DE1445615C - Verfahren zur Herstellung von 7 Aminocephalosporansäure und Desacetyl 7 aminocephalosporansaurelacton - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7 Aminocephalosporansäure und Desacetyl 7 aminocephalosporansaurelactonInfo
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Es wurde gefunden, daß man 7-Aminocephalosporansäure und Desacetyl-7-aminocephalosporansäurelacton
in guter Ausbeute dadurch herstellen kann, daß man Cephalosporine bzw. Desacetylcephalosporin-C-lacton,
worin die Aminogruppe in an sich bekannter Weise blockiert ist und die Carboxylgruppen
in an sich bekannter Weise durch leicht abspaltbare Estergruppen geschützt sind, bei Zimmertemperatur
oder unter Kühlen in Gegenwart eines tertiären Amins in an sich bekannter Weise mit
Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid reagieren läßt, das Gemisch in an sich bekannter Weise
mit einem Alkohol behandelt und nach erfolgter Umsetzung mit wäßriger Säure in an sich bekannter
Weise hydrolysiert und gegebenenfalls erhaltene Ester in an sich bekannter Weise spaltet.
Bevorzugt sind leicht abspaltbare Estergruppen von Alkoholen oder Phenolen. Aus den Estergruppen
alkalisch leicht abspaltbare Alkohole und Phenole sind beispielsweise solche, die die Nitrogruppe, die
Cyanogruppe, die Sulfogruppe oder veresterte Carboxylgruppen aufweisen, z. B. Cyanmethylalkohol,
p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol und 2,4,6-Trinitrophenol.
Weiter kommen hydrogenolytisch abspaltbare Alkohole, wie Benzylalkohol oder p-Nitrobenzylalkohol,
in Betracht. Besonders geeignet sind durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Alkohole,
- wie Tetrahydropyranol, tert.-Butylalkohol, oder Hydroxy-,
Alkoxy-, Halogen-, Mercapto-, Phenyl-, AIkoxyphenol- oder tert.-Butylreste in α-Stellung aufweisende
Alkanole, z. B. p-Methoxybenzylalkohol,
Di-p-methoxyphenylmethanol, Triphenylmethanol und insbesondere Diphenylmethanol.
Die in den Ausgangsverbindungen enthaltene Aminogruppe ist z. B. durch Niederalkyl-, Aryl- oder Acylreste
blockiert. Die Arylreste, beispielsweise Naphthyl- oder Phenylreste, können z. B. durch Halogenatome,
Nitro-, Cyano-, Sulfo-, Carbamoyl-, veresterte Carboxyl-, Niederalkylcarbonyl- oder Niederalkoxycarbonylgruppen
substituiert sein; besonders geeignet sind der 2,4-Dinitrophenyl-, der 2,4,6-Trinitrophenyl-,
der 2,4-D'initro-6-methoxyphenyl-, der 4-Cyanophenyl- und der 4-Carbomethoxyphenylrest. Als Acylreste
kommen vor allem Niederalkanoylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetyl, Propioriyl, Butyryl,
ferner Aroylreste, wie Benzoyl, sowie durch Nitro-, Cyano-, Sulfogruppen, Halogenatome, Niederalkyl-
oder Niederalkoxygruppen substituiertes Benzoyl, und vorzugsweise N,N-Phthaloyl, in Betracht; weiter
können Arylniederalkanoylreste, wie Phenylacetyl, oder der Carbobenzoxy- oder tert.-Butyloxycarbonylrest
oder auch der Benzol- oder Toluolsulfonylrest zur Blockierung der Aminogruppe verwendet werden.
Die Reaktion verläuft nach folgendem Schema:
COx
CO'
N — CH — (CH2)3 — CO — NH
COOR
COx
PCl5, Pyridin
Cl
-N J— CH2 — O — COCH3
COOR
COOR
CO
N — CH — (CH2)3— C = N
COOR
N — CH — (CH2), -C = N-
CH, — O — COCH3
CH2-O- COCH,
COOR
ί 445 6 15
COx
Η\ H2O
OR1
CO7
N — CH — (CH2)3 -C=O
COOR H2N-
H9N-
N J— CH2-O- COCH3
COOR
-N J— CH2-O- COCH3
COOH
R1OH bedeutet in diesem Schema ein Alkanol,
lsbesondere Niederalkanol, wie Methanol, Äthanol, 'ropanol oder Neopentylalkohol oder Benzylalkohol.
Als tertiäre Amine dienen z. B. Triäthylamin, Pyriin und Dimethylanilin.
Die Hydrolyse der Iminoäther zu 7-Aminocephaloporansäureestern
wird mit Wasser in Gegenwart von asischen oder sauren Katalysatoren durchgeführt. Als
aure Katalysatoren verwendet man Mineralsäuren, .ie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Boruorwasserstoffsäure,
oder organische Säuren, wie "rifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure, als basiche
Katalysatoren Salze von schwachen Säuren mit vlkali- oder Erdalkalimetallen.
Bevorzugt ist die Spaltung des Benzhydrylesters litteis Trifluoressigsäure und Anisol, ferner die
paltung des Nitrobenzyl- oder Benzylesters mittels atalytisch erregten Wasserstoffs.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaaren in Celsiusgraden angegeben.
674 mg (1 mMol) kristallisierter Phenylacetylcepha-Dsporin-C-dibenzylester
werden in 20 ml Methylenhlorid, enthaltend 674 mg (6 mMol) Pyridin, gelöst ind nach Versetzen mit einer Lösung von 308 mg
2 mMol) Phosphoroxychlorid in 15 ml Methylenchloid 16 Stunden bei 23° stehengelassen. Man versetzt
lit 2 ml absolutem Äthanol und läßt weitere 6 Stunden tehen. Dann wird das Gemisch bei 0,1 Torr eingedampft
und in 20 ml Dioxan mit. 10 ml 5%iger, 'äßriger Phosphorsäure 19 Stunden bei 20° hydro-/siert.
Nach Verdünnen mit Wasser wird das Dioxan τι Vakuum entfernt, die wäßrige Lösung mit festem
rikaliumphosphat auf pH 3,3 gestellt und dreimal lit Chloroform-Äther-(1:3) extrahiert. Die mit Phoshatpuffer
pH 3,3 gewaschenen organischen Extrakte ieht man dreimal mit 3%iger Phosphorsäure aus.
)er Chloroform-Äther-Auszug enthält 540 mg Ausangsmaterial (nachgewiesen durch Dünnschichtchrolatogramm
an Silicagel in den Systemen I und II, vgl. Tabelle I). Aus der wäßrigen Lösung vom pH 3,3
lassen sich, nach Einstellung auf pH 8,5, mit Essigester 19,9 mg Cephalosporin-C-dibenzylester extrahieren
(identifiziert im Dünnschichtchromatogramm in den Systemen I und II durch Vergleich mit authentischem
Material, das man aus Cephalosporin C durch überführung in N-tert.-Butyloxycarbonyl-cephalosporin C,
Veresterung zum Dibenzylester und Abspaltung der tert.-Butyloxycarbonylgruppe mit Trifluoressigsäure
erhält [vgl. Tabelle I]).
Der phosphorsaure, wäßrige Extrakt wird mit Trikaliumphosphat
auf pH 8,5 gestellt und mit Essigester extrahiert. Man trocknet die organische Phase mit
Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand, 47 mg, ist gemäß Dünnschichtchromatogramm
in den Systemen I und II einheitlich und besteht aus-7 - Amino - cephalosporansäurebenzylester (vgl. Tabelle
I). Das IR-Absorptionsspektrum in Methylenchlorid zeigt unter anderem Banden bei 2,83 ηΐμ
(NH2-Gruppe), 5,62 ηΐμ (/S-Lactam) und 5,77 ηΐμ
(Ester), im Gegensatz zum Ausgangsmaterial aber keine Banden bei 2,98, 5,95 und 6,70 ηΐμ.
Für den Strukturbeweis des 7-Amino-cephalosporansäure-benzylesters
stellte man davon ein kristallines Derivat her, das mit authentischem Material identifiziert wurde: 400 mg (1,1 mMol) 7-Amino-cephalosporansäure-benzylester
werden in 10 ml Methylenchlorid bei Gegenwart von 50 mg {0,6 mMol) Pyridin mit 126 mg (1,2 mMol) Chloräthylisocyanat
17 Stunden bei 22° reagieren gelassen. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform-Äther
(1:3) auf und wäscht mit 5%iger wäßriger Phosphorsäure
und 10%iger wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung. Der neutrale Extrakt gibt beim
Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum 461 mg (90%) 7-(/?-Chlorathylureido)-cephalosporansäure-benzylester,
der aus Aceton-Äther farblose Nadeln bildet, F. 175 bis 177°; [α]? = +11°
± 1° (c = 1, Chloroform), UV-Absorptionsspektrum: ;.max 264 m μ (ε = 8100). Das Produkt ist identisch
mit einem aus 7-Amino-cephalosporansäure synthetisierten Material.
