DE2001364B - Neue Cardenolid-rhamnoside - Google Patents
Neue Cardenolid-rhamnosideInfo
- Publication number
- DE2001364B DE2001364B DE19702001364 DE2001364 DE2001364B DE 2001364 B DE2001364 B DE 2001364B DE 19702001364 DE19702001364 DE 19702001364 DE 2001364 DE2001364 DE 2001364 DE 2001364 B DE2001364 B DE 2001364B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- mmol
- silica gel
- merck
- darmstadt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N Rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 title description 3
- JIUWTCXNUNHEGP-GJHPUSIBSA-N cardenolide Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCCCC5CC4)C)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 JIUWTCXNUNHEGP-GJHPUSIBSA-N 0.000 title description 3
- -1 cardenolide rhamnosides Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001738 cardenolides Chemical class 0.000 claims 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- HULMNSIAKWANQO-COIYYNGJSA-N Convallatoxin Natural products O=C[C@@]12[C@@](O)(C[C@@H](O[C@@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)CC1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)CC[C@H]21 HULMNSIAKWANQO-COIYYNGJSA-N 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- FODFXLKYVAUMPW-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;1,2-xylene Chemical group CCC(C)=O.CC1=CC=CC=C1C FODFXLKYVAUMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HULMNSIAKWANQO-JQKSAQOKSA-N Convallatoxin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]2(C=O)CC1 HULMNSIAKWANQO-JQKSAQOKSA-N 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- WQMLFJWIKARBFW-BKKMTDGVSA-N evomonoside Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CC[C@H]2[C@]3(CC[C@@H]([C@@]3(C)CC[C@H]32)C=2COC(=O)C=2)O)[C@]3(C)CC1 WQMLFJWIKARBFW-BKKMTDGVSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- RMCARYIDWQXUND-UHFFFAOYSA-M CC([CH2-])=O.CC([O-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O.CC([O-])=O RMCARYIDWQXUND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVVDJXADJFNWAZ-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-2-fluoroacetic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)C(O)=O XVVDJXADJFNWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQGJFXYTWXPKHV-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylpropanoic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)C(O)=O VQGJFXYTWXPKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N Hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N Mercury(II) cyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- HCDSTARONIHDMB-UHFFFAOYSA-N aluminum;lithium;hydride;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [H-].[Li+].CC(C)(C)O[Al](OC(C)(C)C)OC(C)(C)C HCDSTARONIHDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N ethanone Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1N(C(=O)N)C1CCCCC1 SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEKVLJMBGSQGS-TXWZKFBRSA-N 3-[(3S,5S,10R,13R,14S,17R)-5,14-dihydroxy-10-(hydroxymethyl)-13-methyl-3-[(2S,5S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,3,4,6,7,8,9,11,12,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2H-furan-5-one Chemical compound OC1C(O)[C@H](O)C(C)O[C@@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CCC3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)CCC3[C@@]2(CO)CC1 UQEKVLJMBGSQGS-TXWZKFBRSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L Copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000557622 Garrulus glandarius Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 229940057847 POLYETHYLENE GLYCOL 600 Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229960003975 Potassium Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085605 Saccharin Sodium Drugs 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-OTWZMJIISA-N Sorbose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-OTWZMJIISA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLGZELKXQMTEMM-UHFFFAOYSA-N hydride Chemical compound [H-] KLGZELKXQMTEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-M triacetate(1-) Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC([O-])=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Description
ίο Die Erfindung betrifft neue Cardenolid-rhamnoside
der allgemeinen Formel
>=O
'5
ki der
X ein Fluoratom oder die Methylgruppe,
R, ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest,
R2 und R3 Wasserstoffatome, Acetylreste oder zusammen den O-Isopropylidenrest und entweder
R, ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest,
R2 und R3 Wasserstoffatome, Acetylreste oder zusammen den O-Isopropylidenrest und entweder
R4 die Methylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom
oder
R4 den Formyl- oder Hydroxymethylrest und
R5 die Hydroxylgruppe bedeutet.
2. 22-Fiuor-evomonosid.
3. 22-Fluor-evomonosid-acetonid.
4. 22-Methyl-evomonosid.
5. 22-Fluor-convaIlatoxin.
6. Neue Steroidester der Fornvl II, in der X ein Fluoratom oder die Methylgruppe. R1, R2 und R3
leicht abspaltbare Schutzgruppen fur Hydroxylgruppen und R4 die Methylgruppe und R5 ein
Wasserstoffatom oder R4 eine durch eine Schutzgruppe geschützte Hydroxymethylgruppe und R5
die Hydroxylgruppe bedeutet.
R1-OJ—O.
