DE3317529A1

DE3317529A1 - Aletheinderivate

Info

Publication number: DE3317529A1
Application number: DE19833317529
Authority: DE
Inventors: Tadashi Sakai Osaka Iso; Jun-ichi Takarazuka Hyogo Iwao; Itaru Ashiya Hyogo Mita; Masayuki Ibaraki Osaka Oya
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-05-14
Filing date: 1983-05-13
Publication date: 1983-11-17
Anticipated expiration: 2003-05-14
Also published as: DE3317529C2; IT8321040A0; GB2123815B; GB8313145D0; FR2526792A1; US4552765A; GB2123815A; IT1164218B; FR2526792B1

Description

- 6 -SANTEN PHARMACEUTICAL CO., Ltd, Tokio/Japan

Aletheinderivate
Beschreibung

N-ß-Alanyl-2-mercaptoäthylamin (nachfolgend als ß-Alethein bezeichnet) ist als Bestandteil des Pantetheins und des Pantethins bekannt. Pantethein oder Pantethin werden bei ihrer Verabreichung an den Menschen rasch in das Coenzym A übergeführt, das eine wichtige Rolle im Lipo-Metabolismus spielt. ß-Alethein bildet die Endstruktur des Coenzyms A, jedoch waren wertvolle pharmakologische Wirkungen desselben nicht bekannt. Als Verwertbarkeit des ß-Aletheins wird lediglich diejenige als Zwischenprodukt für die Herstellung von Pantethein oder Pantethin beschrieben (Journal of American Chemical Society, 75, 1290 (1953)* sowie 75,, I695 (1955)j Journal of Chemical Society, 1952, 800). Als Ergebnis einer exakten Untersuchung im Hinblick auf die pharmakologischen Wirkungen von ß-Alethein wurde erfindungsgemäß gefunden, daß ß-Alethin selbst eine ausgezeichnete unterdrückende Wirkung hinsichtlich Leberschäden besitzt. Es wurdei im Rahmen der Erfindung kontinuierlich die bekannten Aletheinderivate untersucht und gefunden, daß das N,S-Diacetylderivat und das N-Benzyloxycarbonylderivat im Hinblick auf Leberschäden eine überlegene Wirksamkeit aufweisen.

Andererseits wurden im Rahmen der Erfindung über weitere Untersuchungen an ß-Alethein neue ß-Aletheinderivate hergestellt und deren pharmakologische Wirkungen untersucht und gefunden, daß sie ebenfalls eine überlegene Wirkung im Hinblick auf Leberschäden aufweisen.

Die Erfindung betrifft neue ß-Aletheinderivate der Formel I und deren Salze

R-NHCH_nCH₀CONHCHCH₀S-R³ [I]

2 2 ti

R²

• *

R R-^j)-(CH₇O)—CO- bedeutet,

2
R Wasserstoff oder Carboxy ist,

R-^ niedrig-Alkanoyl, (niedrig-Alkylamino)thiocarbonyl oder

4
R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder nledrig-Alkoxy bedeutet

m und η, die gleich oder verschieden sein können, jeweils

0 oder 1 sind,
das Gleiche besitzt auch nachfolgend Gültigkeit.,

und die Verwendung für ein Leberschäden unterdrückendes Mittel umfassend die Verbindungen der Formel II

R^NHCH₂CH₂CONHCHCh₂S-R⁷ ill]

R-⁵ Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl oder r⁸-^QS- (CH-,0)—CQ-bedeutet,

R Wasserstoff oder Carboxy ist,

R Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl, (niedrig-Alkylamino)thiocarbonyl oder R⁸-^^)-(CH₂O) r-CO- bedeutet,

R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy ist, und m und n,die gleich oder verschieden sein können, jeweils

0 oder 1 bedeuten,
das Gleiche besitzt nachstehend Gültigkeit.