Tabelle I
Dünnschichtchromatogramme an Silicagel
Dünnschichtchromatogramme an Silicagel
N-Phenylacetyl-cephalosporin- C-di-benzylester |
Cephalosporin-C-dibenzylester | 7-Amino-cephalosporansäure- benzylester |
|
System I: | |||
n-Butanol-Essigsäure | |||
(10:1), gesättigt mit | |||
Wasser | Rf = 0,76 | Rf = 0,52 | Rf = 0,57 |
System II: | |||
Benzol-Aceton (6:4)... | Rf = 0,58 | Rf = 0,16 | Rf = 0,55 |
Indikator: | |||
Ninhydrin-Collidin .... | Fleischfarben | Rotviolett | Graugelb |
Indikator: | |||
Jodstärke | positiv | positiv | positiv |
Das Jodstärke-Reagens wird nach R. Thomas, Nature, 191,11.61 (1961), hergestellt.
Der 7-Amino-cephalosporansäure-benzylester wird
durch Hydrierung in Eisessig und in Gegenwart von Palladiumkohle (10%) in 7-Amino-cephalosporansäure
übergeführt. .
Der als Ausgangsmaterial verwendete Phenylacetylcephalosporin-C-dibenzylester
kann wie folgt hergestellt werden: 534 mg (ImMoI) N-Phenylacetyl-cephalosporin
Gwerden in 50 ml Dioxan mit 2,5 mMol Phenyldiazomethan in 15 ml Äther während 1 Stunde
bei 22° verestert. Man dampft im Vakuum ein, nimmt in Chloroform—Äther (1:3) auf und wäscht mit
10%iger wäßriger Phosphorsäure, 10%iger wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung und gesättigter
Kochsalzlösung. Die eingedampfte organische Phase wird mit Äther verrieben und gibt 539 mg in Äther
schwerlöslichen N-Phenylacetyl-cephalosporin-C-dibenzylester,
der aus Aceton kristallisiert wird, F. 156 bis 157°.
40
200 mg (0,3 mMol) kristallisierter N-Phenylacetylcephalosporin-C-dibenzylester
werden in 13 ml Methylenchlorid bei 22° 4 Tage mit 100 mg (0,65 mMol) Phosphoroxychlorid und 158 mg (2 mMol) Pyridin
unter Feuchtigkeitsausschluß und Stickstoffatmosphäre reagieren gelassen. Man versetzt mit 1 ml
absolutem Alkohol und läßt weitere 7 Stunden stehen. Die wie im Beispiel 1 durchgeführte Aufarbeitung gibt
155 mg Ausgangsmaterial, 9,5 mg Cephalosporin-C-dibenzylester
und 31,0 mg reinen 7-Amino-cephalosporansäure-benzylester.
In gleicher Weise werden der Dimethyl-, Diäthyl- und Di-n-butylester von N-Phenylacetyl-cephalosporin
C in die entsprechenden 7-Amino-cephalosporansäureester
übergeführt. Diese haben folgende Rf-Werte'
im Papiorchromatogramm, System I (n-Butanol-Essigsäure
10:1, gesättigt mit Wasser) zu Methylester: RfI = 0,13; Äthylester: RfI = 0,15; n-Butylester: RfI
= 0,16; gelbbraune Färbung mit Ninhydrin-Collidin oder bioautographischer Nachweis mit Staph. aureus
nach Besprühen mit 1 m-Pyridin in Aceton-Wasser (1:1) und l%igem Phenylacetylchlorid in Aceton.
Das UV-Spektrum zeigt ein Maximum bei 263 m μ (f = 8000).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Diester werden durch Umsetzung von in Methanol eelöstem N-Pheschen
Diazomethan-, Diazoäthan- oder Diazobutanlösung hergestellt. Die Rf-Werte der N-Phenylacetylcephalosporin-C-diester
im Papierchromatogramm im System I (n-Butanol-Essigsäure [10:1], gesättigt mit
Wasser) bzw. System III (n-Butanol, gesättigt mit Wasser + 1% Eisessig) sind: Dimethylester: RfIII
= 0,76; Diäthylester: RfI = 0,85; Dibutylester: Rf III
= 0,87 (bioautographischer Nachweis mit Staph aureus). Die Spaltung der 7-Amino-cephalosporan-j
säureester erfolgt nach Beispiel 1.
B eispiel 3
406 mg (0,59 mMol) kristalliner N-Carbobenzoxy-j cephalosporin-C-dibenzylester werden in 20 ml Methylenchlorid zusammen mit 316 mg (4,0 mMol) Pyrin
din und 200 mg (1,3 mMol) Phosphoroxychlorid 88 Stunden bei 25° unter Feuchtigkeits- und Lichtaus-j
Schluß stehengelassen. Dann versetzt man mit 2 ml absolutem Alkohol, läßt weitere 8 Stunden stehen
gibt 1 ml Pyridin dazu und dampft im Vakuum einJ Zur Hydrolyse wird der Rückstand in 20 ml Dioxan
und 10 ml 2%iger wäßriger Phosphorsäure aufgenommen und 15 Stunden bei 22° stehengelassen.
Aufarbeitung wie im Beispiel 1 gibt 65 mg (0,179 mMol]
reinen 7-Amino-cephalosporansäure-benzylester. Die Weiterverarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 1.,
Der als Ausgangsmaterial verwendete N-Carbobenzoxy-cephalosporin-C-dibenzylester
wird wie folgt erhalten: 4,73 g (10 mMol) Cephalosporin-C-natriumsalz
werden in 200 ml 10%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst, mit 150 ml Aceton und bei 0'
mit einer Lösung von 2,30 g (13,5 mMol) Chlorameisensäure-benzylester in 50 ml Aceton langsam versetzt.
Man rührt weitere 30 Minuten bei 0°, 1 Stunde bei 22° und dampft sodann das Aceton im Vakuum
ab. Die wäßrige Phase wird zuerst mit Essigester gewaschen, dann bei pH 2,0 unter Aussalzen (Natrium-:
chlorid) mit Essigester extrahiert. Der über Natriumsulfat getrocknete Extrakt gibt beim Eindampfer
4,437 g N-Carbobenzoxycephalosporin C. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System! ;
Rf =0,30. !
4,42 g (8,05 mMol) N-Carbobenzoxy-cephalospo·!
rinC werden in 100 ml Dioxan gelöst, mit HOm einer Lösung von 19,8 mMol Phenyldiazomethan in'
Dioxan versetzt und I1Z2 Stunden bei 22° reagieren gej
lassen. Dann verdampft man im Vakuum zur Trocknr und verreibt den Rückstand mit Petroläther-Äther
i 445 615
ίο
Silicagel (System II: Rf = 0,74) einheitlich und absorbiert im UV-Absorptionsspektrum bei 264 ιτίμ
(ε = 8200).
660 mg (1 mMol) N-Benzoyl-cephalosporin-C-dibenzylester
werden in 40 ml' Methylenchlorid zusammen mit 593 mg (7,5 mMol) Pyridin und 368 mg
(2,4 mMol) Phosphoroxychlorid 7 Tage bei 25° unter Licht- und Feuchtigkeitsausschluß stehengelassen.
Dann versetzt man mit 7 ml absolutem Äthanol, läßt weitere 8 Stunden stehen, gibt 3 ml Pyridin dazu
und dampft im Vakuum ein. Zur Hydrolyse wird der Rückstand in 70 ml Dioxan und 35 ml 3%iger wäßriger
Phosphorsäure aufgenommen und 15 Stunden bei 22° stehengelassen. Aufarbeitung wie im Beispiel 1
gibt 114 mg (32%) reinen 7-Amino-cephalosporansäure-benzylester,
der wie im Beispiel 1 verarbeitet wird.
Der als Ausgangsstoff verwendete N-Benzoylcephalosporin-C-dibenzylester
kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 5 g (10,5 mMol) Cephalosporin-C-natriumsalz
in 150 ml 10%iger wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung wird mit 100 ml Aceton und
bei 0 bis 5° langsam mit einer Lösung von 2,1g (15 mMol) Benzoylchlorid in 21ml Aceton versetzt.
Man beläßt l/2 Stunde bei 0 bis 5° sowie l/2 Stunde
bei 22° (Wasserbad) und entfernt dann das Aceton im Vakuum. Die wäßrige Phase wird mit Essigester
gewaschen, bei pH 3,3 mit Benzol gewaschen und schließlich bei pH 2,0 mit Essigester extrahiert. Der
Extrakt gibt beim Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen 4,24 g (78%) N-Benzoyl-cephalosporin C,
das aus Essigester in Nadeln kristallisiert, F. 113 bis 117°.
Zur Veresterung werden 3,5 g (6,7 mMol) N-Benzoyl-cephalosporin
C in 150 ml Dioxan gelöst und während 45 Minuten mit einer Lösung von 13,5 mMol Phenyldiazomethan in 90 ml Äther reagieren gelassen.