In der obigen Formel bedeutet
X ein Fluoratom oder die Methylgruppe,
R1 ein Wassersioffatom oder den Acetylrest,
R2 und Ki Wasserstoffatome, Acetylreste oder zusammen den O-Isopropylidenrest und entweder R4 die Methylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder
R1 ein Wassersioffatom oder den Acetylrest,
R2 und Ki Wasserstoffatome, Acetylreste oder zusammen den O-Isopropylidenrest und entweder R4 die Methylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder
R4 den Formyl- oder Hydroxymethylrest und R.,
die Hydroxylgruppe.
Die neuen Verbindungen werden nach folgenden Verfahren hergestellt:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1,
in denen R4 die Methylgruppe oder den Hydroxymethylrest
darstellt, intramolekulare Cyclisierungeines Steroidesters der allgemeinen Formel
OX O
Il I t
CH2-O-C-CH — P(OR6I2
C=O
C=O
in der X wie eingangs definiert ist. Rh einen niederen
Alkytrcst, R1, R2 und R3 leicht abspaltbare Schutzrestc.
beispielsweise Acclylreste. und entweder R4 die
Methylgruppc und R5 ein Waoserstoffatom oder R4
den Hydroxymethylrest und R,' die Hydroxylgruppe, wobei die Hydroxygruppc des Restes R4 durch einen
Wicht abspaitbaren Schutzrest, beispielsweise durch
einen Acetylrest. geschützt ist. bedeutet, in Gegenwart einer Base und gewiinschtcnhills anschließende
Ahsnaltiitia dieser Schutzrestc.
Die Cyclisierung erfolgt in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkaüalkoholats, Alkalihydrids,
Alkaliamids, Alkalihydroxids oder Alkalicarbonate, zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel,
z. B. in Dimethylglykoläther bei Temperaturen zwischen -40 und +500C, vorzugsweise bei O bis 20'C.
Als Schutzgruppen können neben Acetylresten die üblichen Schutzreste für Hydroxygruppen, insbesondere
Trimethylsilyl-, Tetrahydropyranyl- oder Phosphonoacylreste,
verwendet werden.
Pie gegebenenfalls nachfolgende Abspaltung der ils Schulzgruppen dienenden Acrylate bzw. Phosplumoacylreste
erfolgt beispielsweise durch milde alkalische oder saure Hydrolyse, die der Trimethylliilyl-
oder Tetrahydropyranylreste mittels verdünnter fcüuren.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel!,
Jn denen R4 die Methyl- oder Formylgruppe darstellt,
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln
II und III sind ebenfalls neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von herzwirksamen
Verbindungen dar, insbesondere zur Herstellung der neuen Cardenolid-rhamnosiden der allgemeinen
Formel I. Diese lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So erhält man beispielsweise
eine Verbindung der allgemeinen Formel Il durch Umsetzung eines a-Ketols der allgemeinen
ίο Formel
HO
III
R,'-O
in der X wie eingangs definiert ist und entweder R4
die MelJiylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder R4 den Formylrest und R5 die Hydroxylgruppe bedeutet,
mit einem Tri-O-acyl-n-i.-rhamnopyranosylhalogenid der Formet
OxHaI
iv
AcO
OAc
in der Ri bis R5' wie eingangs definiert sind, bzw. eine
Verbindung der allgemeinen Formel III durch Umsetzung eines a-Ketols der allgemeinen Formel
CH2OH
in der Ac einen Acrylrest, beispielsweise den Acetyl-
oder Benzoylrest, und Hai ein Halogenatom darstellt,
und gewünschtenfalls anschließende Abspaltung dieser Acylreste.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in Äthylenchlorid, und zweckmäßigerweise
in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, z. B. Quecksilber(II)-cyanid, oder in Gegenwart einer
tertiären organischen Base und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen O und 500C.
Die gegebenenfalls nachfolgende Abspaltung der als Schutzgruppen dienenden Acylreste erfolgt vorzugsweise
mittels milder alkalischer Hydrolyse, z. B. mit Kaliumcarbonat, in wiißriger-alkoholischer Lösung
bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Falls nach dem Verfahren a) oder b) eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der R2 und R3
Wasserstoffatome darstellen, so kann diese in Gegenwart von Aceton und oder 2.2-Dimethoxypropan und
eines dchydratisicrendcn Mittels, wie p-Toluolsulfonsiiurc
oder wasserfreiem Kupfer(Il)-sulfat, in das
entsprechende O-Isopropyliden-Derivat und/oder falls
eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der
R1 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese
mittels einem reaktionsfähigen Säurederivat, z. B.
mit Acetanhydrid, in das entsprechende Acyl-Derivat und oder falls eine Verbindung der Formel I erhalten
wird, in der R4 die Formylgruppe darstellt, so kann
diese durch Reduktion, beispielsweise mit Lithiumtri-tert.-butoxy- aluminiumhydrid bei O0C und in
einem Lösungsmittel, z. B. in Tetrahydrofuran, in die entsprechende Hydroxymethylverbindung überucfiihrt werden.
