigester/Äthanol = 95/5)
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3-f3ß-/T3 T 4-0-Isopropylidgn-ß~P-digitoxosyl)- (1 -» 4)-O- (ß-D-)-(I
·> 4)-0»(ß-D-digitoxosyl)7-12ßf 14ß~dihydroxy-
5ß-androstan-17ß-yl !--acrylnitril
1.2 g (1.6 m Mol) 3»l3ß-ZTß-D-dig2toxosyl)-(1 ->
4)--0-(ß-D~digitoxosyl)-(1 4 4)-0-(ß-D-digitoxosyl_2,7~12ß,I4ß-dihydroxy-5ßandrostan~17ß-yl)J*-acrylnitril
werden in 100 ml Aceton gelöst und in Gegenwart von 5 S Kupfersulfat (wasserfrei) 6-8 Stunden
bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Verlauf der Umsetzung wird dünnschichtchroinatographisch verfolgt.. Nach beendeter Reaktion
wird das Kupfersulfat über eine Schicht Gelite abgesaugt und das klare Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Durch Chromatographie
an Kieselgel erhält man das gewünschte Isopropyliden-Derivat in einer Ausbeute von 370 mg (28 % der Theorie). Die
varliegvide Verbindung ist identisch mit dem gemäß Beispiel 3
erhaltenen 3f'*» 4f!'-Acetonid.
3' f f~ und 4f''-Monomethyläther von
3-i3ß-/Tß-D-Digitoxosyl)-(1 ·» 4)-0-(ß-D-dig;itoxosyl)-(1 -» 4)-0-
t I4ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-vl T-
acrylnitril
1 g (1.3 m Mol) 3-{3ß-/Jß-D-Digitoxosyl)-(1 ■>
4)-0-(ß-D-digitoxosyl)-(1 $ 4)-0~(ß»D~digitoxosyl}7-12ß,i4ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl)j-acrylnitril
und 0.5 g Aluminiumisopropylat werden in einem Gemisch von 5 ml Dimethylformamid und 10 ml Methylenchlorid
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gelöst und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit 150 ml eiher 5?oigen Diazomethanlösung in Methylenchlorid
versetzt. Nach 2 Stunden verdünnt man mit V/asser und extrahiert
mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen v/er den mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, über Na2SQ^ getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt besteht aus einem Gemisch der 3'''-Monomethyl- und 4f''-Monomethylverbindung.
Die Auftrennung der beiden Verbindungen erfolgt durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel durch Mehrfachentwicklung,
wobei nacheinander die Laufmittelsysteme Benzol/ Essigester =2/1, 1/1, 1/2 und 1/4 verwendet werden.
Das im präparativen Schichtchromatogramm höher stehende Substanzband
enthält die 4'''-Monomethylverbindung in reiner Form.
Ausbeute: 270 mg (27 % der Theorie) Rf-Wert: 0,55 (KGVi; LM: Essigester/Äthanol = 95/5)
NMR (CDCl3, 60 MHZ): cT-OC^ = 3.42 ppm
Aus dem im PSC tiefer-stehenden Substanzband isoliert man die 3' ' '-Monomethylverbindung.
Ausbeute: 180 mg (18 % der Theorie) Rf-Wert: 0,52 (KGW; LM: Essigester/Äthanol = 95/5)
NMR (CDCl3, 60 MHZ): Cf-OCH3 = 3,45 ppm
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3' ' '- und. 4' ' '-Monome thyläther von
(1 4 4)-Q-(ß-D-digitoxosyl)-(1 ■>
4)-Q
(ß-D-digitoxosyl)7-12ß,14ß-dihydroxy-5ß~androstan~17ß-yl }-acrylnitril
1 g (1.3 m Mol) 3-f3ß-ZTß-D-Digitoxosyl)-(1 4 4)-0-(ß-D-digitoxosyl-(1
-» 4)~0-(ß-D-digitoxosyl27-12ß,i4ß-dihydroxy-5ßandrostan-17ß-yl^-acrylnitril
werden in 12 ml Dimethylformamid gelöst und in Gegenwart von 1.3 g Ba(OH)2 und 1.3 g Bao bei O0C
langsam und unter Rühren mit 0,19 ml Dimethylsulfat versetzt. Man rührt die Reaktionslösung weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur,
verdünnt dann mit 100 ml Chloroform und filtriert ab. Das Filtrat wird mehrmals mit Wasser gründlich ausgewaschen,
über Na2SOr getrocknet und im Vakuum am Rotationsverdampfer
eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie analog Beispiel 5 aufgetrennt und man erhält die 4111-Monomethylverbindung
in einer Ausbeute von 370 mg (37 % der Theorie) und die 31''-Monomethylverbindung in einer Ausbeute von
220 mg (22 % der Theorie).
Die vorliegenden Verbindungen sind identisch mit dem gemäß Beispiel 5 erhaltenen 3111- und 41''-Monomethyläther.
