DE3317529C2 - ß-Aletheinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

ß-Aletheinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number
DE3317529C2
DE3317529C2 DE3317529A DE3317529A DE3317529C2 DE 3317529 C2 DE3317529 C2 DE 3317529C2 DE 3317529 A DE3317529 A DE 3317529A DE 3317529 A DE3317529 A DE 3317529A DE 3317529 C2 DE3317529 C2 DE 3317529C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
propionamide
hydrogen
benzyloxycarbonylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE3317529A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3317529A1 (de
Inventor
Itaru Mita
Jun-Ichi Iwao
Tadashi Iso
Masayuki Oya
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57082155A external-priority patent/JPS58198465A/ja
Priority claimed from JP57185026A external-priority patent/JPS5973515A/ja
Priority claimed from JP57200934A external-priority patent/JPS5989656A/ja
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE3317529A1 publication Critical patent/DE3317529A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3317529C2 publication Critical patent/DE3317529C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/22—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/36—Esters of dithiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/14—Dithiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/18—Esters of dithiocarbamic acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
    • G01R19/00—Arrangements for measuring currents or voltages or for indicating presence or sign thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

N-β-Alanyl-2-mercaptoäthylamin (nachfolgend als β-Alethein be­ zeichnet) ist als Bestandteil des Pantetheins und des Pantethins bekannt. Pantethein oder Pantethin werden bei ihrer Verabrei­ chung an den Menschen rasch in das Coenzym A übergeführt, das eine wichtige Rolle im Lipo-Metabolismus spielt. β-Alethein bildet die Endstruktur des Coenzyms A, jedoch waren wertvolle pharmakologische Wirkungen desselben nicht bekannt. Als Ver­ wertbarkeit des β-Aletheins wird lediglich diejenige als Zwi­ schenprodukt für die Herstellung von Pantethein oder Pantethin beschrieben (Journal of American Chemical Society, 75, 1290 (1953), sowie 75, 1695 (1953); Journal of Chemical Society, 1952, 800). Als Ergebnis einer exakten Untersuchung im Hinblick auf die pharmakologischen Wirkungen von β-Alethein wurde festgestellt, daß β-Alethin selbst eine ausgezeichnete unterdrückende Wirkung hinsichtlich Leberschäden besitzt. Es wurden im Rahmen der Erfindung kontinuierlich die bekannten Ale­ theinderivate untersucht und festgestellt, daß das N,S-Diacetyl­ derivat und das N-Benzyloxycarbonylderivat im Hinblick auf Leber­ schäden eine überlegene Wirksamkeit aufweisen.
Andererseits wurden im Rahmen der Erfindung über weitere Unter­ suchungen an β-Alethein neue β-Aletheinderivate hergestellt und deren pharmakologische Wirkungen untersucht und festgestellt, daß sie ebenfalls eine überraschende überlegene Wirkung im Hinblick auf Leber­ schäden aufweisen.
Die Erfindung betrifft β-Aletheinderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
In den Formeln werden die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Koh­ lenstoffatomen durch Methyl, Äthyl, Propyl oder Hexyl veranschaulicht. Die Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen werden durch Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Hexyloxy veran­ schaulicht. Unter Alkanoylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffato­ men sind Acetyl, Propionyl, Pivaloyl oder Hexanoyl zu verstehen.
In den durch die Formel II veranschaulichten Verbindungen sind β-Alethein (in der Formel ist R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils Wasserstoff), N,S-Diacetyl-β-alethein (in der Formel ist R⁵ und R⁷ jeweils Acetyl und R⁶ Wasserstoff) und N-Benzyloxycarbonyl- β-alethein (in der Formel ist R⁵ Benzyloxycarbonyl, und R⁶ und R⁷ sind jeweils Wasserstoff) bekannte Verbindungen. Jedoch waren ihre wertvollen pharmakologischen Wirkungen nicht bekannt. Als Ergebnisse einer exakten Untersuchung im Hinblick auf die pharmakologischen Wirkungen bei β-Alethein­ derivaten wurde im Rahmen der Erfindung festgestellt, daß nicht nur neue β-Aletheinderivate (Formel I), sondern auch bekannte β-Aletheinderivate eine ausgezeichnete Wirkung im Hinblick auf die Unterdrückung von Leberschäden aufweisen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
Die neuen β-Aletheinderivate der Formel I können z. B. nach den folgenden Verfahrensvarianten hergestellt werden.