35
Ac-O
45
in der Ac, R4 und Rs' wie eingangs definiert sind, wobei
jedoch R4 keine Formylgruppe darstellen kann, mit
einer Phosphonsäure der allgemeinen Formel
O X
HO-C-CH-P(OR6J2
VIl
in der X und R6 wie eingangs definiert sind, und gewünschtenfalls
nachträgliche Abspaltung ( Schutzreste.
Die Veresterung erfolgt zweckmäßigerweise in einem
Die Veresterung erfolgt zweckmäßigerweise in einem
inerten Lösungsmittel, z. B. in Benzol oder Glykoldirnethyläther, vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, bei Temperaturen zwischen -20 und
+ 500C. Die Schutzreste: werden gewünschtenfalls
6s zweckmäßigerweise mit methanolischer Ammoniaklösung abgespalten.
Die Herstellung einet Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IH, in der R4 die Formylgruppe
darstellt, erfolgt durch Oxydation einer Verbindung tier allgemeinen Formel
HO
= O
HOH,C
VIII
IO
OH
in der X wie eingangs definiert ist, mittels Chrom-Irioxid
in Gegenwart von Pyridin.
Die zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und III verwendeten
«-Ketole werden nach literaturbekannten Methoden hergestellt (s. beispielsweise K. M a y e r und T.
R e i c h s ι e i n, HeIv. Chim. Acta, 30, 1508 [1947]).
Die Phosphonosäuren der allgemier-in Forniel VII
$ind teilweise literaturbekannt. Sie lassen sich aus den entsprechenden Phosphonosäureestern durch
milde äquimolare alkalische Verseifung, durch anschließendes Ansäuern mit einer Mineralsäure und
Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel herstellen.
Die neuen Steroidester der allgemeinen Formel II und die Verbindungen der allgemeinen Formel III
Stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von herzwirksamen Verbindungen dar, insbesondere
zur Herstellung der neuen Cardenolid-rhamnoside
der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologischc Eigenschaften auf, insbesondere
eine positive inotrope Wirkung. Die Bestimmung ihrer Herzwirksamkeit erfolgt beispielsweise
nach de- Methode von Hatcher (s. Amer.
i. Pharmacy, 82, 360 [1910]) bzw. nach K η a ff 1 —
Lenz (s. Arch. exp. Path. u. Pharmacol., 135, 259
[1928]) und ihre Resorptionsquote nach der Methode von G r a u w i 1 c r (s. Schweiz. Med. Wochenzeitschrift,
41, 1381 [1966]).
Die f.achfolgendcn Beispiele sollen die Erfindung
Häher .erläutern:
a) 3/)-(2',3'.4'-(">-Triac<"»y|i-rt-i -rhamnopyranosyl-14/i.21-dihydroxy-2l-(?-diäthyIphosphono-
2-fluoracetyl)-20-oxo-5/i-prcgnan
4,8 g (7,8mMol) 3/i-(2 ,3 .4-O I riacely 1)--»-1 -rhamliopy
ranosyl -14/J,21 - dihydroxy - 20 - oxo - 5/i - pregnan
werden in 30ml Benzol gelöst und unter Hiskühlung Und Kühren nacheinander mit einet Lösung von 4 g
j 16.8 mMol) 2 · Diäthylphosphono- 2 - fluoressigsaurc
in 10 ml Benzol und 4 g (19,4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid
in 10 ml Benzol versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion
beendet. Es wird vom ausgefallenen N,N-Dicyclohcxylharnstoff
abfil'.riert, und beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man den gewünschten
Ester als OI.
Rf-Wert: 0,25 (Kiesclgcl HF der Firma E. Merck,
Darmstadt.
Laufmittel: Mcthyiäthylkcton/Xylol = 1:1).
b) 22-Fluor-evomonosifi-triiiceiat
Der gemäß a) erhaltene Ester wird in 80 ml Dimethylglykol aufgenommen und mit 2,5g (2OmMo];
Kalium-tert.-butylat versetzt. Nach einer Stunde Stehen
bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischuni; in 150ml verdünnte Salzsäure gegossen und mn
Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im
Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zur weiteren Reinigung an Kieselgel (Korngröße:
0,2 bis 0,3mm, System: Chloroform/Aceton = 4:1)
Chromatographien. Ausbeute: 2 g (39% der Theorie).
Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel HF der Firma E. Merck. Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1).
c) 22-Fluor-evomonosid
Die gemäß b) erhaltene Verbindung wird in 200 im
Metüanol, dem 100 ml methanolische Ammonial lösung zugegeben waren, ^.löst und 5 Stunden b.i
Raumtemperatur gerührt. Es ".'ird im Vakuum /m
Trockene eingeengt und der Rückstand aus Aceton n-Hexan = 1:1 umkristallisiert. Aurbeute: 1,16...