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Zur pharmazeutischen Anwendung können die erfindungsgemäß hergestellten
Substanzen in die üblichen Präparate eingearbeitet werden. Die minimalen bzv/. maximalen Einzeldosen liegen zwisehen
0,125 mg und 2,00 mg. Im folgenden sind einige pharmazeutische Zubereitungsformen angegeben.
A) Tabletten
1 Tablette enthält:
3-"/.3ß-/T3,4~0-Isopropyliden-ß-D-digitoxosyl)-(1
^ 4)-0-(ß-D-digitoxosyl)-(1 4 4)-0-(ß-D-
digitoxosylj_7~12ß, 14ß--dihydroxy-5ß-androstan- "
17ß-yl J-acrylnitril 0,25 mg
Milchzucker 85,75 mg
Kartoffelstärke 30,00 mg
Gelatine 3,00 mg
Magnesiumstearat 1,00 mg
120,00 mg
Herstellungsverfahren:
Die Yiirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker
intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert
mit einer 10%igen wäßrigen Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm. Trocknung bei 40°C. Das getrocknete Granulat
wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengev/icht: 120 mg
Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe.
> fi Cj H A 8 / 1 1 3 0
B) Dragees
1 Drageekern enthält:
3-£3ß-/j3,4-0-Isopropyliden-ß-D-cligitoxosyl)-(1
-> 4)-0-(ß-D-digitoxosyl)-(1 + 4)-0-(ß-D-digitoxosylj|7-12ß,
14ß-dihydroxy-5ß-androstan-
17ß-yl }-acrylnitril 0,25 mg
Milchzucker 32,25 rag
Maisstärke 15,00 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,00 mg
Magnesiumstearat 0,50 mg
50,00 mg Herstellungsverfahren;
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie
mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15°Sigen wäßrigen
Lösung des Polyvin3/-lpyrrolidons durch Sieb 1 mm granuliert.
Die bei 40°C getrocknete Masse v/ird nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend
zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 50 mg
Stempel: 5 mm gewölbt
Stempel: 5 mm gewölbt
Die so hergestellten Drage"ekerne werden nach bekanntem Verfahren
mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit
Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 85 mg
Drageegewicht: 85 mg
C) Drag!es
1 Drageekern enthält:
3-23ß-/j3,4-0-Isopropyliden-ß-D-digitoxosyl)-(1
^ 4)-0~(ß-D-digitoxosyl)-(1 4· 4)-0-(ß-D-digit
oxo SyIJ-Z-12ß, 14ß-dihydroxy-5ß-androstan-
17ß-yl J"-acrylnitril 0,125 mg
Milchzucker 32,375 mg
Mai s stärke 15,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
50,0 mg
Herstellungsverfahren;
Die Herstellung erfolgt wie unter B) angegeben.
Die Herstellung erfolgt wie unter B) angegeben.
D) Tropfen
i * 4)-0-
(ß-D-digitoxosyl)-(i * 4)-0-(ß-D-digitoxosyl)7-12ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan-14ß-yl
j-acrylnitril 0,0125 g
Saccharin-Natrium | (Haarm. | & Reimer) | ad | 0,3 | g |
Sorbinsäure | 0,1 | g | |||
Äthanol | 30,0 | g | |||
Herrenliköressenz | 1,0 | g | |||
Dest. Wasser | 100,0 | g | |||
209848/1130
Herstellunffsverfahren;
Man mischt die Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Saccharin in Wasser
und filtriert faserfrei,,
ml Tropflösung enthält 0,125 mg.
E) Ampullen
1 Ampulle enthält:
3-i3ß-/T4-Methyl-ß-D-digitoxosyl)-(1 * 4)-0-(ß-D-digitoxosyl)-(1
> 4)-0-(ß-D-digitoxosyl27~12ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-
yl J-acrylnitril 0,25 mg
Polyäthylenglykol 600
Weinsäure . 150,0 mg
Dest. Wasser ad 3,0 ml
Herstellungsverf aliren;
In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol
und die Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert
keimfrei.· ■
Abfüllung? in weiße 3ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung
Sterilisations 20 Minuten bei 1200C.
2 0 9 8 4 8 / 1 1 3 0
F) Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:
3-{3ß-ZT3-Acetyl-ß-D-digitoxosyl)-(1 ■>
4)-0-(ß-D-digitoxosyl)-(i ■£ 4)~0-(ß-D-dig.itoxosyl>)7-12ß,*i4ß-dihydroxy--5ß-androstan-17ß-yl
j-acrylnitril 0,25 mg
Milchzucker 4,75 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 695,00 mg
1 700,0 mg
Herstellungsverfahren^
Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit
Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und
auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 37°C ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen.
Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und
auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 37°C ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen.
1 Zäpfchen enthält: ■ 3-f3ß-/T3-Acetyl-ß-D-digitoxosyl)-(1 ■>
4)-0-(ß~D-digitoxosyl)-(1 ·>
4)-0-(ß-D-digitoxosyl_}7-12ß,
14ß-dihydroxy~5ß-andros tan-
17ß-yl }-acrylnitril 0,125 mg
Milchzucker , 4,875 mg
Zäpfchenmasse (z.B.Witepsol W 45) 1 695,0 mfi
1 700,0 mg
Die Herstellung erfolgt wie unter F) angegeben.