In den Formeln bedeiitet niedrig-Alkyl Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie sie durch Methyl, Äthyl, Propyl oder Hexyl veranschaulicht werden,

niedrig-Alkoxy bedeutet Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie sie durch Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Hexyloxy veranschaulicht werden, und

niedrig-Alkanoyl bedeutet Gruppen mit 2 bis 6.Kohlenstoffatomen, wie sie durch Acetyl, Propionyl, Pivaloyl oder Hexanoyl

veranschaulicht werden. ---

In den durch die Formel II veranschaulichten Verbindungen sind ß-Alethein (in der Formel ist R^, R und R⁷ jeweils Wasserstoff), N,S-Diacetyl-ß-alethein (in der Formel ist Up und R jeweils Acetyl und R Wasserstoff) und N-Benzyloxycarbonyl-ß-alethein (in der Formel ist R^ Benzyloxycarbonyl, und R und R sind jeweils Wasserstoff) bekannte Verbindungen. Jedoch waren ihre wertvollen pharmakologischen Wirkungen nicht bekannt. Als Ergebnis einer exakten Untersuchung im Hinblick auf die pharmakologischen Wirkungen bei ß-Aletheinderivaten wurde im Rahmen der Erfindung gefunden, daß nicht nur neue ß-Aletheinderivate (Formel I) sondern auch bekannte ß-Aletheinderivate eine ausgezeichnete Wirkung im Hinblick auf die Unterdrückung von Leberschäden aufweisen.

Die neuen ß-Aletheinderivate der Formel I können z.B. nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.

a) Die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel IV oder aktiven Derivaten hiervon (Säureanhydrid, gemischtes Anhydrid, etc.)

R⁹-NHCH.,CH,CONHCHCH,SH + R⁴-©)- (CH₀O) -COX [I] 2 2 ι 2 \^y 2p

R²

(III] (IV]

r9 Wasserstoff oder R⁴-^^- (CH₃O) _m"C0-· bedeutet, X Halogen oder Hydroxy bedeutet, und

ρ die Bedeutung von m oder η hat,

was auch nachfolgend Gültigkeit besitzt.

b) Die Umsetzung der Verbindung der Formel V mit der Verbindung der Formel VI oder aktiven Derivaten hiervon (Säureanhydrid, gemischtes Anhydrid etc).

R^3--NHCH₀CH₀CONHCHCH₀Sh + R³-X- > [I]

2 2 ι I

R²

tv]

c) Die Umsetzung der Verbindung der Formel VII mit der Ver bindung der Formel VIII

R^3--NHCH-CH₀CONHCHCH--Y + R³-S-M ^ (I]

2

I²

(VII] [VIII]

Y Halogen bedeutet und M ein Alkalimetall ist.

Die bekannten ß-Aletheinderivate, nämlich ß-Alethein, N, S-Diacetyl-ß-alethein und N-Benzyloxycarbonyl-ß-alethein wurden gemäß den Literaturstellen (Journal of American Chemical Society, 75, 1290 (1953) und Journal of Chemical Society, 1952 800) hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutisch verträgliche Salze z.B. das Natriumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Diäthylaminsalz, Triäthanolaminsalz, Chlorwasserstoffsäuresalz oder Schwefelsäuresalz übergeführt werden.

Liegen asymmetrische Kohlenstoffatome vor,(z.B. in der Formel worin R Carboxy bedeutet) umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen Stereoisomere, und diese Isomeren sind von der Erfindung umfaßt.

Die folgende pharmakologische Untersuchung zeigte, daß ß-Aletheinderivate der Erfindung eine überlegene Wirkung im Hinblick auf Leberschäden aufweisen.

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PHARi'lAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG

Im allgemeinen wird die Wirkung einer bestimmten Verbindung im Hinblick auf Leberschäden untersucht, indem man sie Versuchstieren vor dem Auslöser eines Leberschadens wie Tetrachlorkohlenstoff, Thioacetamid, Brombenzol, Paracetamol, D-Galactosamin etc. verabreicht. Ein Tetrachlorkohlenstoff (CCIh)-induzierter Lebtrschaden wird üblicherweise als Modell verwendet. Für den Mechanismus der Auslösung eines Leberschadens wird folgendes angenommen (Biochemical Pharmacology 21, 49 (1972), ibid., 25, 2ΐβ? (1976)).

Die Spaltung der Kohlenstoff-Chlor-Bindung von CCl₂^ durch Cytochrom p-450 in der Leber ergibt das hochtoxisehe freie Radikal (CCl-,·)· Das freie Radikal wird an die Thiolgruppe des Proteins gebunden oder beschleunigt die Lipo-Peroxidation der Zellmembran,um einen Leberschaden herbeizuführen.

Bei der Erfindung wurde die Wirkung der Verbindungen gegenüber einem CCl^-induzierten Leberschaden unter Verwendung von Serum-Transaminase-Aktivitäten (s-GOT und s-GPT) als Parameter untersucht.