(70% der Theorie), Schmp.: 227 bis 2300C.
Rf-Wert: u,4 (Kieselgel HF der Firma E. Merck,
Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
Beispiel 2 22-FIuor-evomonosid-acetonid
Eine Lösung von Ig (1,85 mMol) 22-Fluor-ev>monosid
in 50 ml Aceton wird mit 5 ml 2,2-Dimethox>propan
und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure,
gelöst in wenig Wasser, versetzt und l'/2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand
in Chloroform aufgenommen und die organische Phase mit wäßriger Natriumbikarbonat-Lösung gewaschen.
Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum erneut entfernt und der Rückstand zur
weiteren Reinigung an Kieselgel (Korngröße: 0,2 bis 0,5 mm, System: Chloroform/Acetcη = 12:1) chromatographiert.
Ausbeute: 420mg (39% der Theorie), Schmp. 125 bis 130C (aus Äther/n-Hexan = 1:1).
Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt,
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1).
B e i s ρ i e 1 3
22-fIuor-evomonosid-acetonid-monoacetat
Eine Lösung von 1,1g (1.9 mMol) 22-Fluor-evomonosid-accionid
in 20 ml Pyridin wird mit 5 ml Acetanhydrid versetzt und 12 Stunden bei Raumtempcratui
gerührt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trocken** eingeengt, der Rückstand in Chloroform
aufgenommen und die organische Phase mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewasche-i. Nach Trocknen
to wird das Lösungsmittel im Vakuum erneut entfernt und der Rückstand zur weiteren Reinigung an Kiesclgcl
(Korngröße: 0,2 bis 0,5 mm, System: Chloroform/ Aceton = 19. I) Chromatographien. Ausbeute: 0,9g
(75% der Theorie), Schmp.: 225 bis 227'C (aus Äther/n-Hexan = 1:1).
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1).
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 1:1).
a) 3^(2',3',4'-0'Triacetyl)-rt-i.-rhaninopyranosyl-
5 rl, 14/ί, 19,21 -tetrahydroxy-19-acetyl-21 -(2-diäthyl-
phosphono-2-fluoracetyl)-20-oxo-5/i-pregnan
Hergestellt aus 0,7g (ImMoI) 3fM2',3',4'*O-Triacetyl)
-«-!.- rhamtiopyranosyl - 5/i,t4/{,19,2! - tetrahydroxv
-19 - acetyl - 20 - oxo - 5[i - pregnan, 430 mg
(2 mMoi) 2-Diäthylphosphono-2-fluoressigsäure und
413 mg (2mMol) Dicyclohexylcarbodiimid analog
Betspiel 1 a).
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel HF der Firma E. Merck.
Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol =1:1).
b) 22-Fluor-convaltatoxol-tetraacetat
Die gemäß a) hergestellte Verbindung wird mit 230 mg (2,SmMoI) Kalium-tert.-butylat analog Beispiel
1 b) cyclisiert. Ausbeute: 370 mg (50% der Theorie). Schmp.: 150° C (unscharf).
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laurmittet: Methyläthylketon/Xylol = 1:1).
c) 22-Fluor-convallatoxol
Die gemäß b) hergestellte Verbindung wird analog Beispiel Ic) verseift. Ausbeute: 70% der Theorie.
Schmp.: 90 bis 95"C (nicht kristallisiert).
Rf-Wert: 0,4 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmrttel: Methylethylketon. Wasser gesättigt).
a) 3/M2\3',4'-O-Triacetyl)-ii-i.-rhamnopyranosyl-
14f},21 -dihydroxy-21 -(2-diäthylphosphono-
2-methylacetyl)-20-oxo-5/H>regnan
Hergestellt aus 3 g (5,3mMol) 3/H2',3\4'-O-Tviacetyl)
- a -1. - rhamnopyranosyl - 14/f - 21 - dihydroxy-20-oxo-5;i-pregnan,
3 g (14mMol) 2-Diäthylphosphono-2-methylessigsäure
und 3 g (14mMol) Dicyclohexylcarbodiimid analog Beispiel 1 a).
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
b) 22-Methyl-evomonosid-triacetat
Die gemäß a) hergestellte Verbindung wird mit 3.2 g (3OmMoI) Kalium-tert.-butylat analog Beispiel
1 b) cyclisiert. Ausbeute: 18 g (roh).
Rf-Wert': 0.8 (Kieseigel HF der Firma E. Merck. Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
c) 22-Methyl-evomonosid
Die eemäß b) hergestellte Verbindung wird analog
Beispiel Ic) verseift. Ausbeute: 500mg (18% der Theorie). Schmp.: 215 bis 220"C.
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel HF der Firma E. Merck. Darmstadt.
Laufmittel: Methyläihylketon/Xylo! = 5:2).