2 D 9 8 A 8 / 1 1 3 π
Claims (1)
- Patentansprüche4..!L-J^Ue Derivate des 3-(3ß-Tridigitoxosy3.^2ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan~17ß-yl)-acrylnitrils der allgemeinen Formel Iin derR^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R2 ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest oder einen Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-5 Kohlenstoffatomen, oderR^ und Rp zusammen einen Rest der FormelA B209848/ 1 13fiin derA und B niedere Alkylreste darstellen, bedeuten.2. 3- 3ß~/,T3,4-0-Isopropyliden-ß-D-digitoxosyl)-(1 - 4)-0-(ß-D--digitoxosyl)-(i - 4)-0-(ß-D~digitoxosyl27-12ß,14ßdihydroxy-5ß-aridrostan-17ß-yl) -acrylnitril3. 3- 3ß-^T4~Methyl-ß-D-digitoxosyl)-(1 - 4)-0-(ß-D-digitoxosyl) _(1 _ 4)~0-(ß-D-digitoxosyl}7-12ß,14ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl) acrylnitril4. 3- 3ß-/T3-Acetyl-ß-D-digitoxosyl)-(1 - 4)-0-(ß-D-digitoxosyl) -(1 - 4)-0-(ß-D-digitoxosylJ7-12ß,i4ß-dihydroxy-5ß-androstan-17ß-yl) acrylnitril5. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 3-(3ß-Tridigitoxosyl-12ß,14ß-dihydroxy~5ß-androstan-17ß-yl)-acrylnitrils der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Acrylnitril der Formel II209848/1130a) durch Umsetzung mit einem Orthocarbonsäureester und anschließende partielle saure Hydrolyse des gebildeten cyclischen 3111» 41♦'-Orthocarbonsäureesters in 3-Stellung acyliert wird oderb) mit einem O-Alkylierungsinittel^vorzugsweise mit einem Diazoalkan, einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid alkyliert und das gebildete Gemisch von 3''1-uncl 4'''-Alkyläthern durch Säulenchromatographie, Dickschichtchromatographie oder durch multiplikative Verteilung aufgetrennt wird oderc) durch Umsetzung mit einem aliphatischen Keton, vorzugsweise mit einem Dialkoxyketal des aliphatischen Ketons, ketalisiert wird.6. Verfahren nach Anspruch 5a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem Orthocarbonsäureester in Gegenwart eines sauren Katalysators und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.7. Verfahren nach den Ansprüchen 5a und 6, dadurch gekennzeichnet, daß als saure Katalysatoren Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trichloressigsäure, Bortrifluorid-Ätherat oder ein saurer Ionenaustausch verwendet wird.8. Verfahren nach den Ansprüchen 5a und 6, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Lösungsmittel N-Methylpyrrolidon, Dirnethylglykol oder Tetrahydrofuran verwendet wird.209848/ 1 1309. Verfahren nach Anspruch 5a, dadurch gekennzeichnet, daß die stereospezifische Ringöffnung des cyclischen Orthocarbonsäureesters mit einer beliebigen wässrigen Säure bei einem pH-V/ert unter 4 durchgeführt wird.10. Verfahren nach Anspruch 5b, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit einem Diazoalkan in Gegenwart einer verdünnten Säure in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.„ Verfahren nach den Ansprüchen 5b und 10, dadurch gekennzeichnet, daß als verdünnte Säure Tetrafluorborwasserstoff säure, Aluminiumisopropylat, Eisen(IIl)chlorid, Borsäure oder ein Borsäuretrialkylester verwendet wird.12. Verfahren nach Anspruch 5b, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.13. Verfahren nach Anspruch 5b und 12, dadurch gekennzeichnet, daß als säurebindendes Mittel
und Bariumoxid verwendet wirddaß als säurebindendes Mittel ein Gemisch von Bariumhydroxid14. Verfahren nach Anspruch 5c, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem Dialkoxyketal eines aliphatischen Ketone in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, einer Spur von Wasser und eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.209848/1 13015. Verfahren nach. Jkispruch 5c und 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Säur© p-Toluolsulfonsäure verwendet wird.16. Verfahren nach Anspruch 5c, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung axt einem freien aliphatischen Keton in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels und in Gegenwart ©ines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird..17. Verfahren naeii Anspruch 5c und 16» dadurch gekennzeichnet, daß als wasserentziehendes Mittel wasserfreies Kupfersulfat, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure? Bortrifluorid-Ätherat, Zink-'^Chlorid oder ein saurer ionenaustauscher verwendet wird.18. ',Arzneimittel gekennzeichnet .durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 neben einem üblicheninerten Träg@s?stoff 6 >■'·'.0S848/1130
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