Versuchsme thode

Man verwendete männliche Wistarratten (6 Tiere je Gruppe) mit einem Gewicht von etwa 170 - 200 g, die seit 17 Stunden nüchtern gehalten worden waren, bei den Versuchen. Die Testverbindungen wurden oral in einer Dosis von 300 mg/kg verabreicht, und 60 Minuten später verabreichte man intraperitoneal CCl,, in einer Dosis von 0,25 ml/kg (5 ml/kg als 5 % (Vol./Vol.) Lösung in Olivenöl).

Als Kontrolle wurde Olivenöl allein intraperitoneal in einer Dosis von 5 ml/kg verabreicht. Sämtliche Tiere wurden 24 Stunden nach der CCl^-Verabreichung getötet, und man bestimmte ihre s-GOT-und s-GPT-Aktivitäten.

Die Ergebnisse der pharmakologischen Tests sind in den Tabellen I und II angegeben. Wie in den Tabellen gezeigt, unterdrückten die erfindungsgemäßen Verbindungen signifikant

- 11 -

die CCl^-induzierte Erhöhung der s-GOT- und s-GPT-Aktivitäten im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Tabelle I

"-*■—-^iferunrT ransaminase Verbindung Nr7~ ——-^____^	s-GOT Karmen-Einheit/ml % inhibierend)	s-GPT Karmen-Llnheit/ml {% inhibierend)
Kontrolle	11460 ±1490	5100 ± 405
Verbindung Nr. 1	5250 ±1330 (54%)	2590 ± 731 (49%)
Verbindung Nr. 2	3550 ± 1150 (69%)	1720 ± 613 (66%)
Verbindung Nr. J	6150 ± 2990 (46%)	2440 ± 960 (52%)

Jeder Wert stellt einen Durchschnittswert + Standardabweichung (6 Tiere/Gruppe) dar.

Verbindung Nr.1: _N_(2-Acetylthioäthyl)-3-(benzyloxycarbonyl-

amino)propionamid
[S-Acetyl-N-benzyloxycarbonyl-ß-alethein ]

Verbindg.
Nr. 2

Verbindg.
Nr. 3

: 3- (Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-propionylthioäthy I)propionamid

{N-Benzyloxycarbonyl-S-propionyl-3-alethein ] : 3-Benzoylamino-N-(2-benzoylthio äfchyl)propionamid

[N,S-Dibenzoyl-B-alethein ]

3317629

- 12 -

Tabelle II

^^Serum -Transaminase Verbindung NrT""""--^^^	s-GOT Karmen-Einheit/mi {% inhibierend)	S-GPT Karmen-Einhei t/fnl {% inhibierend)
Kontrolle	13950 ± 4030	6 400 ± 2590
Verbindung Nr. 4	4690 ± 2490 (67%)	1990 ± 1010 (69%)
Verbindung Nr. 5	4450 ± 4430 (69%)	1900 ± 1640 (71%)
Verbindung Nr. 6	3370 ± 1360 (76%)	1730 ± 800 (73%)

Jeder Wert stellt einen Durchschnittswert ± Standardabweichung dar (6 Tiere/Gruppe).

Verbindung Nr. 4

Verbindung Nr. 5

Verbindung Nr. 6

: 3-Amino-N-(2-mercapto äthyl)propionamidhydrochlorid

IB-A lethein — hydrochlorid ] : 3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-mercaptoäthyl) -

propionamid

[N-Benzyloxycarbonyl-ß-alethein ] : 3-Acetylamino-N-(2-acetylthio äthyl)propionamid

[N,S-Diacetyl-ß-alethein ]

- 13 -

Toxizitätstest
(Tier)

Männliche Mäuse vom ddY-SPF-Stamm (Alter 4 Wochen, Gewicht 19 - 21 g) brachte man in einen Brutraum von konstanter Temperatur und Feuchtigkeit (23 + I⁰C, 55+5 %) und führte ihnen reichlich eine Pellet-Diät und Wasser ad libitum während einer Woche zu. Die Mäuse, die ein normales Wachstum zeigten, wurden für den Test ausgewählt.

(Verabre i chungsme thode)

Die Testverbindung wurde in 0,5 #iger Traganth-Suspension suspendiert und oral verabreicht.