Beispiel 6
a) 22-Methyl-digiioxigenin-3-acetat
a) 22-Methyl-digiioxigenin-3-acetat
2e (5.ImMoI) 3/O4,-;.2l -Trihydroxy- 3/i-acetyl-20-oxo-5,i-preenan
werden in 20 ml Benzol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren nacheinander mit
einer Lösung von 2 g (9,5 mMol) 2-Diäthylphosphono-2-methylessigsäure
in 10 ml Benzol und 2 g (9,8 mMol) Dicyclohexyicarbodiimid in 10 ml Benzol versetzt.
Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion beendet. Es wird vom ausgefallenen
N,N-Dicyclohexylharnstöff abfiltriert, die Lösung
im Vakuum zur Trockene eingeengt und erhält so 3/i,14f.,21 -Dihydroxy -3,f- acetyl -21 -(2-diäthylphosphorio-2'msthylacetyl)-20-oxo-5/i-pregnan.
,o Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel HF der Firma F Merck,
Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol * 5:2).
Der erhaltene Ester wird in 40 ml Dimelhylglykol aufgenommen und mit 770 mg (7 mMol) Kalium-
Der erhaltene Ester wird in 40 ml Dimelhylglykol aufgenommen und mit 770 mg (7 mMol) Kalium-
i$ tert.-butylat versetzt. Nach einer Stunde Stehen bei
Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in 50 ml verdünnte Salzsäure gegossen und mit Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum
zur Trockne eingeengt. Das erhaltene 22-Methyldigitoxigenin-3-acetat
wird zur weiteren Reinigung an Kieselgel (Korngröße: 0.2 bis 0,5mm. System:
Chloroform/Aceton = 4:1) Chromatographien. Ausbeute: 1.6 g (73% der Theorie). Schmp.: 190 bis 195 C.
2$ Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel HF der Firma E. Merck.
Darmstad',
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
b) 22-Methyl-digitoxigenin
jo Die gemäß a) hergestellte Verbindung wird mit
einer Lösung von 15 ml 10%iger wäßriger Kahumcarbonatliisung
und 100 ml Methanol versetzt und 6 Stunden auf etwa 60 C erhitzt. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und die organische Phase mit
Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel erneut im Vakuum entfernt. Ausbeute:
900mg (62% der Theorie). Schmp.: 258 bis 260 C. Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel HF der Firma E. Merck.
Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon X\lol = 5:2).
c) 22-Methyl-evomonosid
Eine Mischung aus 1.6 g (4 mMol) 22-Methyldigitoxigenin.
150 ml absolutem Äthylendichlorid. 5 g
(8 mMo!) Tribenzoylrhamnosylbromid und 2.3 g Quecksilberbercyanid wird unter Stickstoff 6 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtriere.' wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand
in 300ml Methanol gelöst. Zu dieser Mischung gibt man 6 g Kaliumkai bonat. gelöst in 30 ml Wasser,
und erhitzt 5 Minuten auf Siedetemperatur. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt
mit Wasser versetzt und vom ungelösten Rückstand abgesaugt. Zur weiteren Reinigung des Rückstände:
wird an Kieselgel (Korngröße: 0.2 bis 0.5 mm. System Chloroform/Methanol = 1:1) chromatographiert
Ausbeute: 1.6g (76% der Theorie 1. SchmpT: 215 bi
220 C (aus Methanol Äther = 1 : 1 ·,.
Rf-Werl: 0.2 (Kieselgel HF der Firma E. Merck Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon Xylol = 5:2).
Beispiel 7
22-Methyl-evomonosid-acetoiiid
22-Methyl-evomonosid-acetoiiid
Aus 0.6 g (1.1 mMol) 22-Methyl-evomonosid ei
hält man analog Beispie! 2 0.5 g (62° η der Theorit
209514/3:
22-Methyl-e\omonosid-acetonid vom Schmelzpunkt 260 bis 262 C.
Rr-Wert: 0.8 lKiesdgel HF der Firma Fi. Merck,
Dnrmstadt.
Laufmiltel: MethyläthylketonXylol = 5:2).
Beispiel 8 22-Methyl-evomonosid-acetonid-monoacetat
Aus 0.6g (1.04 mMol) 22-Methyl-evomonosid-acelon
id erhält inan analog Beispiel 3 280 ms (43% der 1 heorie) 22-Methyl-evomonosid-acetüiiid-monoacclat
torn Schmelzpunkt 240 bis 243 C.
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel HF der Firma F.. Merck. Γ-iarmstadt.
Laufmittel: Methylethylketon Xylol = 1:1).
Beispiel 9 a) 22-Fluor-k-strophanthidol-3.l9-diacetat
Aus 4.7 g (K) mMol) 3li,5,i.l4,;.l9,2!-Pentahydroxy-3.l')-diacetyl-20-oxo-5,.'-pregnan.