Man dampft ein, nimmt in Chloroform—Äther (1:3)
auf und wäscht nacheinander mit 10%iger wäßriger Phosphorsäure, 10%iger wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung
und gesättigter Kochsalzlösung. Trocknen der organischen Phase, Eindampfen und Verreiben des Rückstandes mit Äther gibt 4,35 g
N-Benzoyl-cephalosporin-C-dibenzylester, der aus
Aceton kristallisiert, F. 178 bis 18Γ.
746 mg (l.mMol) N-Phthaloyl-cephalosporin-C-di-(p-methoxy-benzylester)
werden in 40 ml Methylenchlorid bei 22° 8 Tage mit 538 mg (6,8 mMol) Pyridin und 338 mg (2,2 mMol) Phosphoroxychlorid reagieren
gelassen! Man läßt mit 6 ml Alkohol 8 Stunden bei 22° stehen und versetzt zur Hydrolyse mit 120 ml
Dioxan-Wasser (2:1). Analog Beispiel 5 durchgeführte
Hydrolyse und Aufarbeitung mit Benzol—Essigester (5:2) gibt 184 mg (48%) 7-Aminocephalosporansäurep-methoxy-benzylester.
Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System Π: Rf = 0,50; im System I:
Rf = 0,72. Der Ester wird durch 5minütige Einwirkung von wasserfreier Trifluoressigsäure zur 7-Aminocephalosporansäure
gespalten.
Der als Ausgangsstoff verwendete N-Phthaloylcephalosporin-C-di-(p-methoxy-benzylester)
kann wie folgt hergestellt werden: 2,73 g (5 mMol) N-Phthaloylcephalosporin
C und 1,66 g (12 mMol) Anisylalkohol ι werden in 30 ml Dioxan gelöst. Nach dem Abkühlen :
auf 10° wird in einer Portion eine Lösung von 2,88 g (14 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Dioxan
< zugesetzt. Man läßt das Gemisch 30 Minuten bei 10° i und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Der gebil- I
dete Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, das Filtrat I lyophilisiert, der Rückstand, in Benzol—Essigester 1
(5:2) aufgenommen, viermal mit 10%iger wäßriger t
ίο sekundärer Kaliumphosphat- und zweimal mit Koch- j
Salzlösung gewaschen. Der über Natriumsulfat ge- : trocknete und eingedampfte Extrakt enthält 3,44 g |
(92,4%) N-Phthaloyl-cephalosporin-C-di-ip-methoxy- :
benzylester). Das Produkt wird in Benzol—Petrol- f
äther (6:4) aufgenommen und an Silicagel (Merck) ; gereinigt. Die Substanz läßt sich mit Benzol-Chloroform
(2:8) eluieren.
Gemäß Dünnschichtchromatogramm an Silicagel in n-Butylacetat als Fließmittel ist das Produkt ein-
heitlich; Rf = 0,55 (farbloser Fleck auf violettem Untergrund nach Besprühen mit Jod-Stärke-Reagens,
vgl. R. T h 0 m a s, Nature, 191, 1161 [1961]).
Die Substanz kristallisiert in Drusen aus Methylenchlorid-Petroläther,
F. 124 bis 127°. UV-Absorptionsspektrum in Feinsprit: ληαχ 258 mμ (ε = 8700). .
2,63 g (3 mMol) kristalliner N-Phthaloyl-cephalosporin-C-dibenzhydrylester
werden in 110 ml Methylenchlorid 10 Tage mit 1,58 g (20 mMol) Pyridin und
1,00 g (6,5 mMol) Phosphoroxychlorid bei 20° reagieren gelassen. Man versetzt mit 20 ml Methanol und
läßt weitere 8V2 Stunden stehen. Dann wird 260 ml
Dioxan und 130 ml 5% ige wäßrige Phosphorsäure zugegeben, kurz aufgeschüttelt und im Vakuum bis zur
Homogenität eingeengt. Man läßt 15 Stunden bei 22° stehen, verdünnt mit 50 ml Wasser und dampft das
Dioxan im Vakuum ab. Die wäßrige Phase (140 g) wird mit 70 ml Alkohol versetzt und dreimal mit
Benzol—Essigester (5:2) augeschüttelt. Die organischen
Phasen werden viermal mit 2 n-Salzsäure-Alkohol
(2:1) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden auf pH 6 neutralisiert, im Vakuum vom
Alkohol befreit und bei pH 8,0 mit .Essigester extrahiert, der über Natriumsulfat getrocknet und dann
eingedampft wird. Man erhält so 871 mg (= 66%) 7 - Aminocephalosporansäure - benzhydrylester.
Das IR-Absorptionsspektrum (Methylenchlorid) zeigt im Carbonylgebiet nur Banden bei 5,63, 5,76 und
5,78 μ (Schulter). Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System I ist Rf = 0,58 und im System
Benzol—Aceton (7:3):Rf= 0,51.
438 mg (1 mMol) 7 - Amino - cephalosporansäurebenzhydrylester
werden in 5 ml Anisol gelöst, mit 20 ml wasserfreier Trifluoressigsäure versetzt und nach 5 Minuten
rasch eingedampft (0,1 mm Hg). Der in Essigester aufgenommene Rückstand wird mit l%iger
wäßriger Trifluoressigsäure extrahiert. Aus der mit Pyridin auf pH 3,5 gestellten, dann im Vakuum stark
eingeengten, wäßrigen Phase scheiden «sich 248 mg (91%) 7-Amino-cephalosporansäure ab. Sie ist nach
Dünnschichtchromatogramm (an Silicagel im System η - Butanol — Pyridin — Eisessig — Wasser
(30:20:6:24); Ri = 0,45; Braunfärbung mit Ninhydrin-Collidin) einheitlich und identisch mit authentischem
Material. Der mikrobiologische Plattentest
aufgenommen und mit 2 n-Natriumbicarbonallösung
gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein (4,96 g) und kristallisiert
aus Aceton—Äther. Man erhält so kristallinen N-Carbobenzoxy-cephalosporin-C-dibenzylester,
F. 133 bis 135°.
216 mg (0,296 mMol) kristalliner N-2,4-Dinitrophenyl-cephalosporin-C-dibenzylester
werden in 11 ml j Methylenchlorid zusammen mit 158 mg (2,OmMoI)
i Pyridin und 100 mg (0,65 mMol) Phosphoroxychlorid ι 8 Tage bei 23° unter Feuchtigkeits- und Lichtausi
Schluß stehengelassen. Nach Zugabe von 2 ml abso-I lutem Alkohol läßt man v/eitere 8 Stunden stehen,
versetzt mit 1 ml Pyridin und verdampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird 16 Stunden bei 22°
mit einem Gemisch von 20 ml Dioxan und 10 ml 3%iger wäßriger Phosphorsäure hydrolysiert. Zu
Beispiel 1 analoge Aufarbeitung gibt 62 mg (0,171 mMol = 58%) reinen 7-Amino-cephalosporansäure-benzylester.
Die Weiterverarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 1.
Der als Ausgangsmaterial verwendete N-2,4-Dinitrophenyl-cephalosporin-C-dibenzylester
kann wie folgt hergestellt werden: 11,63 g N-2,4-Dinitrophenyl-cephalosporin C werden in 125 ml Dioxan
gelöst und bei 22° unter Rühren während 25 Minuten mit 250 ml einer 2%igen Lösung von Phenyldiazomethan
in Äther versetzt. Nach beendeter Zugabe läßt man noch 20 Minuten stehen und engt dann im
Vakuum weitgehend ein. Der in Chloroform aufgenommene Rückstand wird hierauf je dreimal mit
2 n-Salzsäure, 1 n-Natriumbicarbonat und Wasser j gewaschen. Trocknen der organischen Phase und Ein-J
dampfen Hefern 15,54 g Rohprodukt. Durch Verreiben mit Äther entfernt man die in Äther löslichen
Anteile (2,42 g). Die in Äther nicht löslichen '!Anteile (12,84g) geben aus Aceton—Äther 9,98g
I kristallinen N^^-Dinitrophenyl-cephalosporin-C-dij
benzylester, der nach Umkristallisation bei 109 bis 111° schmilzt; [a]ls = +31,5° ± 1° (c = 1 in Chloroform).
In gleicher Weise werden der Dimethyl-, Diäthyl- und Di-n-butylester von N-2,4-Dinitrophenyl-cephalosporin
C in den 7-Amino-cephalosporansäure-methyl-, -äthyl- bzw. -n-butylester übergeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Diester können durch Umsetzung einer methanolischen Lösung
von N^^-Dinitrophenyl-cephalosporinC mit einer
5%igen ätherischen Lösung von Diazomethan, Diazoäthan oder Diazobutan hergestellt werden.
Die Rf-Werte der N-2,4-Dinitrophenyl-cephalospojrin-C-diester
im Papierchromatogramm in den Systemen I bzw. III sind: Dimethylester: RfI = 0,73;
iRf III = 0,76; Diäthylester: Rf I = 0,78; Dibutylester:
JRf I = 0,82, RfIII = 0,85. F. 103 bis 104°.