(Ergebnis)

Die LD^₀(mg/kg)-Werte der Testverbindungen (Verbindungen

Nr. 1-6) betrugen mehr als 1000 mg/kg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosis wird in Abhängigkeit vom Symptom, der Dosierungsform, etc. eingestellt, jedoch beträgt die übliche Tagesdosis für den Erwachsenen 10 - 3000 mg, vorzugsweise 300 - 900 mg, bei oraler Verabreichung.

Die Dosierungsformen sind Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln etc. Es können übliche Additive wie Bindemittel (Sthylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, etc.), Verdünnungsmittel (Lactose, kristalline Cellulose, etc.), Zerteilungsmittel bzw. Desintegratoren (Calciumcarboxymethylcellulose etc.), Gleitmittel (Talk, kolloidales Siliciumdioxid, etc.) etc. für die Formulierungen verwendet werden.

Nachstehend werden Formulierungsbeispiele angegeben.

a) Tablette Verbindung Nr. Äthy!cellulose kristalline Cellulose Calcium-carboxyme thy !cellulose Magnesium 5 tearat lOOmg

50mg

80mg

7mg

3mg

insgesamt 40mg

Verbindung Nr.

Äthylcellulose kristalline Cellulose Calcium -carboxymethylcellulose Magnesium stearat 100mg

50 mg

80mg

7 mg

3 mg

insgesamt 240mg

Verbindung Nr.

ifchylcellulose kristalline Cellulose Calcium-carboxymethylcellulose Magnesiumstearat lOOmg

50mg

80mg

7mg

3mg

insgesamt 240mg

Die Tabletten können mit üblichen Filmüberzugszusammenset zungen und weiterhin mit Zuckerüberzugszusammensetzungen behandelt werden.

b) Granulat

Veroindung Nr. Polyvinylpyrrolidon Lactose

. Talk

lOQmg 25mg

365mg lOmg

insgesamt 500mg

c) Pulver	200mg
Verbindung Nr. 6	450mg
Lactose	320mg
Stärke	30mg
kolloidales Siliciumdioxid

Lnsgesamt 1000mg

Kapseln
Verbindung Nr.

Lactose

kristalline Cellulose kolloidales Siliciumdioxid insgesamt 100mg

32mg

56mg

2 mg

190mg

■33-r/bza

Beispiel 1

5-(Benzyl^f'Xycarbonylam1no)-N-/2-(benzyloxycarbonylthic)}-äthyl7-propionamid

Zu einer gerührten Lösung von 9,U g 5-Amino-N-(2-mercaptoäthyl)propionamidhydrochlorid in 12,5 ml 4N Natriumhydroxidlösung tropft man gleichzeitig unter Eiswasserkühlung l6,7 g Benzyloxycarbonylchlorid und 24,6 ml 4n Natriumhydroxidlösung. Nach der Zugabe wird die Mischung 50 Minuten unter Eiswasserkühlung und weitere 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Chlorwasserstoffsäure, Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 15 g (74 %) Titelverbindung zu ergeben.

F. 121 - 122 ⁰C (Äthylacetat)

IR (KBr, cm"¹)

3315, 3290, 1708, 1682, 1642, 1542, 1536, 1268, 1248, 1140, 742, 696
NMR (CDCl₃, 5)

2.14-2.53 (2H, m, -NCBI₂CH₂CO-), 2.81-3.16 (2H, rn, -NCH₂CH₂SCO-), 3.44 (4H, q, J=5.6Hz, -NCH-CH-CO- und

I ^{l l}

-NCH₂CH₂SCO-), 5.04 Und 5.17 (4H, jedes _s, ©-CH.OCONH-Und ^)-CH₂OCOS-), 5.33-5.83 (IH, br, -CONH-); 6.13-6.56 (IH, br, -CONH-), 7.27 und 7.30 (1OH, jedes s, aromatisch.H )

DSC Rf-Wert^^a^ : 0.45

(a): Siliciumdioxidgel, Benzol - Äthylacetat - Essigsäure (25 : 25 : 1)

bei spiel 2
5-Benzoylamino-N-(2-benzoylthioäthyl)proplonamid

Man tropft zu einer gerührten Lösung von 5*0 g 5-Amino-N-(2-mercaptoäthyl)propionamidhydrochlorid in 6,8 ml 4N Natriumhydroxidlösung gleichzeitig unter Eiswasserkühlung 7,6 g Benzoylchlorid und 15,5 ml 4N Natriumhydroxidlösung und geht wie in Beispiel 1 welter vor.