3g(14mMol) 2-Diäthylphosphono-2-fluoressigsäureund
3.5 g(17 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid erhält man analog Beispiel
6a 3,;.5,i.l4,;.l9.21-Pentahydroxy-3.l9-diacetyl-21
-12 - cliäthylphosphono - 2 - tluoracetyl) - 20 - oxo-
\;-presinan.
IU-We-t: 0.25 (Kieselgel HF der Firma F. Merck.
Darmstadt.
I aufmittel: Methyiäthylketon Xylol = 1:1).
1 Vr so erhaltene Fster wird mit 1.75 ti (17 mMol)
Kaliiim-tert.-butylat analog Beispiel 6a) cyclisiert.
Man erhält so 1.9 g(38% derTheorie) 22-Fluor-k-strophaiithidol-3.19-diacetat.
Rf-VVert: 0.35 (Kieselgel HF der Firma E. Merck. Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthvlketon Xylol =1:1)
b) 22-Fluor-k-strophanthidol
ΠιικΙι Verseifung von 1.9 g 22-Fluor-k-strophanllmlol-.VI'i-cliacetat
anaiog Beispiel 6b) erhält man 1.6 u C)X" „ der Theorie) 22-Fluor-k-strophanthidol.
Rf-VVert: 0.4 (Kieselgel HF der Firma F. Merck, n.innsiadt.
Liiufmitte!: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
c) 22-Fluor-k-strophanthidin
I ine Lösuiiii von 1.6g (2.8 mMol) 22-Fluor-k-strophanthidol
in 20 ml Pyridin wird mit einer Lösung
ton 1.6 g (16 mMol) Chromtrioxid in 20 ml Pyridin und 2 ml Wa»er versetzt und 2 Stunden bei 0 C gerührt.
N -h Zerstörung des überschüssigen C'hromtrioxids
nut Methanol wird mit Wasser versetzt und mit Chloroform Methanol = 4:1 extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden mit wäßriger Natriumbisulfitlösung
gewaschen. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und man erhält
(>.<> 2 (56";. der Theorie) 22-Fluor-k-strophanthidin.
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel HF der Firma E. Merck.
Darmstadt.
Laulmittel: Methvläthylketon/Xyiol = 5:2).
d) 22-Fluor-convallatoxin
Aus 0.9g (2.1 mMol) 22-Fluor-k-strop'-iiithidui
und 4 α (11 mMol) Triacetorhamnosylbromid erhalt
man analog Beispiel 6c) 530 mg (41% der Theorie) 22-Fluor-convallatoxin vom Schmelzpunkt IM bis
215 C.
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methyiäthylketon, Wasser gesättigt).
Beispiel 10
22-Fluor-convallatoxin-acetonid
22-Fluor-convallatoxin-acetonid
Aus 2 g (3,5 mMol) 22-Fluor-convallatoxin erhält man analog Beispiel 2 0,96 g (44% der Theofie)
22-Fluor-convallatoxin-acetonid vom Schmelzpunkt 165 bis 170 C.
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel HF der Firma E. Merck. Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
Beispiel 11
22-Fluor-convallatoxin-acetonid-acefat
22-Fluor-convallatoxin-acetonid-acefat
Aus 0.6 g (I mMol) 22-Fluor-convallatoxin-acetonid
erhält man analog Beispiel 3 0.2 g (30.5% der Theorie) 22-Fluor-convallatoxin-acetonid-acetat vom Schmelzpunkt
137 bis 143 C.
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel HF der Firma E. Merck. Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
Beispiel 12
a) 22-Methyl-k-strophanthidol-3.19-diacetat
a) 22-Methyl-k-strophanthidol-3.19-diacetat
,o Aus 4.7 g (10 mMol) 3,t5,i.l4,.M9.21-Pentahydroxy-3.19-diacetyl-20-oxo-5,.'-pregnan,
3.Ig(ISmMoI) 2- Diäthylphosphono-2-methylessigsäure und .'Ug
(15 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid erhält man analog Beispiel 6a. 3,i.5,;.14,U9,21-Pentahydroxy-3.1<
>-di· acetyl - 21 - (2 - diäthylphosphono - 2 - methylacetyl)-20-oxo-5^-pregnan.
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel HF der Firma E. Merck. Darmstadt.
Laufmittei: Methyläthylketon/Xylol = 5:2).
Der erhaltene Ester wird mit 2.5g (2OmVIoI) Kalium-tert.-butylat analos Beispiel 6 ά) cyclhiert. Man erhält 1.4g (25°.. der Theorie) 22-Methylk-strophanthidol-3,19-diacetat.
Der erhaltene Ester wird mit 2.5g (2OmVIoI) Kalium-tert.-butylat analos Beispiel 6 ά) cyclhiert. Man erhält 1.4g (25°.. der Theorie) 22-Methylk-strophanthidol-3,19-diacetat.