  • a) Die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit der Verbin­ dung der Formel IV oder aktiven Derivaten hiervon (Säurean­ hydrid oder gemischtes Anhydrid) worin
    R⁹ Wasserstoff oder bedeutet,
    X Halogen oder Hydroxy bedeutet, und
    p die Bedeutung von m oder n hat,
    was auch nachfolgend Gültigkeit besitzt.
  • b) Die Umsetzung der Verbindung der Formel V mit der Verbin­ dung der Formel VI oder aktiven Derivaten hiervon (Säurean­ hydrid oder gemischtes Anhydrid)
  • c) Die Umsetzung der Verbindung der Formel VII mit der Ver­ bindung der Formel VIII worin
    Y Halogen bedeutet und
    M ein Alkalimetall ist.
Die bekannten β-Aletheinderivate, nämlich β-Alethein, N,S- Diacetyl-β-alethein und N-Benzyloxycarbonyl-β-alethein wurden gemäß den Literaturstellen (Journal of American Chemical Society, 75, 1290 (1953) und Journal of Chemical Society, 1952 800) hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutisch verträgliche Salze z. B. das Natriumsalz, Calciumsalz, Alumini­ umsalz, Ammoniumsalz, Diäthylaminsalz, Triäthanolaminsalz, Chlorwasserstoffsäuresalz oder Schwefelsäuresalz übergeführt werden.
Liegen asymmetrische Kohlenstoffatome vor (z. B. in der Formel I, worin R² Carboxy bedeutet), umfassen die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen auch Stereoisomere.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 6 bis 12.
Die folgende pharmakologische Untersuchung zeigte, daß β-Ale­ theinderivate der Erfindung eine überlegene Wirkung im Hin­ blick auf Leberschäden aufweisen.
Pharmakologische Untersuchung
Im allgemeinen wird die Wirkung einer bestimmten Verbindung im Hinblick auf Leberschäden untersucht, indem man sie Ver­ suchstieren vor dem Auslösen eines Leberschadens, wie durch Tetra­ chlorkohlenstoff, Thioacetamid, Brombenzol, Paracetamol oder D-Galactosamin verabreicht. Ein Tetrachlorkohlenstoff (CCl₄)-induzierter Leberschaden wird üblicherweise als Modell verwendet. Für den Mechanismus der Auslösung eines Leberscha­ dens wird folgendes angenommen (Biochemical Pharmacology 21, 49 (1972), ibid., 25, 2163 (1976)):
Die Spaltung der Kohlenstoff-Chlor-Bindung von CCl₄ durch Cytochrom p-450 in der Leber ergibt das hochtoxische freie Radikal (CCl₃.). Das freie Radikal wird an die Thiolgruppe des Proteins gebunden oder beschleunigt die Lipo-Peroxidation der Zellmembran, um einen Leberschaden herbeizuführen.
Bei der Erfindung wurde die Wirkung der Verbindungen gegenüber einem CCl₄-induzierten Leberschaden unter Verwendung von Serum-Transaminase-Aktivitäten (s-GOT und s-GPT) als Parameter untersucht (Messung durch UV-Absorption). Eine Karmen-Einheit zeigt, daß die UV-Extinktion bei 340 nm und 1 ml Serum während einer Minute bei 25°C um 0,001 abgefallen ist.
Versuchsmethode
Man verwendete männliche Wistarratten (6 Tiere je Gruppe) mit einem Gewicht von etwa 170-200 g, die seit 17 Stunden nüch­ tern gehalten worden waren, bei den Versuchen. Die Testverbin­ dungen wurden oral in einer Dosis von 300 mg/kg verabreicht, und 60 Minuten später verabreichte man intraperitoneal CCl₄ in einer Dosis von 0,25 ml/kg (5 ml/kg als 5% (Vol./Vol.) Lösung in Olivenöl).