Man erhält 8,8 g (91 56) Titelverbindung F. 154 - 155°C (Wasser -Äthanol)

IR (KBr, cm"¹)

3305, 1657, 1640, 1632, 1538, 1204, 915, 690 NMR (DMSO-d,, δ)

2-44 (2H, t, J-7.0HZ, -NCH₂CH₂CO-), 2.98-3.77 (6H, m, -1ICh₂CH₂CONHCH₂CH₂S-), 7.27-8.01 (1OH, m, aromatisch.H), 8.14 (IH, t, J=5.0Hz, -CONH-), 8.41 (lH, t, J=6.0Hz, -CONH-)

DSC Rf-Wert^ : 0,55

(b): Siliciumdioxidgel, Äthylacetat - Chloroform Essigsäure (7:5:1)

Die folgenden Verbindungen wurden nach einem dem Verfahren von Beispiel 2 analogen Verfahren hergestellt.

3-Z(^-Methoxy)benzyloxycarbonylamino7-N-/2-/(4-methoxy)-benzyloxycarbonyl;;hiq/äthyl/propionamid

Ausbeute 83 %

F. 142,5 - 144 ⁰C (Methanol)

IR (KBr, cm"¹)

3345, 3300, 1700, 1682, 1644, 1539, 1527, 1240, 1146

ι ι

NMR (CDCl₃/ δ)

2.31 (2Η, t, J=6.0Hz, -NHCH₂CH₂CO-), 2.95 (2Η, t, J=6.0Hz,

-NHCH₀CH₀SCO-), 3.42 (4H, m, 3.75 (6Η, s, -OCH₇ X 2), 4.98 (2Η, s, CH₃O-^-CH 0-) 5.13 (2Η, s, CH₃OHg)-CH₂O-), 5.25-5.65 (IH, br, -CONH-), 5.99-6.47 (IH, br, -CONH-), 6.81 (4H, d,

Η.

J=8.0Hz, CH₃O-O- x 2), 7.23 (4H, d, J=8.0Hz, χ 2) r

DSC Rf-Wert : 0,31 ^^&\ 0,67

-Methyl)benzyloxycarbonylaraino7-N-/2-/( 4-methyl)benzy1-oxycarbonylthio/äthyl/propionamid

Beispiel 3

3-(Benzyloxycarbor.ylamino)-N-/2-(benzoylthio)äthyl/propionarnid

Zu einer Lösung vcn 10,0 g (0,03 Mol) 3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-bromäthyl)propionamid in 250 ml Aceton gibt man eine Lösung von 5»35 g (0,03 Mol) Kaliumthiobenzoat in Aceton (100 ml). Man rührt die Lösung 1 Stunde und filtriert unlösliche Substanz ab. Das Filtrat wird im Vacuum eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydroxidlösung, Wasser und danach mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösunp wird im Vakuum eingeengt, um 7,9 g (68 %) Titelverbindung zu ergeben. P. 115 - IIS ⁰C (Äthylacetat)

IR (KBr, cm"¹)

3320, 1688, 1658, 1648, 1544, 1268, 1202, 914, 693

NMR (CDCl₃, δ) 2.36 (2H, t, J=6.0Hz, -

-NHCh₀CH₀CONHCH-CH-S-), 5.04 (2H, S, -CH

-), 3.03-3.74 (6H, m,

5.30-5.74 (IH, br, -CONH-), 6.09-6.67 (IH, br, -CONH-),

-Y_H H

7.28 (5H, s, -CH₂-CA-H), 7.27-7.60 (3H, m, -CO-O-H ),

HH H H

7.91 (2H--, dd, J=8.0, 2.0Hz, -C

DSC Rf-Wert^' : 0,35

Beispiel 4
N-(2-Acetylthioäthyl)-3-(benzyloxycarbonylamino)propionamld

Man gibt tropfenweise unter Eiskühlung zu einer gerührten Lösung von 2 g 5-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-mercaptoäthyl)-propionamid und 0,8 g Triäthylamin in 15 ml wasserfreiem THF 0,6 g Acetylchlorid. Nach der Zugabe wird die Mischung JO Minuten unter Eiswasserkühlung und weitere 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, N Chlorwasserstoffsäure und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1,6 g (70 #) an Titelverbindung zu ergeben. F. 8> - 108 ⁰C (Benzol - Cyclohexan)