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel HF der Firma E. Merck. Darmstadt.
Laufmittel: Methyiäthylketon Xylol = 5:2).
b) 22-Methyl-k-strophanthidol
3 g (6 mMol) 22-Meίhyl-k-strophanthidol-3.I9-diso
acetat werden analog Beispiel 6b) verseift. Man erhält 2.3 g (92% der Theorie) 22-Methyl-k-strophanthidol.
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel HF der Firma E. Merck Darmstadt.
Laufmittel: Methyiäthylketon Xylol = 5 : 2).
Laufmittel: Methyiäthylketon Xylol = 5 : 2).
c) 22-Methyl-k-strophanthidin
2.3 g (5.5 mMol) 22-M,»thyl-k-strophanihidol wer
den analog Beispiel 9c) oxydiert. Man erhält 1.51 ho (68% der Theorie) 22-Methyl-k-strophanthidin.
Rf-Wert: 0.4 (Kieseigel HF der Firma E. Mcrds
Darmstadt.
Laufmittei: Meihyiälhylketon/Xylol = 5:2).
h. d) 22-Methyl-convallatoxin
Aus 1.5 g (3.6 mMol) 22-Methyl-k-strophanthidi und 3 g (7.2 mMol) Triacetorhamnosyibromid erhä
man analog Beispiel 9d) 710 mg (51% der Theorii
2 1S5
22-Methyl-convallatoxin vom Schmelzpunkt 125CC
(nicht kristallisiert).
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methylethylketon. Wasser gesättigt).
Beispiel 13
22-Methyl-convaltatoxin-acetonid
22-Methyl-convaltatoxin-acetonid
Aus 650 mg (LlSmMoI) 22-Methyl-convallatoxin
•rhält man analog Beispiel 2 634 mg (90% der Theorie) te-Methyl-convallatoxm-acetonid vom Schmelzpunkt
|32 bis 136nC.
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, t>armstadt.
Laufmittel: Mcthyläthylketon/Xylol = 5:2).
Beispiel 14
22-Methyl-convallatoxin-acetonid-acetat'
22-Methyl-convallatoxin-acetonid-acetat'
Aus 400 mg (0,6mMol) 22-Methyl-convallatoxinicetonid
erhält man analog Beispiel 3 390 mg (94% (der Theorie) 22-Methyl-convallatoxin-a'cetonid-acetat
Vom Schmelzpunkt 125 C.
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methvläthylketon/Xylol = 5:2).
Beispiel 15
22-Methyl-convallatoxol-acetonid
22-Methyl-convallatoxol-acetonid
Eine Lösung von 400 mg (0,6mMol) 22-Methylconvallatoxin-acetonid
und 516 mg (2 mMol) Lithiumtri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid
in 10 ml Tetrahydrofuran wird 1 Stunde bei 0 C gerührt. Es wird mit 10%iger Essigsäure neutralisiert und anschließend
mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wäßriger gesättigter Kaliumhydrogenkarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Zur weiteren Reinigung
wird der Rückstand an Kieselgel (Korngröße: 0.2 bis 0.5mm, System: Chloroform/Aceton = 5: 1
bis 1:1) chromatocraphiert. Ausbeute: 76 mg (69% der Theorie). Schmp.: 108 bis 113 C.
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel HF der Firma E. Merck, Darmstadt.
Laufmittel: Methyläthylkcton/Xylol = 5:2).
Zur pharmazeutischen Anwendung können die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen in die üblichen
Präparate eingearbeitet werden. Die minimalen bzw. maximalen Einzeldosen liegen zwischen 0,125
und 2.00 mg. Im folgenden sind einige pharmazeutische Zubereitungsformen angegeben.
35
A. Tabletten
Eine Tablette enthalt:
Eine Tablette enthalt:
22-Methyl-evomonosid 0.25 mg
Milchzucker 85.75 mg
Kartoffelstärke 30.00 mg
Gelatine 3.00 mg
Magnesiumstearat 1.00 mg
120,00 mg
Herstellungsverfahren
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt diese
Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie
55
6o mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10%igen
wäßrigen Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm. Trocknung bei 4CT C. Das getrocknete Granulat wird
nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden
Tabletten gepreßt.
Tabletteiigewicht: 120mg. Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe.
B. Dragees Ein Drageekern enthält:
22-Fluorevomonosid · 0.25 mg
Milchzucker 32.25 mg
Maisstärke 15,00 mg
Polyvinylpyrrolidon 2.00 mg
Magnesiumstearat 0.50 mg
50,00 mg
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen
Milchzucker sowie mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons
durch Sieb 1 mm granuliert.; Die bei 4O0C getrocknete Masse wird nochmals durch obiges
Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 50mg. Stempel: 5 mm gewölbt.
Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die
im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs
poliert.
Drageegewicht: 85 mj.