216 mg (0,296 mMol) kristalliner N-2,4-Dinitrophenyl-cephalosporin-C-dibenzylester
werden in 11 ml ■jMethylenchlorid zusammen mit 158 mg (2,OmMoI)
JPyridin und 100 mg (0,65 mMol) Phosphoroxychlorid ^8 Tage bei 20° unter Feuchtigkeitsausschluß im Dunjkeln
stehengelassen. Man versetzt mit 2 ml absolutem !'Alkohol, läßt weitere 8 Stunden stehen und gibt dann
ein Gemisch von 26 ml Dioxan und 13 ml 5%iger wäßriger Phosphorsäure hinzu. Die im Vakuum
bis zur Einphasigkeit vom Methylenchlorid befreite Lösung wird zur Hydrolyse 16 Stunden bei 22° stehengelassen.
Man verdünnt mit Wasser, befreit im Vakuum vom organischen Lösungsmittel, stellt auf pH 3,3
und extrahiert mit Benzol-Essigester (2: 1). Diese organische Phase wird mit 3%iger wäßriger Phosphorsäure
ausgezogen und die Phosphorsäurelösung nach ίο Einstellen des pH auf 8,5 mit Essigester extrahiert.
Der über Natriumsulfat getrocknete und eingedampfte Essigesterextrakt enthält 53 mg (49%) reinen 7-Aminocephalosporansäure
- benzylester. Weiterverarbeitung nach Beispiel 1.
■5 Beispiel 6
Nimmt man 2 ml Methanol statt 2 ml Äthanol für die im übrigen gleich wie im Beispiel 5 durchgeführte
Reaktion und Aufarbeitung, so erhält man 59 mg (55%) 7-Amino-cephalosporansäure-benzylester.
203 mg (0,296 mMol) N-Phthaloyl-cephalosporin-C-dibenzylester
werden in Methylenchlorid mit Pyridin und Phosphoroxychlorid wie im Beispiel 5 reagieren
gelassen und wie dort hydrolysiert und aufgearbeitet. Man erhält 48 mg (45%) reinen 7-Aminocephalosporansäure-benzylester,
der wie im Beispiel 1 weiterverarbeitet wird.
Der als Ausgangsstoff verwendete N-Phthaloylcephalosporin-C-dibenzylester
kann wie folgt hergestellt werden: 473 mg (1 mMol) Cephalosporin C werden
in 10 ml einer 10%igen, wäßrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen und das pH des
Gemisches mit Trikaliumphosphat auf 9 gestellt. Man gibt 4 ml Aceton, dann unter Rühren 6 ml Aceton,
enthaltend 285 mg (1,3 mMol) N-Carbäthoxyphthalimid, zu und.rührt 1 Stunde bei 22°, wobei das
pH durch Zugabe von weiterem Trikaliumphosphat konstant gehalten wird. Anschließend verdünnt man
mit Wasser, stellt mit Phosphorsäure auf pH 7, entfernt das Aceton im Vakuum und wäscht die wäßrige
Lösung 3mal mit Essigester aus. Sodann stellt man die wäßrige Phase mit Phosphorsäure auf pH 2 und extrahiert
das Produkt mit Essigester. Der über Natriumsulfat getrocknete und eingedampfte Extrakt enthält
505 mg (93%) N-Phthaloyl-cephalosporin C.
Nach Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System I ist das Produkt einheitlich; Rf = 0,21 (farbloser Fleck auf violettem Untergrund nach Besprühen mit Jod-Stärke-Reagens; Ausführung: R. Th ο m a s, Nature, 191,1161[196I]).
5 g (9,16 mMol) N-Phthaloyl-cephalosporin C werden in 100 ml Dioxan gelöst, unter Rühren mit 160 ml einer ätherischen Lösung von 22 mMol Phenyldiazomethan versetzt und l/2 Stunde reagieren gelassen. Nach Zugabe von 2 ml Eisessig dampft man im Vakuum ein, nimmt in Chloroform-Äther (1:3) auf und wäscht nacheinander mit 5%iger wäßriger Phosphorsäure, 10%iger wäßriger Dikaliumphosphatlösung und gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung. Die über Magnesiumsulfat getrocknete organische Phase gibt 8,52 g Eindampfrückstand, der zuerst mit Petroläther, dann mit Äther digeriert wird. Der in den beiden Lösungsmitteln unlösliche Rückstand (5,06 g) enthält N-Phthaloyl-cephalosporin-C-dibenzylester. Das Produkt ist nach Dünnschichtchromatogramm an
Nach Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System I ist das Produkt einheitlich; Rf = 0,21 (farbloser Fleck auf violettem Untergrund nach Besprühen mit Jod-Stärke-Reagens; Ausführung: R. Th ο m a s, Nature, 191,1161[196I]).
5 g (9,16 mMol) N-Phthaloyl-cephalosporin C werden in 100 ml Dioxan gelöst, unter Rühren mit 160 ml einer ätherischen Lösung von 22 mMol Phenyldiazomethan versetzt und l/2 Stunde reagieren gelassen. Nach Zugabe von 2 ml Eisessig dampft man im Vakuum ein, nimmt in Chloroform-Äther (1:3) auf und wäscht nacheinander mit 5%iger wäßriger Phosphorsäure, 10%iger wäßriger Dikaliumphosphatlösung und gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung. Die über Magnesiumsulfat getrocknete organische Phase gibt 8,52 g Eindampfrückstand, der zuerst mit Petroläther, dann mit Äther digeriert wird. Der in den beiden Lösungsmitteln unlösliche Rückstand (5,06 g) enthält N-Phthaloyl-cephalosporin-C-dibenzylester. Das Produkt ist nach Dünnschichtchromatogramm an
209 532/577
(Staphylococcus aureus) gibt nach Phenylacetylierung gleiche Hemmzonen.
Zur weiteren Charakterisierung wird der 7-Aminocephalosporin-C-dibenzhydrylester
kann wie folgt herin den 7 - (ß - Chloräthylureido) - cephalosporansäurebenzhydrylester
übergeführt. Dieses Produkt ist nach Dünnschichtchromatogramm (an Silicagel im System
Benzol—Aceton (8:2): Rf = 0,32) einheitlich und identisch
mit dem Produkt, das aus authentischer 7-Amino-cephalosporansäure durch Umsatz mit Chlor-
=ithylisocyanat und nachfolgender Veresterung mit biphenyldiazomethan hergestellt worden ist. Auch
dieser Ester läßt sich, wie oben beschrieben, mit Trijluoressigsäure
leicht zur freien Carbonsäure hydrolysieren.
Der als Ausgangsstoff verwendete N-Phthaloylpephalosporin-C-dibenzhydrylester
kann wie folgt hergestellt werden: a) 1,09 g (2mMol) N-Phthaloylcephalosporin
C (Reinheit etwa 78%) werden in 16,5 ml Dioxan gelöst und mit 776 mg (4 mMol) Diphenyläiazomethan
in 12 ml Dioxan versetzt. Die tief purpuriolette Reaktionslösung wird 5 Std. bei 22° im Duneln
stehengelassen. Man dampft die nur noch schwach osagefärbte Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückjtand
in 200 ml Chloroform auf, wäscht zweimal mit JMskalter 5%iger Phosphorsäure, Wasser, dreimal mit
äiskaltem n-Natriumbicarbonat und schließlich mit 10%iger Natriumchloridlösung. Der mit Natrium-Sulfat
getrocknete Chloroformauszug wird im Vakuum singedampft und der Rückstand, 1,66 g, dreimal mit
?0ml Äther verrieben. Der Digerierungsrückstand, f,23 g, wird aus Aceton-di-n-propyläther umkristallisiert,
wobei 1,12 g N-Phthalyl-cephalosporinp-dibenzhydrylester,
F. 158,5 bis 160°, erhalten werden.
IR-Absorptionsspektrum in Nujol: Banden unter
Anderem bei 3,05, 5,62, 5,71, 5,80, 6,00, 6,07 μ (Schulter),
6,44, 6,85 μ (breit), 7,26, 7,66, 7,90, 8,21 μ.
j UV - Absorptionsspektrum in Äthanol: X1 max »59 πΐμ (ε = 9100), X2 max 264 πΐμ (ε = 9100).
j UV - Absorptionsspektrum in Äthanol: X1 max »59 πΐμ (ε = 9100), X2 max 264 πΐμ (ε = 9100).
Rf-Werte im Dünnschichtchromatogramm auf Siicagel: System Benzol—Aceton (8:2): 0,49, System
:yclohexan—Äthylacetat (1: l):0,28.
Reaktion nach Reindel und Hoppe grau-'iolett. Reaktion mit Jod-Stärke-Essigsäure (nach
L· T h ο m a s, 1. c): schwach positiv.
J b) 10 g (18,3 mMol) N-Phthaloyl-cephalosporin C verden in 150 ml Dioxan-Methanol (9:1) gelöst und }>ei 20° unter Rühren während V2 Std. mit einer klar ltrierten Lösung von 8,5 g (43,8 mMol) Diphenylliazomethan in 5Öml Petroläther versetzt. Man gibt UmI Methanol zu und rührt eine weitere Stunde. pann dampft man im Vakuum ein, kristallisiert aus Essigester und wäscht die Kristalle mit Äther. Die ^.usbeute an kristallinem N-Phthalyl-cephalosporin- ^-dibenzhydrylester beträgt 84%, farblose Nadeln,
J b) 10 g (18,3 mMol) N-Phthaloyl-cephalosporin C verden in 150 ml Dioxan-Methanol (9:1) gelöst und }>ei 20° unter Rühren während V2 Std. mit einer klar ltrierten Lösung von 8,5 g (43,8 mMol) Diphenylliazomethan in 5Öml Petroläther versetzt. Man gibt UmI Methanol zu und rührt eine weitere Stunde. pann dampft man im Vakuum ein, kristallisiert aus Essigester und wäscht die Kristalle mit Äther. Die ^.usbeute an kristallinem N-Phthalyl-cephalosporin- ^-dibenzhydrylester beträgt 84%, farblose Nadeln,
160 bis 161°.
| 2,63 g (3 mMol) kristallisierter N-Phthaloy,}-ephalosporin-C-dibenzhydrylester
werden'm 100 nil dethylenchlofid gelöst, mit 2,4 ml (30 mMol) Pyriin
und unter Kühlen mit 12,5 ml 10%igem Phosphorientachlorid (6 mMol) in Methylenchlorid versetzt.
I4an läßt 20 Minuten bei 20° stehen, gibt unter Kühen
20 ml Methanol zu und läßt weitere 6 Stunden tehen. Dann gießt man das Gemisch auf gut gerührte
50 ml Dioxan -5%ige wäßrige Phosphorsäure (2:1), entfernt das Methylenchlorid im Vakuum bis zur
Homogenität der Lösung und läßt 15 Stunden bei 22° hydrolysieren. Die wie im Beispiel 10, aber mit
2n-Salzsäure-Alkohol (1:1) statt (2:1), durchgeführte
Aufarbeitung gibt 1,114g Rohprodukt, aus dem durch Verreiben mit Äther 710 mg (54%) reiner 7-Aminocephalosporansäure-benzhydrylester
erhalten wird. Er kristallisiert aus Äther in zu Drusen vereinigten Nadeln; F. 122 bis 124°. Er kann, wie im Beispiel 10 ge-
iο zeigt, zu 7-Amino-cephalosporansäure verseift werden.
26,3 g (0,03 Mol) kristallisierter N-Phthaloylcephalosporin-C-dibenzhydrylester
werden in 1 1 absolutem Methylenchlorid gelöst, mit 29,0 ml (0,36 Mol) Pyridin und unter Kühlen mit 187 ml 10%igem Phosphorpentachlorid
(0,09 Mol) in Methylenchlorid versetzt. Man beläßt V2 Stunde im Wasserbad von 20°,
gibt unter Kühlen 200 ml Methanol zu und läßt weitere 6 Stunden stehen. Dann gießt man die Reaktionslösung auf ein gut gerührtes Gemisch von 1,3 1 Dioxan
und 0,5 1 7%iger wäßriger Phosphorsäure, entfernt das Methylenchlorid im Vakuum bis zur Homogenität
und läßt 17 Stunden bei 22° hydrolysieren.
Die wie im Beispiel 11 durchgeführte Aufarbeitung gibt 17,7 g rohen 7-Amino-cephalosporansäure-benzhydrylester,
der sofort verseift wird. Man nimmt in 17 ml Anisol auf, versetzt unter Kühlen mit 85 ml Trifluoressigsäure
und dampft anschließend bei 0,1 Torr ein. Die Kontaktzeit mit der Säure beträgt etwa
15 Minuten. Eine Lösung des Eindampfrückstandes in 100 ml Essigester sowie etwa 30 ml 50%ige wäßrige
Trikaliumphosphatlösung werden gleichzeitig in 100 ml gerührte 30% ige wäßrige Dikaliumhydrogenphosphatlösung
gegossen (End-pH = 6,5). Man trennt die beiden Phasen und extrahiert die untere mit zwei
weiteren Portionen Essigester. Die Essigesterauszüge werden zweimal mit je 50 ml 3%iger wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung
gewaschen, die ver-
40. einigten wäßrigen Phasen mit konzentrierter SaIz-
' säure auf pH 3,5 gestellt und die auf etwa 100 ml eingeengte
Lösung bei 0° zur Kristallisation gebracht. Man erhält so 6,14 g (75%) reine 7-Amino-cephalosporansäure.
UV-Absorptionsspektrum (in 0,1 n-Na-
triumbicarbonatlösung): Xmax 263 ηΐμ (ε = 8300). [α]β
= +118° (c= 1 in 0,5 n-Natriumbicarbonat).
B eis pi e 1 13
In gleicher Weise, wie im Beispiel 12 beschrieben, kann N - Phthaloyl - cephalosporin - C - di - tetrahydropyran
- 2 - yl - ester in 7 -Amino - cephalosporansäure - tetrahydropyran -2 - yl - ester übergeführt und
dann zur 7-Aminocephalosporansäure verseift werden. Im Dünnschichtchromatogramm im System II ist
Rf = 0,41 für den Tetrahydropyran-2-ylester.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 2,73 g N-Phthaloyl-cephalosporin C werden
mit 10 ml 2,3-Dihydro-4-pyran Übergossen, mit Eis-Kochsalz-Mischung
auf —10° abgekühlt und unter
Rühren mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure sowie nach
20 Minuten mit weiteren 50 mg p-Taluolsulfonsäure
versetzt. Man rührt unter 'Feuchtigkeitsausschluß 3 Stunden im Kältebad, verdünnt dann mit 20 ml
Dioxan und gießt in dünnem Strahl" in einen eiskalten,
kräftig gerührten und etwa 10%igen Phosphatpuffer vom pH 9,5. Die im Vakuum vom organischen Lösungsmittel
befreite, wäßrige Phase wird mit Benzol— Essigester (5:2) extrahiert. Der durch Zusatz von 5 ml
Pyridin basisch gemachte Extrakt gibt beim Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum ein
neutrales Rohprodukt, das durch Digerieren mit 1% Pyridin enthaltenden Gemischen von Petroläther und
Äther (zuerst 98:2, dann 3:1) von in den Gemischen löslichen Begleitstoffen befreit wird. Man erhält so
2,36 g N - Phthaloyl - cephalosporin - C - di - tetrahydropyranylester.
Die Verbindung weist bei Dünnschichtchromatographie an Silicagel im System Benzol—Aceton
(7:3) einen Rf-Wert von 0,40 auf. Das IR-Absorptionsspektrum in Methylenchlorid zeigt unter
anderem Banden bei 5,64, 5,75, 5,82, 5,91, 7,27, 7,41, 8,35, 8,49, 8,86, 8,98, 9,08, 9,41, 9,48, 9,70, 10,65 und
11,60 μ.
Beispiel 14 '5
Verwendet man bei dem Verfahren von Beispiel 12 als Ausgangsstoff N-2,4-Dinitrophenyl-cephalosporin-C-di-p-nitrophenylester,
so erhält man den 7-Aminocephalosporinsäure-p-nitropheny!ester.
Rf-Wert im Papierchromatogramm, System I = 0,26; gelbbraune Färbung mit Ninhydrin-Collidin oder bioautographischer
Nachweis mit Staph. aureus nach Besprühen mit
1 m-Pyridin in Aceton—Wasser (1:1) und l%igem
Phenylacetylchlorid in Aceton. Im UV-Spektrum Maximum bei 263 πΐμ (ε = 7900).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 15 g N-2,4-Dinitrophenyl-cephalosporin C
werden in 600 ml absolutem Pyridin gelöst, mit 8 g p-Nitrophenol und 20 g N^'-Dicyclohexylcarbodiimid
versetzt und. 14 Stunden bei 22° stehengelassen. Dann nitriert man vom auskristallisierten Dicyclohexylharnstoff
(F. 220°) ab und dampft im Vakuum ein. Die Lösung des Rückstandes in 11 Essigester wird mit
2 η-Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum
eingedampft, in Aceton aufgenommen und von weiterem, ausgefallenem Dicyclohexylharnstoff durch
Filtration befreit. Das eingedampfte Filtrat (22,8 g) wird an 1 kg Silicagel chromatographiert. Die mit je
700 ml Benzol-Chloroform (1:1) eluierten Fraktionen enthalten 8,49 g gelben, amorphen N-2,4-Dinitrophenyl
- cephalosporin - C - di - ρ - nitrophenylester. Rf-Wert im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel,
System: Chloroform—Methanol (95:5) = 0,70. Das IR-Spektrum in Nujol weist unter anderem Banden
auf bei 5,63, 5,70, 5,85, 6,00, 6,16, 6,27, 6,56 und 7,44 μ.
50
Wie im Beispiel 12 beschrieben, wird N-Phenylacetylcephalosporin
- C - monomethylester - desacetyllacton behandelt. Man erhält das 7-Amino-cephalosporansäure-
desacetyllacton in einer Ausbeute von 63%.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Man löst 1 g N-Phenylacetyl-cephalosporin C
in 20 ml Dioxan, versetzt unter Rühren mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung und läßt
30 Minuten bei 22° stehen. Dann wird mit 0,5 ml Eisessig versetzt und im Vakuum eingedampft. Eine
Chloroformlösung des Eindampfrückstandes wird mit 1 n-Salzsäure, 1 n-Natriumbicarbonatlösung und Wasser
neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so 972 mg N-Phenylacetylcephalosporin-C-dimethylester.
506 mg N-Phenylacetyl-cephalosporin-C-dimethylester
werden in 50 ml Methanol—Dioxan (3:1) gelöst, mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 21I2 Tage
bei 2° stehengelassen. Dann verdünnt man mit 60 ml Wasser und engt im Vakuum auf etwa 40 ml ein. Der
Chloroformextrakt der dauren wäßrigen Phase wird mit 1 n-Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so 468 mg Eindampfrückstand,
der an 50 g Silicagel chromatographiert wird. Die mit Chloroform—Methanol 98 : 2 eluierten Fraktionen
enthalten N - Phenylacetyl - cephalosporin - C - monomethylester-desacetyllacton.
Das IR-Spektrum in Nujol zeigt eine Lactonbande bei 5,62 μ. Weitere Banden sind unter anderem bei
3,03, 3,37, 3,45, 5,57, 5,70, 5,93, 6,11, 6,36, 6,50, 6,85, 7,24, 7,57, 7,76, 7,95, 8,28, 8,47, 8,74, 8,93, 9,10, 9,23,
9,79, 10,11, 13,63 μ (die Banden 3,37 , 3,45, 6,85, 7,24 und 13,63 μ gehören zum Nujol). Die Verbindung ist
nach Papierchromatogramm einheitlich (System: n-Butanol—Methanol—Wasser 2:1:2, Rf = 0,88).
B e i s ρ i e 1 16
9,6 g 2,4,6 - Trinitrophenyl - cephalosporin - C - dibenzhydrylester
(Reinheit 44%) werden in 260 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf —18° versetzt man mit 5 ml wasserfreiem
Pyridin und gibt dann eine Lösung von 7,8 g Phosphorpentachlorid in 100 ml absolutem Methylen- j
chlorid unter Rühren innerhalb 10 Minuten tropfen-! weise zu. Man rührt noch 45 Minuten bei —12 bis
—10° und gibt dann innerhalb 5 Minuten 64 ml auf
—10° abgekühltes Methanol hinzu. Die Lösung wird weiter 40 Minuten bei —10° und dann 1 Stunde. bei!
+ 10° gerührt und dann unter Rühren mit 110 mil 2 η-Salzsäure versetzt. Man trennt die Phasen und ex-'
trahiert die wäßrige Phase mit 100 ml Methylenchlorid: nach. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden
schonend im Vakuum eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man einen harzigen, braunen Rückstand von rohem 7-Aminocephalosporan-.
säure-benzhydrylester.
Man löst den 7-ACA-benzhydry.lester in 5 ml Anisol, • versetzt unter Kühlen mit 14 ml Trifluoressigsäure,
läßt 30 Minuten bei 20 bis 30° reagieren und gibt; dann ein auf —10° gekühltes Gemisch von 25 ml Tri-j
äthylamin und 180 ml Methanol hinzu. Man stellt; das pH mit Triäthylamin (6 ml) auf 3,5, kühlt auf -18°|
ab und läßt das Reaktionsgemisch kristallisieren. Der kristalline Niederschlag wird durch Nutschen abgetrennt,
mit Methanol, Methylenchlorid und Diäthyläther gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Man erhält die 7-Amino-cephalosporansäure in einer Reinheit von 83,3%. ;
Der als Ausgangsmaterial verwendete 2,4,6-Trinitrophenyl - cephalosporin - C - dibenzhydrylester
kann wie folgt hergestellt werden: 3701 Cephalosporin-C-haltiger
Kulturbrühe werden mit einer Lösung von 2,72 kg Oxalsäure in 101 Wasser und 0,91
einer Mischung von gleichen Volumteilen Wasser und konzentrierter Schwefelsäure versetzt, so daß ein
pH von 3 resultiert. Nach Zugabe von 8 kg (Diatomeenerde) als Filterhilfsmittel filtriert man durch
eine Filterpresse. Das klare Filtrat (3201) enthält 1,57 g Cephalosporin C pro Liter. Der feuchte Filterrückstand (62 kg) wird verworfen.
Man fügt das Filtrat zu einer Lösung von 920 g 2,4,6-trinitrobenzolsulfonsaurem Natrium vom pH7,5.
die man erhält, wenn man 796 g wasserfreies Natriumsulfit in 3,35 1 deionisiertem Wasser löst, 1 kg Eis zu-
fügt und innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 1.425 kg Pikrylchlorid in 4.35 1 Aceton unter Rühren
hinzugibt. Das pH des Lösungsgemisches wird mit konzentrierter Natronlauge unter Rühren auf 9,0
gestellt und dann während 4 Stunden bei einer Temperatur von 26° auf 8,5 bis 8,7 gehalten. Die klare rote
Reaktionslösung, die das 2,4.6-Trinitrophenyl-cephalosporin
C enthält, wird bei einem pH von 1.5 bis 2,0, das man mit 5 η-Schwefelsäure einstellt, mittels eines
Gegenstromextraktors mit Methylisobutylketon extrahiert. Man erhält 1901 Methylisobutylketon-Extrakt.
Dieser wird mittels eines Gegenstromextraktors mit einem 0,2 m-Phosphatpuffer vom pH 8 extrahiert.
Man erhält 95 1 wäßrigen Extrakt vom pH 6. Aus diesem wird das 2,4,6-TrinitrophenylcephaIosporin C
nochmals mit Methylisobutylketon bei pH 2 extrahiert. Die erhaltenen 50 1 organischer Lösung werden
bei pH 6 dreimal mit je 41 Wasser extrahiert. Den so erhaltenen wäßrigen Extrakt (12 1) kühlt man auf 0
bis 4° ab, stellt das pH mit 6 n-Salzsäüre auf 2,0 ein, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit eiskaltem
Wasser. Nach dem Trocknen verbleiben 751 g rohes 2,4,6-Trinitrophenyl-cephalosporin C. Aus dem
Filtrat werden noch weitere 269 g des Produktes gewonnen. Das Dünnschichtchromatogramm an Silicagel
im System η - Butanol — Eisessig — Wasser (75:7,5:21) zeigt für 2,4,6-Trinitrophenyl-cephaIosporin
C in bezug auf Pikrinsäure als Bezugssubstanz einen Rfp-Wert von 0,51. 200 g rohes 2,4,6-Trinitrophenyl-cephalosporin
C werden in 2 1 Methylisobutylketon suspendiert und mit einer Lösung von 200 g
Diphenyldiazomethan (hergestellt durch Oxydation von Benzophenonhydrazon mit Mangandioxyd) in
600 ml Methylisobutylketon versetzt. Nach 1,5 Stunden läßt man die rotviolette Lösung in 10 1 Petroläther
einlaufen. Dabei TaIIt der rohe 2,4,6-Trinitrophenylcephalosporin
- C - dibenzhydrylester als hellgelbes Pulver aus. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit
Petroläther gewaschen und im Vakuum bei 40° getrocknet. Das Produkt zeigt im Dünnschichtchromatogramm
an Silicagel im System Toluol—Aceton (8:2) einen Rf-Wert von 0,53. Ausbeute: 280 g des Diesters
mit einer Reinheit von 44%.
8,1 g N- Phthalyl - cephalosporin - C - di - trichloräthylester
werden in 300 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, mit 10 ml absolutem Pyridin versetzt und
auf —16° abgekühlt. Dann gibt man unter Rühren innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 6,4 g Phosphorpentachlorid
in 110 ml Methylenchlorid hinzu, wobei die Temperatur auf —13° ansteigt. Man rührt noch
40 Minuten bei -12°, gibt dann zu der Lösung innerhalb 3 Minuten 65 ml auf etwa -20° abgekühltes
Methanol, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf - 10° steigt. Dann rührt man l/2 Stunde bei
-10°, erwärmt auf +20° und rührt eine ,^weitere Stunde. Unter Rühren gibt man 220 ml 1 n-Salzsäure
hinzu und rührt weiter 3/4 Stunde bei 20°. Aufarbeitung
wie im Beispiel 18 ergibt 4,3 g 7-Aminocephalosporinsäure-trichloräthylester
in einer Reinheit von 79% (gemäß UV-Spektrum). Das Produkt wird in 70 ml 90%iger, wäßriger Essigsäure gelöst und bei 20c
unter kräftigem Rühren portionenweise innerhalb 30 Minuten mit 25 g Zinkstaub versetzt. Nach weiteren
2 Stunden Rühren wird das Gemisch zentrifugiert und die entstandene klare Lösung eingedampft.
Mehrmaliges Digerieren mit Methanol gibt schwach beigegelarbte. reine 7-Amino-ccphalosporansiiure.