IR (KBr, cm ) 3328, 3292, 1678, 1638, 1535, 1437, 1336, 1272, 1237,

1221, 1137, 1030, 730, 695,

NMR (CDCl₃, δ) 2.28 (3H, s, -SCOCH₃), 2.34-2.68 (2H, m, -NHCH₂CH₂CO-), 2.80-3.11 (2H, m, -NHCH₂CH₂S-), 3.18-3.68 (4H, m, -NHCH₂Ch₂CONHCH₂CH₂S-), 5.04 (2H, S, -OCH₂C₆H₅), 5.28-5.84 (IH, br, -CONH-), 6.09-6.51 (IH, br, -CONH-), 7.24 (5H, s, -C₆H₅)

DSC Rf-Wert^^a' : 0,27

Beispiel 5

3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-propionylthioäthyl)-propion-

Indem man 0,72 g Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid in dem Verfahren von Beispiel 4 verwendet, erhält man 1,9 6 (79 %) Ti te1verbindung.

F. 77 - 104 ⁰C (Benzol - Cyclohexan)

IR (KBr, cm"¹)

3328, 3288, 1678, 1638, 1536, 1437, 1337, 1273, 1237, 1033, 944, 730,

NMR (CDCl₃, δ) 1.12 (3H, t, J=7.0Hz, -SCOCH₂CH₃), 2.34 (2H, t, J=6.0He, -NHCH₂CH₂CO-), 2.53 (2H, q, J=7.0Hz, -SCOCH₂CH₃), 2.77-3.14 (2H, m, -NHCH₂CH₂S-), 3.14-3.67 (4H, m, -NHCH₂CH₂CONHCh₂CH₂S-), 5.03 (2H, s, -OCH₂C₆H₅), 5.34-5.81 (IH, br, -CONH-), 6.14-6.64 (IH, br, -CONH-),

7.26 (5Η, s, -CgH₅)

DSC Rf-Wert'^a' : G. ^4

Beispiel 6

3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-pivaloylthioäthyl)propion-

Indem man anstelle von Acetylchlorid in dem Verfahren von Beispiel 4 C,94g Pivaloylchlorid verwendet, erhält man 1,8 g (69- %) Titelverbindung.
F. 87 - 88 ⁰C (Äther - Isopropyläther)

IR (KBr,- cm"¹)

3328, 3292, 1685, 1638, 1542, 1452, 1437, 1361, 1337, 1263, 1242, 1004, 947, 750, 697

NMR (CDCl₃, δ)

1.22 (9H, s, -SCOC(CH₃)₃ ), 2.33 (2H, t, J=6.0Hz, -NHCH₂CH₂CO-), 2.82-3.13 (2H, m, -NHCH₂CH₂S-), 3.20-3.67 (4H, m, -NHCH₂Ch₂CONHCH₂CH₂S-), 5.04 (2H, S, -OCH₂C₆H₅), 5.30-5.78 (IH, br, -CONH-), 5.95-6.43 (IH, br, -CONH-), 7.26 (5H, s, -C.H,-)

DSC Rf-Wert^ : 0.^9

Beispiel 7

3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-/2-/diäthylamino(thiocarbonyl)-thigi/äthyl/propionamid

Man gibt zu einer Lösung von 10 g 3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-bromäthyl)propionamid in 250 ml Aceton 6,δ g Natriumdiäthyldithiocarbamat-trihydrat in 150 ml Aceton und rührt die Mischung 40 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der

Rückstand wird in 150 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit N Chlorwasserstoffsäure, N Natriumhydroxid, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um IC,7 g (&9 #) Titelverbindung zu ergeben.