C. Dragees
Ein Drageekern enthält:
Ein Drageekern enthält:
22-Methyl-evomonosid 0.125 mg
Milchzucker 32,375 mg
Maisstärke 15.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2.0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
50.0 mg
Herstellungsverfahren
Die Herstellung erfolgt wie oben unter B angt geben.
D, Tropfen Zusammensetzung:
100 ml Tropflösung enthalten:
22-Fluorevomonosid 0.0125 g
Saccharin-Natrium 0.3 g
Sorbinsäure 0.1 g
Äthanol 30.0 g
Herrenlikoressenz
(Haarm & Reimer) 1.0g
Dest. Wasser ad HX)-O g
2185
13 ° 14
Herstellungsverfahren F-: Suppositorien
Man mischt die Lösung der Wirksubstanz, und der Ein Zäpfchen enthält:
iköressenz in Äthanol mit der Lösung der Sorbin- 22-Fluorevomonosid 0,25 mg
jure und Saccharin in Wasser und filtrien faserfrei. 5 Milchzucker 4,75 mg
1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg. Zäpfchenmasse
(z. B. eine solche, die unter dem Handelsnamen »Witepsol
W 45« bekannt ist) 1695.00 n.^
E.Ampullen 10 1700.00 mg
Eine Ampulle enthält: Herstellungsverfahren
22-Methyi-evomonosid 0,25 mg Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker
15 wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die
Polyäthylenglykol, 600 150,0 mg geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchen
masse eingerührt. Man kühlt auf 37 C ab und gießt
Weinsäure 5,0 mg in leicht vorgekühlte Formen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.
Dest. Wasser ad 3,0 ml 20
O. Suppositorien
Ein Zäpfchen enthält: Herstellungsverfahren
22-Methyl-evomonosid 0.125 mg
25 Milchzucker 4,875 mg
In destilliertem Wasser werden nacheinander Wein- Zäpfchenmasse
läure, Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz ge- (z.B. »Witepsol W 45«) 1695.000 mg
löst. Man füllt mit destillieitem Wasser auf das ge- 1700 000 me
gebene Volumen auf und filtriert keimfrei.
Abfüllung: in weiße 3-ml-Ampullen unter Stick- 30 Herstellungsverfahren
Stoffbegasung.
Sterilisation: 20 Minuten bei 120X. Die Herstellung erfolgt wie oben unter F angegeben.
2185
Claims (1)
1. Neue Cardenolid-rhamnoside der allgemeinen
Jormel 7 Neue Cardenolide der Formel III, in der X ein
Fluoratom oder die Methylgruppe und entweder R4 die Methylgruppe und R5 ein Wasserstoffuiorn
oder R4 den Formylrest und R5 die Hydroxylgruppe
bedeutet-
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2001364B true DE2001364B (de) |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2855091C2 (de) | ||
DE2416193A1 (de) | Neue prostaglandin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE10221034A1 (de) | 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
EP1501859B1 (de) | 17a-FLUORALKYL-11BETA-BENZALDOXIM-STEROIDE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN | |
DE2001364B (de) | Neue Cardenolid-rhamnoside | |
DE2404946C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7alpha-Acylthio-Steroidspirolactonen | |
DE2337048A1 (de) | Benzindenylsaeuren | |
DE2001364C (de) | Neue Cardenolid-rhamnoside | |
DE2743283A1 (de) | Neue prostacyclin-analoga | |
DE2502919C2 (de) | Cyclopentan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE1929427C (de) | 22 Fluor cardenohd glykoside und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2001364A1 (de) | Neue Cardenolid-rhamnoside und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2052634A1 (de) | Neue durch einen Steroidrest substi tuierte Derivate der Acrylsäure und Ver fahren zu ihrer Herstellung | |
CH514560A (de) | Verfahren zur Herstellung von 17x-Cyanäthinylsteroiden | |
AT275059B (de) | Vefahren zur Herstellung von neuen 17α-Cyanäthinylsteroiden | |
EP0065200B1 (de) | Delta-1-Pyrrolin-thiolactimäther und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1920394A1 (de) | Neue Cardenolid-genine | |
DE1593509C3 (de) | 1-Hydroxy-7alpha-methyl-östradlol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel | |
AT265540B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden | |
DE1943901C3 (de) | Cardenolid-3-[2', 3' - didesoxyglykoside] und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Verwendung dieser Verbindungen zur Bekämpfung von Herzkrankheiten | |
DE959187C (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-Keto-17 ª‡-aethinyltestosteron bzw. von 11ª‰-Oxy-17-ª‡-aethinyltestosteron | |
DE1643055C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden | |
DE1966921C3 (de) | 17 alpha-propadienylsubstituierte 3-Ketosteroide und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2337120A1 (de) | 4,5,6 oder 7-indenylsaeuren | |
DE1643055B2 (de) | Verfahren zur herstellung von cardenoliden |