Als Kontrolle wurde Olivenöl allein intraperitoneal in einer Dosis von 5 ml/kg verabreicht. Sämtliche Tiere wurden 24 Stunden nach der CCl₄-Verabreichung getötet, und man bestimmte ihre s-GOT- und s-GPT-Aktivitäten.
Die Ergebnisse der pharmakologischen Tests sind in den Tabellen I und II angegeben. Wie in den Tabellen gezeigt, unterdrückten die erfindungsgemäßen Verbindungen signifikant die CCl₄-induzierte Erhöhung der s-GOT- und s-GPT-Aktivitäten im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Tabelle I
Jeder Wert stellt einen Durchschnittswert ± Standardabweichung (6 Tiere/Gruppe) dar.
Verbindung Nr. 1:
N-(2-Acethylthioäthyl)-3-(benzyloxycarbonyl- amino)propionamid [S-Acetyl-N-benzyloxycarbonyl-β-alethein]
Verbindung Nr. 2:
3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-propionylthio­ äthyl)propionamid [N-Benzyloxycarbonyl-S-propionyl-β-alethein]
Verbindung Nr. 3:
3-Benzoylamino-N-(2-benzoylthioäthyl)propionamid [N,S-Dibenzoyl-β-alethein]
Tabelle II
Jeder Wert stellt einen Durchschnittswert ± Standardabweichung dar (6 Tiere/Gruppe).
Verbindung Nr. 4:
3-Amino-N-(2-mercaptoäthyl)propionamid- hydrochlorid [β-Alethein-hydrochlorid]
Verbindung Nr. 5:
3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-mercaptoäthyl) propionamid [N-Benzyloxycarbonyl-β-alethein]
Verbindung Nr. 6:
3-Acetylamino-N-(2-acetylthioäthyl)propionamid [N,S-Diacetyl-β-alethein]
Toxizitätstest (Tier)
Männliche Mäuse vom ddY-SPF-Stamm (Alter 4 Wochen, Gewicht 19-21 g) brachte man in einen Brutraum von konstanter Tempe­ ratur und Feuchtigkeit (23 ± 1°C, 55 ± 5%) und führte ihnen reichlich eine Pellet-Diät und Wasser ad libitum während einer Woche zu. Die Mäuse, die ein normales Wachstum zeigten, wurden für den Test ausgewählt.
Verabreichungsmethode
Die Testverbindung wurde in 0,5%iger Traganth-Suspension suspendiert und oral verabreicht.
(Ergebnis)
Die LD₅₀ (mg/kg)-Werte der Testverbindungen (Verbindungen Nr. 1-6) betrugen mehr als 1000 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosis wird in Abhängigkeit vom Symptom oder der Dosierungsform eingestellt, jedoch be­ trägt die übliche Tagesdosis für den Erwachsenen 10-3000 mg, vorzugsweise 300-900 mg, bei oraler Verabreichung.
Die Dosierungsformen sind Tabletten, Granulate, Pulver oder Kapseln etc. Es können übliche Additive wie Bindemittel (Äthylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon), Verdünnungsmittel (Lactose oder kristalline Cellulose), Zerteilungsmittel bzw. Desinte­ gratoren (Calciumcarboxylmethylcellulose etc.), Gleitmittel (Talk oder kolloidales Siliciumdioxid) für die Formu­ lierungen verwendet werden.
Nachstehend werden Formulierungsbeispiele angegeben.
a) Tablette
Verbindung Nr. 2|100 mg
Äthylcellulose 50 mg
kristalline Cellulose 80 mg
Calcium-carboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
insgesamt 240 mg
Verbindung Nr. 4|100 mg
Äthylcellulose 50 mg
kristalline Cellulose 80 mg
Calcium-carboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
insgesamt 240 mg
Verbindung Nr. 6|100 mg
Äthylcellulose 50 mg
kristalline Cellulose 80 mg
Calcium-carboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
insgesamt 240 mg
Die Tabletten können mit üblichen Filmüberzugszusammenset­ zungen und weiterhin mit Zuckerüberzugszusammensetzungen behandelt werden.