F. 90 - 93 ⁰C (Benzol - Hexan)

IR (KBr, cm"¹)

3325, 3296, 1685, 1635, 1537, 1488, 1413, 1267, 1240,

1201, 1143, 696
NMR (CDCl₃, 6)

1.24 (6H, t, J=7.0Hz, -N(CH₂CH.^ ), 2.36 (2H, t, J=6.0Hz,

-NHCH.CH CO-) , 3.17-4.20 (1OH, m, -NHCH₀CH-CONiICH_nCH S- ^Δ ~^Δ —2 2 —2 —2

CSN(CH₂CH₃)₂ ), 5.04 (2H, s, -OCH₂C₆H₅), 5.30-5.75 (IH, br, -CONH-), 6.20-6.80 (IH, br, -CONH-), 7.28 (5H, s, -C₆H₅)

DSC Rf -Wert^ν£^: Ο.4θ

Claims

Case SAN-23

P a t e η t a ns ρ r U c h e

Verbindungeneer Formel (ι) und deren Salze R¹-NHCH₂Ch₂CONHCHCH₂S-R⁵

la (D

^R R^O)- (CH₂O) jjpCO- bedeutet,

ο
ρ Wasserstoff oder Carboxy ist, R^ niedrig-Alkanoyl,(niedrig-Alkylamino)thiocarbonyl

oder R⁴-^>-(CH₂) ^-CO- bedeutet, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy ist und

m und n, die gleich oder verschieden sein können, jeweils O oder 1 bedeuten,

wobei niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy sich auf Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezieht und niedrig-Alkanoyl sich auf Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezieht.
2.) Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet.
j>.) Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet.
4.) Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Acetyl, Propionyl oder Benzoyl bedeutet.
5.) 3-(Benzoylamino)-N-(2-benzoylthioäthyl)propionamid
6.) N-(2-Acetylthioäthyl)-j5-(benzyloxycarbonylamino)-propionamid
7.) 3-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-propionylthioäthyl)-propionamid
8.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) eine Verbindung der Formel (III)

R⁹-NHCH,CH,CONHCHCH-SH

imj

mit einer Verbindung der Formel (IV)

CH₂O) _p-COX [IVJ oder einem aktiven Derivat derselben, in denen r9 Wasserstoff oder R⁴-^O)-(CH₀O) -CO- bedeutet, X Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet und ρ die Bedeutung von m oder η hat,

umsetzt" oder

b) eine Verbindung der Formel (V)

R^3--NHCH₀CH-CONHCHCH_nSH

[VJ

worin R¹ und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (VI) oder einem aktiven Derivat derselben

Y? - X (VI) ,

worin R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,

umsetzt oder

c) eine Verbindung der Formel (VII)

R^1--NHCH-CH₀CONHCHCH₀-Y

ί Δ \ ί

R² [VII]

1 2

worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Y Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

R^-S-M (VIII) , ί

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und M ein Alkalimetall darstellt, umsetzt.
9.) Pharmazeutische Zusammensetzung,umfassend eine Verbindung der Formel (II)

R⁵-NHCH CH_oC0NHCHCH_S-R⁷ [II]

λ⁶

• ··· ·β

R^ Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl oder r⁸-^\-(qh o)-cobedeutet,

R Wasserstoff oder Carboxy ist,

R Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl, (niedrig-Alkylamino)thiocarbonyl oder R⁸-4^-(CH₂O) ~CO- bedeutet, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy ist und m und η , die gleich oder verschieden sein können, Jeweils

0 oder 1 bedeuten,

wobei niedrig-Alkyl und niedrig-Alkoxy sich auf Gruppen mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen beziehen und niedrig-Alkanoyl sich auf Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezieht.
10.) Zusammensetzung gemäß Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung der Formel (II) in einer für die Behandlung von Leberschäden ausreichenden Menge enthält.
11.) Zusammensetzung gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Verbindung der Formel (il) j5~(Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-propionylthioäthyl)propionamid enthält.
12.) Zusammensetzung gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Verbindung der Formel (II) 3-(Benzoylamino-N-(2-Benzoylthioäthyl)propionamid enthält.
13.) Zusammensetzung gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Verbindung der Formel (II) N-(2-Acetylthioäthyl)-3-(benzyloxycarbonylamino)propionamid enthält.
14.) Zusammensetzung gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Verbindung der Formel (II) 3-Amino-N-(2-mercaptoäthyl)propionamid enthält.
15.) Zusammensetzung gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Verbindung der Formel (II) 5-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-mercaptoäthyl)propionamid enthält.

* mm*
16.) Zusammensetzung gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Verbindung der Formel (II) 5-Acetylamino-N-(2-acetylthioäthyl)propionamid enthält.
17.) Zusammensetzung für die Behandlung von Leberschäden gemäß Anspruch 9 oder IC, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel (II) zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.