Das Ausgangsmatcrial kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 5.5 g N-Phlhalylcephalosporin
C in 70 ml Acetonitril wird bei 20; eine Lösung von 4.1 g Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml
Acetonitril gegeben und I1Z2 Stunden bei 20: unter
Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Nach Zugabe von 60 ml ,(.//.//-Trichlorälhanol wird noch 48 Stunden bei
ίο 20c gerührt und dann das Gemisch im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und die Lösung nacheinander mit 10%iger
wässeriger Phosphorsäure und 0,5 n-Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung
geschüttelt. Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Eindampfen ergibt ein Rohprodukt, das an der 30fachen Menge
Silicagel Chromatographien wird. Elution erfolgt mit Benzol-Essigester-Gemischen mit steigendem Essigestergehalt.
Man erhält so reinen N-Phthalyl-cephalosporin-C-di-trichloräthylester.
4,73 g Cephalosporin-C-Natriumsalz (80%ig) werden
in 50 ml 10%igem Dikaliumhydrogenphosphat-Puffer und 30 ml Aceton gelöst und bei 22° und pH 9,0
(mit 50%iger Trikaliumphosphatlösung eingestellt und dann konstant gehalten) mit einer Lösung von
2,5 g o-Nitrophenylsulfenylchlorid in 20 ml Aceton
versetzt. Man rührt 1 Stunde bei pH 9. Die Lösung wird bei pH 6 im Vakuum vom Aceton befreit und
dann in der Kälte bei pH 2 mit Essigester extrahiert. Der mit gesättigter, kalter Kochsalzlösung gewaschene
und über Natriumsulfat getrocknete Auszug gibt beim Eindampfen 3,78 g N-(o-Nitrophenylsulfenyl)-cephalosporin
C, das in 60 ml Dioxan—Methanol (8:2) mit
überschüssigem Diphenyldiazomethan während einer Stunde bei 22° verestert wird. Man dampft zur
Trockne ein und wäscht eine Essigesterlösung des Rückstandes mit 10%iger Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung.
Trocknen, Eindampfen und Digerieren mit Petroläther gibt 6,34 g (Reinheit etwa 86%, Aus- :
beute 76%) N-(o-Nitrophenylsulfenyl)-cephalosporin-C - dibenzhydrylester. Dünnschichtchromatographie
im System Benzol—Aceton (6:4): Rf= 0,75; in Benzol—Aceton
(7:3): Rf = 0,66.
5,25 g (86% ig, 5 mMol) N-(o-Nitrophenylsulfenyl)-cephalosporin-C-dibenzhydrylester
und 5 ml Pyridin in 130 ml Methylenchlorid werden unter Stickstoffatmosphäre bei —30° mit einer Lösung von 3,1 g
(15 mMol) Phosphorpentachlorid in 50 ml Methylenchlorid innerhalb 5 Minuten versetzt und anschließend
45 Minuten bei —10° gerührt. Man gibt 32 ml Methanol zu und rührt 30 Minuten bei —10° und
1 Stunde bei + 20°. Nach Zugabe von 110 ml 1 n-Salzsäure
wird noch 1 Stunde bei +20° gerührt. Dann wird das Gemisch auf pH 8 gebracht und mit Methylenchlorid
extrahiert. Trocknen des Auszugs über Natriumsulfat und Eindampfen gibt 6,0 g rohen 7-Aminocephalosporansäureester.
Er wird bei —15° in 2,5 ml Anisol und 7,5 ml Trifluoressigsäure gelöst und 20 Minuten
bei 20 stehengelassen. Die Lösung wird mit 90 ml kaltem Methanol verdünnt und mit etwa 12 ml
Triäthylamin auf pH 3,5 gestellt. Filtration nach
2 Stunden Stehen bei 0° und Waschen des Rückstandes mit Methanol, Methylenchlorid und Äther gibt 985 mg
(72%) reine 7-Aminocephalosporansäure. Die Ausbeute an 7-ACA in bezus auf Cephalosporin C beträgt
55%.
44 5 6 I 5
17
Ii c i s ρ i c I 19
Ii c i s ρ i c I 19
Eine Lösung von 100 g Ccphalosporin-C-Natriumsalz
(84%ig) in 2 1 10%igem Dikaiiumhydrogenphosphat-Puffer
und 1 1 Äthanol wird bei 0' und pH 9,5 (Zugabe von Trikaliumphosphat) innerhalb 30 Minuten
mit einer Lösung von 75 g 2,4-Dinitrofluorbenzol in 1 1 Äthanol versetzt. Man rührt 3 Stunden bei 25"
und pH 9,0 bis 9,5. Das Gemisch wird zur Entfernung des Alkohols eingeengt und bei pH 6 mit Essigester
gewaschen. Extraktion bei pH 2,0 mit Essigester und Digerieren des Eindampfrückstandes mit Äther gibt
115,2 g (etwa 85%iges) N-(2,4-Dinitrophenyl)-cephalosporinC
als gelbes Pulver; [«]2 = +121,7° ± 0,5° (c = 2 in Methanol). Ausbeute 95%. Eine Lösung von
2,5 g dieses Materials in 100 ml Acetonitril wird in einem Druckgefäß in Gegenwart von 2 ml Bortrifluorid-Ätherat
mit 100 ml Isobutylen während 20 Stunden bei 22° zur Reaktion gebracht. Man gibt
50 ml Pyridin zu, dampft ein und wäscht eine Chloroformlösung des Rückstandes mit 10%iger Dikaliumhydrogenphosphatlösung.
Trocknen der Lösung und Filtration durch eine Säule aus 100 g Silicagel liefert
im Filtrat 1,67 g (Reinheit 93%, Ausbeute 61%) gelben N - (2,4 - Dinitrophenyl) - cephalosporin - C - di-(tert.butylester);
Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel: Rf = 0,79 in Benzol—Aceton (6:4), Rf = 0,87
in n-Butanol—Eisessig (10:1) gesättigt mit Wasser.
745 mg N - (2,4 - Dinitrophenyl) - cephalosporin-C-di-(tert.butylester)
werden entsprechend Beispiel 18 in 25 ml Methylenchlorid und 1 ml Pyridin mit einer
Lösung von 620 mg Phosphorpentachlorid in 10 ml Methylenchlorid zur Reaktion gebracht, mit 6.2 ml
Methanol umgesetzt und mit 20 ml 1 η-Salzsäure hydrolysiert. Aufarbeitung des 7-Aminocephalosporansäureesters
und Kristallisation aus Methanol—Äther gibt 256 mg 7-Aminocephalosporansäure-tert.-butylester;
F. 107 bis 111°. Das Material wird mit 10 ml Trifluoressigsäure Übergossen und 30 Minuten bei
20° stehengelassen. Man dampft ein, löst in 30 ml kaltem Methanol und stellt mit Triäthylamin auf
pH 3,5. Filtration nach 17 Stunden Stehen bei +4° gibt 187 mg (Ausbeute 69%) 7-Aminocephalosporansäure.
Die Ausbeute an 7-ACA in bezug auf Cephalosporin C beträgt 42%.
Eine Lösung von 9,40 g 85%igem Cephalosporin-C-Natriumsalz
in 300 ml 5%igem Dikaliumhydrogenphosphat und 200 ml Aceton wird mit 8,6 g tert.-Butyloxycarbonylazid
versetzt und 18 Stunden bei 22° und pH 9,0 bis 9,5 (Zugabe von Trikaliumphosphat)
gerührt. Das Gemisch wird zur Entfernung des Acetons eingeengt, mit Essigester gewaschen und schließlich
in der Kälte bei pH 2,5 extrahiert. Man erhält 9,10 g N - (tert. - Butyloxycarbonyl) - cephalosporin C
als farblosen Schaum. Das Material wird in 100 ml Dioxan—Methanol (8:2) gelöst und mit überschüssigem
Diphenyldiazomethan versetzt. Nach 1 Stunde Stehen' bei 20° dampft man ein, löst den Rückstand
in Essigester und wäscht die Lösung mit 10%igem Dikaliumhydrogenphosphat. Trocknen, Eindampfen
und Digerieren mit Hexan gibt 13,2 g N-(tert.-Butyloxycarbonyl) - cephalosporin - C - dibenzhydrylester
(Reinheit 83%, Ausbeute 76%). Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist Rf = 0,79 in Benzol—Aceton
(6:4); Rf = 0,58 in Benzol—Aceton (7:3).