b) Granulat
Verbindung Nr. 6|100 mg
Polyvinylpyrrolidon 25 mg
Lactose 365 mg
Talk 10 mg
insgesamt 500 mg
c) Pulver
Verbindung Nr. 6|200 mg
Lactose 450 mg
Stärke 320 mg
kolloidales Siliciumdioxid 30 mg
insgesamt 1000 mg
d) Kapseln
Verbindung Nr. 6|100 mg
Lactose 32 mg
kristalline Cellulose 56 mg
kolloidales Siliciumdioxid 2 mg
insgesamt 190 mg
Beispiel 1 3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-[2-(benzyloxycarbonylthio)-äthyl]-propi-onamid
Zu einer gerührten Lösung von 9,0 g 3-Amino-N-(2-mercapto­ äthyl)propionamidhydrochlorid in 12,3 ml 4N Natriumhydroxid­ lösung tropft man gleichzeitig unter Eiswasserkühlung 16,7 g Benzyloxycarbonylchlorid und 24,6 ml 4N Natriumhydroxidlösung. Nach der Zugabe wird die Mischung 30 Minuten unter Eiswasser­ kühlung und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Äthylacetat extrahiert und die orga­ nische Schicht mit Chlorwasserstoffsäure, Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 15 g (74%) Titelverbindung zu ergeben.
F. 121-122°C (Äthylacetat)
IR (KBr, cm-1)
3315, 3290, 1708, 1682, 1642, 1542, 1536, 1268, 1248, 1140, 742, 696
NMR (CDCl₃, δ)
DSC Rf-Wert(a): 0.43
(a): Siliciumdioxidgel, Benzol - Äthylacetat - Essigsäure (25 : 25 : 1)
Beispiel 2 3-Benzoylamino-N-(2-benzoylthioäthyl)propionamid
Man tropft zu einer gerührten Lösung von 5,0 g 3-Amino-N- (2-mercaptoäthyl)propionamidhydrochlorid in 6,8 ml 4N Natrium­ hydroxidlösung gleichzeitig unter Eiswasserkühlung 7,6 g Benzoylchlorid und 13,5 ml 4N Natriumhydroxidlösung und geht wie in Beispiel 1 weiter vor.
Man erhält 8,8 g (91%) Titelverbindung
F. 154-155°C (Wasser - Äthanol)
IR (KBr, cm-1)
3305, 1657, 1640, 1632, 1538, 1204, 915, 690
NMR (DMSO-d₆, δ)
DSC Rf-Wert(b): 0,53
(b): Siliciumdioxidgel, Äthylacetat - Chloroform - Essigsäure (7 : 5 : 1)
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem dem Verfahren von Beispiel 2 analogen Verfahren hergestellt.
3-[(4-Methoxy)benzyloxycarbonylamino]-N-[2-[(4-methoxy)­ benzyloxycarbonylthio]äthyl]propionamid
Ausbeute 83%
F. 142,5-144°C (Methanol)
IR (KBr, cm-1)
3345, 3300, 1700, 1682, 1644, 1539, 1527, 1240, 1146
NMR (CDCl₃, δ)
DSC Rf-Wert: 0,31(a), 0,67(b)
3-[(4-Methyl)benzyloxycarbonylamino]-N-[2-[(4-methyl)benzyl­ oxycarbonylthio]äthyl]propionamid
Beispiel 3 3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-[2-(benzoylthio)äthyl]propionamid
Zu einer Lösung von 10,0 g (0,03 Mol) 3-(Benzyloxycarbonyl­ amino)-N-(2-bromäthyl)propionamid) in 250 ml Aceton gibt man eine Lösung von 5,35 g (0,03 Mol) Kaliumthiobenzoat in Aceton (100 ml). Man rührt die Lösung 1 Stunde und filtriert unlösliche Substanz ab. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydroxidlösung, Wasser und danach mit gesättigter Natriumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesium­ sulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, um 7,9 g (68%) Titelverbindung zu ergeben.
F. 115-118°C (Äthylacetat)
IR (KBr, cm-1)
3320, 1688, 1658, 1648, 1544, 1268, 1202, 914, 693
NMR (CDCl₃, δ)
DSC RF-Wert(a): 0,33
Beispiel 4 N-(2-Acetylthioäthyl)-3-(benzyloxycarbonylamino)propionamid
Man gibt tropfenweise unter Eiskühlung zu einer gerührten Lö­ sung von 2 g 3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-mercaptoäthyl)­ propionamid und 0,8 g Triäthylamin in 15 ml wasserfreiem THF 0,6 g Acetylchlorid. Nach der Zugabe wird die Mischung 30 Mi­ nuten unter Eiswasserkühlung und weitere 30 Minuten bei Raum­ temperatur gerührt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, N-Chlorwasserstoffsäure und dann mit gesättigter Natrium­ chloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einge­ engt, um 1,6 g (70%) an Titelverbindung zu ergeben.
F. 83-108°C (Benzol - Cyclohexan)
IR (KBr, cm-1)
3328, 3292, 1678, 1638, 1535, 1437, 1336, 1272, 1247, 1221, 1137, 1030, 730, 695, 625
NMR (CDCl₃, δ)
2.28 (3H, s, -SCOCH₃), 2.34-2.68 (2H, m, -NHCH₂CH₂CO-), 2.80-3.11 (2H, m, -NHCH₂CH₂S-), 3.18-3.68 (4H, m, -NHCH₂CH₂CONHCH₂CH₂S-), 5.04 (2H, s, -OCH₂C₆H₅), 5.28-5.84 (1H, br, -CONH-), 6.09-6.51 (1H, br, -CONH-), 7.24 (5H, s, -C₆H₅)
DSC RF-Wert(a): 0,27
Beispiel 5 3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-propionylthioäthyl)-propion­ amid
Indem man 0,72 g Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid in dem Verfahren von Beispiel 4 verwendet, erhält man 1,9 g (79%) Titelverbindung.
F. 77-104°C (Benzol - Cyclohexan)
IR (KBr, cm-1)
3328, 3288, 1678, 1638, 1536, 1437, 1337, 1273, 1237, 1033, 944, 730, 693
NMR (CDCl₃, δ)
1.12 (3H, t, J = 7,0 Hz, -SCOCH₂CH₃), 2.34 (2H, t, J = 6.0 Hz, -NHCH₂CH₂CO-), 2.53 (2H, q, J = 7.0 Hz, -SCOCH₂CH₃), 2.77-3.14 (2H, m, -NHCH₂CH₂S-), 3.14-3.67 (4H, m, -NHCH₂CH₂CONHCH₂S-), 5.03 (2H, s, -OCH₂C₆H₅), 5.34-5.81 (1H, br, -CONH-), 6.14-6.64 (1H, br, -CONH), 7.26 (5H, s, -C₆H₅)
DSC Rf-Wert(a): 0.34
Beispiel 6 3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-pivaloylthioäthyl)propionamid
Indem man anstelle von Acetylchlorid in dem Verfahren von Beispiel 4 0,94 g Pivaloylchlorid verwendet, erhält man 1,8 g (69%) Titelverbindung.
F. 87-88°C (Äther - Isopropyläther)
IR (KBr, cm-1)
3328, 3292, 1685, 1638, 1542, 1452, 1437, 1361, 1337, 1263, 1242, 1004, 947, 750, 697
NMR (CDCl₃, δ)
1.22 (9H, s, -SCOC(CH₃)₃), 2.33 (2H, t, J = 6.0 Hz, -NHCH₂CH₂CO-), 2.82-3.13 (2H, m, -NHCH₂CH₂S-), 3.20-3.67 (4H, m, -NHCH₂CH₂CONHCH₂CH₂S-), 5.04 (2H, s, -OCH₂C₆H₅), 5.30-5.78 (1H, br, -CONH-), 5.95-6.43 (1H, br, -CONH-), 7.26 (5H, s, -C₆H₅)
DSC Rf-Wert(a): 0.39
Beispiel 7 3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-[2-[diäthylamino(thiocarbonyl)­ thio]äthyl]propionamid)
Man gibt zu einer Lösung von 10 g 3-(Benzyloxycarbonylamino)- N-(2-bromäthyl)propionamid in 250 ml Aceton 6,8 g Natriumdi­ äthyldithiocarbamat-trihydrat in 150 ml Aceton und rührt die Mischung 40 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit N-Chlorwasserstoffsäure, N-Natriumhydroxid, Wasser und gesät­ tigter Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Magne­ siumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 10,7 g (89%) Titelverbindung zu ergeben.