Die gleiche Reaktionsfolgc wie im Beispiel 18 wird
mit 5.1 u N-dert.-ButyloxycarbonylJ-i.-ephalosporin-C-dibenzhydrylester
(83" „ig) durchgeführt, und man erhält 1,0*7 g (Ausbeute 79%) 7-Aminocephalosporansäure.
Die Ausbeute an 7-ACA in bezug auf Cephalosporin C beträgt 60%.
B e i s ρ i e 1 21
Eine Lösung von 470 g 88%igem Cephalosporin-C-Natriumsalz
in 5 1 10%igem Dikaliumhydrogenphosphat und 2 1 Aceton wird bei pH 9,1 und 22° innerhalb
15 Minuten mit einer Lösung von 300 g N-Äthanolcarbonyl-phthalimid
in Aceton versetzt und anschließend 1 Stunde bei 22° und pH 9,1 (Zugabe von Trikaliumphosphat)
gerührt. Einengen, Waschen mit Essigester und Extraktion mit Essigester bei pH 2
gibt nach Digerieren mit Äther 507 g (84%iges; Ausbeute 90%) Ν,Ν-Phthaloylcephalosporin C.
15 g davon werden in 400 ml Methylenchlorid und 7,5 mlTriäthylamin gelöst, bei —20° mit einer Lösung
von 6,8 ml Trichloracetylchlorid in 200 ml Methylenchlorid unter Rühren versetzt und anschließend
1J2 Stunde bei -20° gerührt. Dann werden 19,5 g
festes Hydroxymethylphthalimid und 13 ml Pyridin zugegeben und ll/2 Stunden bei 0° weitergerührt. Man
dampft das Gemisch im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 1 m-Kaliumdihydrophosphat auf und
extrahiert mit Essigester. Diese Auszüge werden mit 1 m - Dikaliumhydrogenphosphat und gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit 500 ml Äther digeriert,
und man erhält als in Äther unlöslichen Anteil 20,6 g etwa 90%igen Ν,Ν-Phthaloyl-cephalosporin-C-di-phthalimidomethylester.
Ausbeute: 87%.
Dünnschichtchromatographie an Silicagel: im System n-Butanol—Eisessig (10:1) gesättigt mit Wasser:
Rf = 0,76; im System sek.-Butanol—Eisessig—Wasser
(67:10:23): Rf =0,71.
.. .Eine Lösung von 480 mg 90%igem N-Phthaloylcephalosporin
- C - di - phthalimidomethylester und 0,5 ml Pyridin in 30 ml Methylenchlorid wird unter
Stickstoff bei —20° mit einer Lösung von 312 mg Phosphorpentachlorid in 3,1 ml Methylenchlorid versetzt
und anschließend 45 Minuten bei -12° gerührt. Das Gemisch wird hierauf mit 3,2 ml Methanol versetzt
und 30 Minuten bei —10° und 1 Stunde bei + 20° sowie nach Zugabe von 11ml 1 n-Salzsäure
30 Minuten bei + 20° gerührt. Man stellt mit 1 ml 50%igem Trikaliumphosphat und etwa 12 ml 2 n-Natronlauge
auf pH 8,0 und extrahiert mit Methylenchlorid. Der getrocknete Auszug gibt beim Eindampfen
402 mg rohen 7-Aminocephalosporansäure-phthalimidomethylester.
Dünnschichtchromatographie an Silicagel: im System n-Butanol—Essigester (10:1)
gesättigt mit Wasser: Rf= 0,51; im System sek.-Butanol—Essigsäure—Wasser
(67: 10: 23): Rf = 0,58. Das Material wird mit 3 ml einer gesättigten Bromwasserstofflösung
im Eisessig Übergossen und nach 8 Minuten Stehen bei (-20° im Vakuum bei 0,1 Torr
eingedampft. Der Rückstand wird anschließend in 10 ml Methanol aufgenommen, das pH mit Triäthylamin
auf einen Wert von 3,5 gebracht und das Gemisch 17 Stunden bei +5° stehengelassen. Filtration
ergibt 62 mg (46%) 7-Aminocephalosporansäure.
Die Ausbeute an 7-ACA in bezug auf Cephalosporin C beträgt 36%.
Eine Suspension von 4,85 g 85%igem Cephalosporin-C-Natriumsalz
in 80 ml Methanol wird mit 17 ml l,5normaler methanolischer Salzsäure versetzt und die klare Lösung bei 0,1 Torr eingedampft. Der
aus Cephalosporin-C-hydrochlorid bestehende Rückstand (6,3 g) wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst
und mit 10 g Diphenyldiazomethan 20 Minuten bei 20° verestert. Eindampfen, Digerieren mit Hexan und
Waschen einer Essigesterlösung mit 0,5 m-Dikaliumhydrogenphosphat gibt 7,54 g Rohprodukt, das an
25 g Silicagel chromatographiert wird. Die mit Chloroform—Aceton
(9:1) eluierten Fraktionen enthalten 6,15 g (94%) Cephalosporin - C - dibenzhydrylester.
pünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf = 0,63
m System n-Butanol—Eisessig (9:1) gesättigt mit
Wasser; Rf= 0,77 im System n-Butanol—Pyridin—
isessig—Wasser (38:24:8:30); Rf = 0,25 im System bluol—Aceton (6:4).
795 mg davon werden in 50 ml eines klarfiltrierten remisches von 1/20 m-Phosphatpuffer pH 7,5 und
.ceton (1:2) gelöst, mit 1,5 ml Salicylaldehyd versetzt
nd 30 Minuten bei 20° gerührt. Man verdampft das aceton im Vakuum und extrahiert die wäßrige Phase
it Essigester. Der mit 0,5 m-Dikaliumhydrogenhosphat
gewaschene und über Sikkon getrocknete luszug gibt beim Eindampfen bei 0,1 Torr 705 mg
J-(O- Hydroxybenzyliden) - cephalosporin - C - dienzhydrylester. Dünnschichtchromatogramm an
licagel: Rf = 0,31 im System Toluol—Aceton (9:1).
0,7 g des Produktes werden analog dem Beispiel 21
zum 7-Aminocephalosporansäure-benzhydrylester
und dieser zu 7-Aminocephalosporansäure gespalten.
Ausbeute 49%. Die Ausbeute an 7-ACA, bezogen auf Cephalosporin C, beträgt 46%.
ίο Eine Lösung von 380 mg gemäß Beispiel 22 hergestelltem
Cephalosporin - C - dibenzhydrylester und 55 mg 2,6-Lutidin in 30 ml Methylenchlorid wird mit
0,7 ml einer Methylenchloridlösung, enthaltend 70 mg /J-Brompropionitril, versetzt und Qj1 Stunden bei
25° gerührt. Das den gebildeten N-Cyanäthyl-cephalosporin
-C- dibenzhydrylester (Rf = 0,64 im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System Toluol—Aceton
[8:2]) enthaltende Gemisch wird hierauf mit 0,5 ml Pyridin und unter Feuchtigkeitsausschluß
bei —20° mit einer Lösung von 320 mg Phosphorpentachlorid in 3,2 Methylenchlorid versetzt.
Man rührt 45 Minuten bei —15° und führt dann die weiteren Verfahrensschritte mit Methanol und Salzsäure
durch, wie im Beispiel 21 beschrieben. Aus dem durch Extraktion gewonnenen 7-Aminocephalosporansäurebenzhydrylester
(565 mg, lösungsmittelhaltig) erhält man nach der Einwirkung von Trifluoressigsäure
und Isolierung 72 mg (53%) reine 7-Aminocephalosporansäure. Bezüglich Cephalosporin1 C beträgt
die Ausbeute 50%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure und Desacetyl-7-aminocephalosporansäurelacton, dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalosporine bzw. Desacetylcephalosporin-C-lacton, worin die Aminogruppe in an sich bekannter Weise blockiert ist und die Carboxylgruppen in an sich bekannter Weise durch leicht abspaltbare Estergruppen geschützt sind, bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen in Gegenwart eines tertiären Amins in an sich bekannter Weise mit' Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid reagieren läßt, das Gemisch in an sich bekannter Weise mit einem Alkohol behandelt und nach erfolgter Umsetzung in an sich bekannter Weise mit wäßriger Säure hydrolysiert und gegebenenfalls erhaltene Ester in an sich bekannter Weise spaltet.
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH199263 | 1963-02-18 | ||
CH267563 | 1963-03-01 | ||
CH424963 | 1963-04-03 | ||
CH735863 | 1963-06-13 | ||
CH824663 | 1963-07-02 | ||
CH1211263 | 1963-10-02 | ||
CH1360063 | 1963-11-06 | ||
CH73064 | 1964-01-22 | ||
DEC0032123 | 1964-02-13 | ||
DEC0032123 | 1964-02-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1445615A1 DE1445615A1 (de) | 1969-09-25 |
DE1445615C true DE1445615C (de) | 1973-03-08 |
Family
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