F. 90-93°C (Benzol - Hexan)
IR (KBr, cm-1)
3325, 3296, 1685, 1635, 1537, 1488, 1413, 1267, 1240, 1201, 1143, 696
NMR (CDCl₃, δ)
1.24 (6H, t, J = 7.0 Hz, -N(CH₂CH₃)₂), 2.36 (2H, t, J = 6.0 Hz, -NHCH₂CH₂CO-), 3.17-4.20 (10H, m, -NHCH₂CH₂CONHCH₂CH₂S- CSN(CH₂CH₃)₂), 5.04 (2H, s, -OCH₂C₆H₅), 5.30-5.75 (1H, br, -CONH-), 6.20-6.80 (1H, br, -CONH-), 7.28 (5H, s, -C₆H₅)
DSC Rf-Wert(a): 0,40

Claims (12)

1. β-Aletheinderivate der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze worin
R₁ bedeutet,
R² Wasserstoff oder Carboxy ist,
R³ C₂-C₆-Alkanoyl, (C₁-C₆-Alkylamino)thiocarbonyl oder bedeutet,
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy ist und m und n, die gleich oder verschieden sein können, jeweils 0 oder 1 bedeuten.
2. 3-(Benzoylamino)-N-(2-benzoylthioäthyl)propionamid.
3. N-(2-Acetylthioäthyl)-3-(benzyloxycarbonylamino)-propionamid.
4. 3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-propionylthioäthyl)-propionamid.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) oder einem aktiven Derivat derselben, worin R₂ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat,
    R⁹ Wasserstoff oder X Halogen oder Hydroxy bedeutet und
    p die Bedeutung von m oder n hat, oder
  • b) eine Verbindung der Formel (V) worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besit­ zen, mit einer Verbindung der Formel (VI) oder einem aktiven Derivat derselbenR³-X (VI),worin R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder
  • c) eine Verbindung der Formel (VII) worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Y Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der FormelR³-S-M (VIII),worin R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und M ein Alkalimetall darstellt, umsetzt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbin­ dung der Formel (II) worin
R⁵ Wasserstoff, C₂-C₆-Alkanoyl oder bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder Carboxy ist,
R⁷ Wasserstoff, C₂-C₆-Alkanoyl, (C₁-C₆-Alkylamino)thiocarbonyl oder bedeutet,
R⁸ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy ist und
m und n, die gleich oder verschieden sein können, jeweils 0 oder 1 bedeuten,
zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Verbindung der Formel (II) 3-Benzyloxy­ carbonylamino)-N-(2-propionylthioäthyl)propionamid enthält.
8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Verbindung der Formel (II) 3-(Benzoyl­ amino-N-(benzoylthioäthyl)propionamid enthält.
9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Verbindung der Formel (II) N-(2-Acetyl­ thioäthyl)-3-(benzyloxycarbonylamino)propionamid enthält.
10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Verbindung der Formel (II) 3-Amino-N- (2-mercaptoäthyl)propionamid enthält.
11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Verbindung der Formel (II) 3-(Benzyloxy­ carbonylamino)-N-(2-mercaptoäthyl)propionamid enthält.
12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Verbindung der Formel (II) 3-Acetylami­ no-N-(2-acetylthioäthyl)propionamid enthält.
DE3317529A 1982-05-14 1983-05-13 ß-Aletheinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung Expired - Fee Related DE3317529C2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57082155A JPS58198465A (ja) 1982-05-14 1982-05-14 β−アラニルシステアミン誘導体
JP57185026A JPS5973515A (ja) 1982-10-20 1982-10-20 肝障害抑制剤
JP57200934A JPS5989656A (ja) 1982-11-15 1982-11-15 アレテイン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3317529A1 DE3317529A1 (de) 1983-11-17
DE3317529C2 true DE3317529C2 (de) 1995-06-22

Family

ID=27303825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3317529A Expired - Fee Related DE3317529C2 (de) 1982-05-14 1983-05-13 ß-Aletheinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4552765A (de)
DE (1) DE3317529C2 (de)
FR (1) FR2526792B1 (de)
GB (1) GB2123815B (de)
IT (1) IT1164218B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772475A (en) * 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
US6323025B1 (en) 1990-07-06 2001-11-27 University Of New Mexico In vitro cell culture in media containing beta-alanyl-taurine or carbobenzoxy beta-alanyl-taurine
JP3319597B2 (ja) * 1990-07-06 2002-09-03 ユニバシテイ オブ ニュー メキシコ 細胞培養及び治療に有用なβ―アレチン
US5643966A (en) * 1990-07-06 1997-07-01 University Of New Mexico β-alethine as anti-tumor agent
ATE186048T1 (de) * 1990-07-06 1999-11-15 Univ New Mexico Vitalethin und seine anwendung in zellkultur und therapie
US6245561B1 (en) * 1990-07-06 2001-06-12 University Of New Mexico β-alethine use in cell culture and therapy
US5370868A (en) * 1990-07-06 1994-12-06 University Of New Mexico Therapeutic use of vitaletheine modulators in neoplasia

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2345077A1 (fr) * 1976-03-24 1977-10-21 Philagro Sa Nouvelles compositions regulatrices de la croissance des plantes a base de derives de la n-acyl methionine
US4216160A (en) * 1977-10-25 1980-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted mercapto acid amides and their use
AU528362B2 (en) * 1978-06-22 1983-04-28 Societe D:Etudes De Produits Chimiques Phenoxy isobutyramides
US4251459A (en) * 1979-07-11 1981-02-17 The Dow Chemical Company Preparation of N-(2-mercaptoethyl)alkanamides

Also Published As

Publication number Publication date
IT1164218B (it) 1987-04-08
US4552765A (en) 1985-11-12
FR2526792B1 (fr) 1985-06-28
GB8313145D0 (en) 1983-06-15
GB2123815A (en) 1984-02-08
IT8321040A0 (it) 1983-05-11
DE3317529A1 (de) 1983-11-17
GB2123815B (en) 1986-03-19
FR2526792A1 (fr) 1983-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0089637B1 (de) Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
DE69320869T2 (de) Hydroxamsäure Derivate als Collagenase Inhibitore
DE2228012C3 (de) Phthalidester der 6- [D(-)- a Aminophenylacetamido] -penicillansäure und Verfahren zu seiner Herstellung
DE69518194T2 (de) Hydroxamsäure-Derivate mit drei Ringsubstituenten
EP0600949B1 (de) Neue 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3623944A1 (de) Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19638020A1 (de) Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel
CH646980A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer hydroxylamin-substituierter aliphatischer phosphonsaeuren.
SE449862B (sv) Substituerade, heterocykliska bensamider, sett att framstella dessa och en faramakologisk komposition
EP0133225B1 (de) Neue Peptidderivate und Salze davon, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE3317529C2 (de) ß-Aletheinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
EP0270982B1 (de) Derivate bicyclischer Aminocarbonsäuren, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE2941288C2 (de)
DE69002384T2 (de) Heterocyclische Guanidine als 5HT-3-Antagonisten.
DE69835352T2 (de) Inhibitoren der leukotrien a4 hydrolase
DE2653635A1 (de) Alpha-aminoketonderivate
DE3629929A1 (de) Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0665228A1 (de) Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2112057A1 (de) Neue Penicillinester
DE2546319A1 (de) Neue cyclohexylphenyl-derivate
EP0088986B1 (de) Bicyclische Phenolether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3901405A1 (de) Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CH638190A5 (de) Verfahren zur herstellung von derivaten des 1,2,4-triazolidin-2,5-dions.
EP0011092A1 (de) Alpha-Aminophenylessigsäurederivate zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen sowie neue alpha-Aminophenylessigsäurederivate
EP0478941B1 (de) Arzneimittel welche substituierte 2-Cyclohexen-1yl-amin-Derivate enthalten und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee