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Neues Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure und ihren Derivaten mit freier Aminogruppe
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure und ihren Derivaten mit freier 7-Aminogruppe der Formel I
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und deren Estern, worin R eine an der Reaktion nicht beteiligte Gruppe, beispielsweise eine veresterte Oxygruppe, vor allem die Acetoxygruppe, oder eine mit der Carboxylgruppe unter Bildung eines Lactonringes veresterte Oxygruppe, darstellt.
Die Ester der Verbindungen der Formel I leiten sich von Alkoholen oder Phenolen ab. Bevorzugt sind Alkohole oder Phenole, die aus dem Ester leicht abgespalten werden können. Alkalisch leicht abspaltbare Alkohole und Phenole sind beispielsweise solche, die elektronenanziehende Substituenten, wie die Nitrogruppe, die Cyanogruppe, die Sulfogruppe oder veresterte Carboxylgruppen, aufweisen, z. B. Cyanmethylalkohol, p - Nitrophenol, 2, 4- Dinitrophenol und 2, 4, 6- Trinitrophenol. Weiter kommen hydrogenolytisch abspaltbare Alkohole, wie Benzylalkohol oder p-Nitrobenzylalkohol, in Betracht.
Besonders geeignet sind durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Alkohole, wie Tetrahydropyranol, tert.-Butylalkohol, oder elektronenliefernde Substituenten, wie Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, Mercapto-, Phenyl-, Alkoxyphenol-oder tert.-Butylreste, in a-Stellung aufweisende Alkanole, z. B. p-Methoxybenzylalkohol, Di-p-methoxyphenyl-methanol, Triphenylmethanol und insbesondere Diphenylmethanol.
Die Herstellung der 7-Aminocephalosporansäure und ihrer Derivate mit freier Aminogruppe aus Cephalosporin C bietet erhebliche Schwierigkeiten, da die Amidgruppe des 6-Lactamringes gegenüber hydrolysierenden Agentien viel empfindlicher ist als die Amidgruppe in 7-Stellung. Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure und deren Derivaten mit freier 7-Aminogruppe sind nicht befriedigend.
Es wurde nun gefunden, dass man 7-Aminocephalosporansäure und ihre oben genannten Derivate in guter Ausbeute erhält, wenn man Diester von Cephalosporin C oder seinen Derivaten der Formel II
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worin R die angegebene Bedeutung hat, und Alkoholen oder Phenolen, insbesondere solchen, welche aus dem Ester leicht abgespaltet werden können, in einem inerten Lösungsmittel 2-20 Tage stehen lässt, den erhaltenen 7-Aminocephalosporansäureester isoliert und, wenn erwünscht, die Estergruppe abspaltet.
Als Esterkomponente dienen die oben zur Veresterung des Kernes genannten Alkohole oder Phenole.
Falls man freie 7-Aminocephalosporansäure herzustellen wünscht, wählt man die Esterkomponente so, dass sie, der Empfindlichkeit des Moleküls Rechnung tragend, unter milden Bedingungen abgespalten werden kann. In dieser Beziehung besonders günstig ist der Benzhydrylester, der mittels Trifluoressigsäure und Anisol gespalten werden kann, auch der p-Methoxybenzylester kann so hydrolysiert werden ; sehr geeignet sind ferner der p-Nitrobenzyl-und Benzylester, die mittels katalytisch erregten Wasserstoffs gespalten werden.
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verwendetenAcylgruppe, wie Trifluoracetyl, Tosyl, Carbobenzoxy oder vor allem tert. - Butyloxycarbonyl. Trityl oder o-Nitrophenylsulfenyl, blockiert, dann die Carboxylgruppen verestert und die Aminoschutzgruppe abspaltet.
Als inertes Lösungsmittel verwendet man z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, vor allem chlorierte niedere Alkane, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, ferner z. B. Benzol, Nitromethan, Dioxan. Der Diester soll vorzugsweise in grosser Verdünnung vorliegen, beispielsweise zirka 0, 2 - 1% Cephalosporin C-diester enthalten.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von Säure oder Säure + Base als Katalysator durchgeführt.
Als Nebenprodukt wird bei der Hydrolyse e-Aminoadipinsäurelactam-monoester gebildet. Dieser lässt sich als neutrale Substanz von dem gewünschten basischen Reaktionsprodukt leicht trennen, z. B. durch Extraktion mit sauren Lösungsmitteln, Chromatographie oder Gegenstromverteilung.
Die Abspaltung der Estergruppe erfolgt in bekannter Weise durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : 100 mg einheitlicher Cephalosporin C-dibenzylester werden in 20 ml reinstem Methylenchlorid gelöst und im Dunkeln bei 22 stehen gelassen. Die dabei ablaufende intramolekulare Reaktion lässt sich bequem im IR. -Spektrum (1 mm-Zelle) verfolgen :
Die Amidbande des Ausgangsmaterials bei 5. 93 mu wird im Laufe mehrerer Tage stetig schwächer,
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Nach 20 Tagen dampft man im Vakuum ein, nimmt in Chloroform-Äther- (1 : 3) auf und schüttelt nacheinander mit 0, 1m-Phosphatpuffer PH 3, 3 und 2% wässeriger Phosphorsäure aus. Dabei scheidet sich ein Niederschlag ab, der in Chloroform gelöst wird. Die beiden wässerigen Auszüge extrahiert man bei pH 8,5 separat mit Essigester. Die über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Phasen geben beim Eindampfen folgende Rückstände :
25, 9 mg Extrakt Nr. 1 [Chloroform-Äther- (1 : 3) -AnteilJ. der nach IR.-Spektrum (Banden bei 5, 75 und 6, 00 mu in Methylenchlorid) aus 6-Carbobenzoxy-6-amino-valerolactam besteht. Im Dünnschichtchromatogramm keine Flecke mit Jodstärke und Ninhydrin-Collidin.
19, 3 mg Extrakt Nr. 2 (chloroformlöslicher Niederschlag), der nach Dünnschichtchromatogramm (Tab. l) und IR.-Spektrum (Banden bei 5, 61, 5,75 und 5, 93 mu) neben wenig Ausgangsmaterial Nebenprodukte enthält.
4, 3 mg Extrakt Nr. 3 (aus Anteil Puffer PH 3, 3). nach Dünnschichtchromatogramm (Tab. l) wenig Ausgangsmaterial enthaltend.
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Anteil). IR.-Spektrum in Methylenchlorid : Banden bei 5, 62 und 5, 75 mu. Nach Dünnschichtchromatogramm (Tab. 1) einheitlich.
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Das Produkt wird in Eisessig in Gegenwart von Palladiumkohle (100/0 Pd) zur 7-Aminocephalosporansäure hydriert.
Der als Ausgangsstoff verwendete Cephalosporin C-dibenzylester kann wie folgt hergestellt werden : 9, 43 g Cephalosporin C (20 mMol) werden in 250 ml In-Natriumbicarbonat gelöst, mit 3, 62 ml tert.-Butyloxycarbonylazid (26 mMol), gelöst in 150 ml Dioxan, versetzt und 5 h bei 400 gerührt. Die anschliessend im Vakuum bei 0, 5 mm Hg und 300 auf zirka 150 ml eingeengte Lösung verdünnt man mit 200 ml Wasser und extrahiert mehrere Male mit Essigester. Die mit Kochsalz gesättigte, wässerige Phase wird darauf bei PH 2, 0 in der Kälte erschöpfend mit Essigester ausgezogen. Trocknen des mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschenen Extraktes über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum gibt amorphes, farbloses N -tert. -Butyloxycarbonyl- cephalosporin C.
Rf-Wert im Papierchromatogramm im System 1 [n-Butanol-Essigsäure(10;1), gesättigt mit Wasser] zu 0, 80 ; im System 2 (Wasser-gesättigtes n-Butanol + 10/0 Eisessig) : 0. 51. Bioautographischer Nachweis mit Staph ; aureus.
Zu einer Lösung von 3, 2g (6, 15 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-cephalosporin C in 64 ml abs.
Äthylenglykoldimethyläther lässt man im Verlaufe von 5 min 185 ml ätherische Phenyldiazomethanlösung, enthaltend 16 mMol Reagens, zutropfen und rührt 40 min bei 250 im Dunkeln. Hierauf wird überschüssiges Reagens durch Zugabe von 2 ml Eisessig zerstört, wobei man 30 min im Dunkeln weiterrührt.
Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 120 ml Methylenchlorid aufgenommen, zweimal mit 60 ml eiskalter n-Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit 50 ml l Obiger Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässerigen Phasen werden der Reihe nach zweimal mit 40 ml Methylenchlorid nachextrahiert. Die mit Natriumsulfat getrockneten und im Vakuum eingedampften Methylenchloridlösungen ergeben 6, 17 g amorphen, zum Teil öligen Rückstand, welcher an der 20fachen Gewichtsmenge Silicagel (entaktiviert mit 5 Grew.-% Wasser) chromatographiert wird. Mit Methylenchlorid-Aceton-Gemisch (95 : 5) lassen sich 2, 73 g N-tert. -Butyloxycarbonyl-cephalosporin C-dibenzylester eluieren, welcher aus Aceton-Äther-Petroläther (Kp. 50-70 ) umkristallisiert wird.
F. 88, 5-910.
IR.-Absorptionsspektrum in Nujol : Banden unter anderem bei 2,98 , 5,6 , 5,78 (mit Schulter
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in Feinsprit : Xja 265 mp, (e = 8200).
Rf-Wert im Dünnschichtchromatogramm auf Silicagel (System Benzol-Aceton 8 : 2) : 0, 46.
Reaktion nach Reindel und Hoppe (Ber. 87, 1103 [1954]) : gelb mit violettem Hof.
Reaktion mit Jod-Stärke-Essigsäure (R. Thomas, Nature 191, 1161 [1961] ; P. H. A. Sneath und Z. F.
Collins, Biochem. J. 79, 512 [1961]) : positiv.
140 mg N-tert.-Butyloxycarbonyl-cephalosporin C-dibenzylester (0, 2 mMol) werden mit 2 ml Trifluoressigsäure 5 min bei 250 stehen gelassen. Man entfernt hierauf die Trifluoressigsäure im Vakuum.
Der ölige Rückstand wird in 20 ml Methylenchlorid aufgenommen, zweimal mit 10 ml eiskalter n-Na- iriumcarbonatlösung, dann zweimal mit 10 milchiger Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässerigen Phasen werden noch zweimal mit 5 ml Methylenchlorid nachextrahiert.
Aus den mit Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridlösungen erhält man beim Eindampfen im Vakuum 120 mg Cephalosporin C-dibenzylester, welcher im Dünnschichtchromatogramm folgende Rf-Werte aufweist :
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<tb>
<tb> System <SEP> Rf
<tb> Dioxan <SEP> - <SEP> Wasser <SEP> (9 <SEP> : <SEP> 1) <SEP> 0,77
<tb> Benzol- <SEP> Aceton <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 1) <SEP> 0,29
<tb> Chloroform <SEP> - <SEP> Methanol <SEP> (a <SEP> : <SEP> 1) <SEP> 0,56
<tb> tert.-Benzylalkohol-i-Propanol-Wasser(100:40: <SEP> 55) <SEP> 0,62
<tb> n-Butanol-Essigsäure-Wasser <SEP> (100:100:gesättigt) <SEP> 0,57
<tb>
Reaktion mit Jod-Stärke-Essigsäure : positiv Reaktion nach Reindel und Hoppe : gelb Reaktion mit Ninhydrin-Collidin : kirschrot.
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Tabelle 1 Rf-Werte im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel
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<tb>
<tb> Ausgangsmaterial <SEP> Extrakt <SEP> Nr. <SEP> 2 <SEP> Extrakt <SEP> Nr. <SEP> 3 <SEP> Extrakt <SEP> Nr. <SEP> 4
<tb> System <SEP> : <SEP>
<tb> n-Butanol-Essig-0, <SEP> 61
<tb> säure <SEP> 10 <SEP> : <SEP> l, <SEP> ge- <SEP> (0, <SEP> 61) <SEP> (0, <SEP> 47) <SEP>
<tb> sättigt <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> 0, <SEP> 60 <SEP> 0, <SEP> 8Q <SEP> - <SEP> 0. <SEP> -95 <SEP> 0. <SEP> 36 <SEP> 0, <SEP> 67
<tb> System <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP>
<tb> Benzol-Aceton6 <SEP> : <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 0-0, <SEP> 22 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 62 <SEP>
<tb> Indikator <SEP> : <SEP>
<tb> Ninhydiin-Collidin <SEP> rotviolett <SEP> fleischfarben <SEP> rotviolett <SEP> dunkelgelb
<tb> - <SEP> Indikator <SEP> :
<SEP>
<tb> Jodstärke <SEP> positiv <SEP> positiv <SEP> positiv <SEP> positiv
<tb>
Das Reagens wird nach R. Thomas, Nature 191, 1161 [ : 961] hergestellt.
Schwache Flecke sind durch Klammern angedeutet.
Beispiel 2 : 2. 61 g Cephalosporin C-dibenzylester werden in 520 ml Methylenchlorid gelöst, mit 5, 2 mi eines äquimolekularen Gemisches von Pyridin und Eisessig versetzt und 4 Tage im Dunkeln bei
220 stehen gelassen. Wie in Beispiel 1 durchgeführte Aufarbeitung ergibt folgende Extrakte :
945 mg Extrakt Nr.1 (Chloroform-Äther-(1:3)-Anteil, bestehend aus 6-Carbobenzoxy-5-amino- - valerolactam.
680 mg Extrakt Nr. 2 (chloroformlöslicher Niederschlag).
136 mg Extrakt Nr. 3 (aus Anteil Puffer PH 3, 3), bestehend aus Cephalosporin C-dibenzylester.
604 mg (380/0 d. Th.) einheitlichen 7-Aminocephalosporansäure-benzylester in Extrakt Nr. 4 (2% Phos- phorsäureanteil).
Die Charakterisierung aller Produkte erfolgt wie in Beispiel 1 mittels IR.-Absorptionsspektrum und
Dünnschichtchromatogramm (vg.Tab.1).
Beispiel 3: l00 mg Cephalosporin C-dibenzylester werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, mit
0,02 ml eines äquimolekularen Gemisches von Pyridin und Eisessig sowie mit 0, 02 ml Wasser versetzt und 7 1/2 Tage im Dunkeln bei 220 stehen gelassen. Aufarbeitung analog Beispiel 1 gibt folgende
Extrakte :
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<tb>
<tb> 46,2 <SEP> mg <SEP> Extrakt <SEP> Nr. <SEP> l
<tb> 15,5 <SEP> mg <SEP> Extrakt <SEP> Nr. <SEP> 2
<tb> 9,5 <SEP> mg <SEP> Extrakt <SEP> Nr. <SEP> 3
<tb> 32, <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> Extrakt <SEP> Nr. <SEP> 4, <SEP>
<tb>
bestehend aus einheitlichem 7-Aminocepthalosporansäurebenzylester. Ausbeute:53% d. Th.
Beispiel 4 : ICOmgCephalosporinC-dibenzylester, gelöst in 20 ml Methylenchlorid, versetzt man mit 0,02 ml 2n-Essigsäure und lässt 7 1/2 Tage bei 220 stehen. Aufarbeitung wie in Beispiel l liefert
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<tb>
<tb> 42,8 <SEP> mg <SEP> Extrakt <SEP> Nr. <SEP> 1
<tb> 20, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> Extrakt <SEP> Nr. <SEP> 2
<tb> 15, <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> Extrakt <SEP> Nr. <SEP> 3 <SEP> und
<tb> 30, <SEP> 9 <SEP> mg <SEP> (= <SEP> 51% <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> 7-Aminocephalosporan- <SEP>
<tb> säurebenzylester <SEP> in <SEP> Extrakt <SEP> Nr. <SEP> 4. <SEP>
<tb>
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Beispiel 5 : In gleicher Weise, wie in den Beispielen 1 - 4 beschrieben, werden Cephalosporin C-dimethylester, Cephalosporin C-diäthylester und Cephalosporin C-di-n-butylester behandelt. Man er-
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und-n-butylester.hydrin-Collidin oder bioautographischer Nachweis mit Staph. aureus nach Besprühen mit 1m -Pyridin in Aceton-Wasser (1 : 1) und lagern Phenylacetylchlorid in Aceton. Das UV.-Spektrum zeigt ein Maximum bei 263 m ! l (E = 8000).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Diester werden wie folgt hergestellt :
1 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-cphalosporin C wird in 20 ml Methanol gelöst, auf 0 gekühlt und unter Umschwenken mit 15 ml einer ätherischen, zegen Diazomethanlösung (bzw. Diazoäthan-oder Diazobutanlösung) versetzt. Nach zirka 5 sec stoppt man die Reaktion durch Zugabe von 3 ml Eisessig.
Das im Vakuum stark eingeengte, dann in 200 ml Essigester aufgenommene Gemisch wird mit In-Na- triumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so den N-tert.-Butyloxycarbonyl-cephalosporin C-dimethylester (bzw.-diäthyl- oder-dibutylester) als amorphen farblosen Rückstand.
Die Rf-Werte der Verbindungen im System I [n-Butanol-Essigsäure (10 : 1), gesättigt mit Wasser] bzw.
System III (n-Butanol, gesättigt mit Wasser + l ? c Eisessig) sind :
Dimethylester: Rf 1 = 0, 89 ; Rf III = 0, 84 ; Diäthylester : Rf 1 = 0, 91 ; Dibutylester : Rf III = 0, 70 (bioautographischer Nachweis mit Staph. aureus).
Die tert.-Butyloxycarbonylgruppe wird mittels Trifluoressigsäure, wie in Beispiel 1 beschrieben, abgespalten.
Beispiel 6 : Wenn man Cephalosporin C-di-p-nitrophenylester, wie in den Beispielen 1-4 beschrieben, hydrolysiert, so erhält man 7-Aminocephalosporansäure-p-nitrophenylester. Die Verbindung wandert bei der Papierelektrophorese (pH 4, 5 ; 2000 V, 1 1/2 h) 8, 2 cm in Richtung Kathode.
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carbodiimid werden in 300 ml Acetonitril gelöst und im Dunkeln unter Stickstoffatmosphäre 17 h bei 220 stehen gelassen. Dann filtriert man vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff (4, 38 g) ab und dampft im Vakuum ein. Durch dreimaliges Verreiben des Eindampfrückstandes mit je 100 ml Petroläther wird das überschüssige Dicyclohexylcarbodiimid herausgelöst (2, 94 g) und vom unlöslichen Produkt abfiltriert.
Dann löst man das Material in Aceton, wodurch weiterer Dicyclohexylharnstoff (0, 19 g) abgeschieden wird. Eindampfen des Filtrats, Aufnehmen in Chloroform und erschöpfendes Ausschütteln mit 0, 5m-Phos- phatpuffer PH 7, 0 gibt nach Waschen (gesättigte Kochsalzlösung), Trocknen (Natriumsulfat) und Eindampfen der organischen Phase 9, 92 g rohen tert.-Butyloxycarbonyl-cephalosporin C-di-p-nitrophenylester, aus Chloroform-Äther (1 : 4) gelbliche Kristalle. Nach Umkristallisation schmilzt der Ester bei 104-1060. Gemäss Dünnschichtchromatogramm an Silicagel ist die Verbindung einheitlich. Der Rf-Wert im System Chloroform-Methanol (95 : 5) ist 0, 79, in Cyclohexan-Essigester (1 : 1) 0, 19. Man erhält gelbe Flecke mit Natronlauge, farblose Flecke mit Jod-Stärke-Reagens.
Die tert.-Butyloxycarbonylgruppe wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Trifluoressigsäure abgespalten.
Beispiel 7 : 12, 6 g Cephalosporin C-di-benzhydrylester werden in 2 l abs. Methylenchlorid gelöst, mit 2 ml 2n-wässeriger Essigsäure versetzt und 8 Tage bei 220 im Dunkeln stehen gelassen. Man dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in einem Gemisch von 5 Teilen Toluol, 2 Teilen Essigester, 3 Teilen Alkohol und 3 Teilen 2n-wässeriger Salzsäure auf. Nach vollständiger Lösung bei kräftigem Schütteln werden die Phasen getrennt und die Unterphase mit zwei weiteren Oberphasen (5 Teile Toluol und 2 Teile Essigester) ausgeschüttelt. Die 3 Oberphasen werden noch viermal mit Alkohol-2n-Salzsäure (1 : 1) nachextrahiert. Die produkthaltigen Unterphasen werden vereinigt, mit 50goriger wässeriger Tri- kaliumphosphatlösung auf PH 6 gestellt und im Vakuum vom Alkohol befreit.
Hierauf stellt man mit der Trikaliumphosphatlösung auf PH 8,0 und extrahiert dreimal mit Essigester. Der über Natriumsulfat getrocknete Extrakt gibt beim Eindampfen den 7-Aminocephalosporansäure-benzhydrylester, der aus Äther in zu Drusen vereinigten Nadeln kristallisiert ; F. 122-1240 ; er zeigt im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System n-Butanol-Eisessig (10 : 1) gesättigt mit Wasser einen Rf-Wert von 0,64 (schmutziggelber Fleck mit Ninhydrin-Collidin).
Zur Überführung des Esters in die freie 7-Aminocephalosporansäure löst man 6,8 g = 1 Teil Ester in 1 Teil Anisol und versetzt mit 5 Teilen Trifluoressigsäure. Man dampft anschliessend sofort bei
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0, 2 mm Quecksilbersäule innerhalb 20 min ein, nimmt in 30 ml Essigester auf und giesst die Lösung gleichzeitig mit zirka 13 m1 piger wässeriger Trikaliumplíosphatlösung unter Rühren auf 20 ml 3% figer wässeriger Dikaliumhydrogenphosphatlosung. Die beiden Zuflüsse sind dabei so zu bemessen, dass das pH zwischen 6-8 pendelt und am Ende auf 7 stehen bleibt.
Die abgetrennte wässerige Phase wird noch zweimal mit je 1. 0 ml Essigester und die 3 Essigesterphasen werden zweimal mit je 5 ml 31figer wässeriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen. Man verwirft die organischen Phasen, vereinigt die wässerigen und stellt mit zirka 4 ml konz. Salzsäure auf PH 3,5. Das nach 15 h Stehen bei 00 abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit wenig Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3, 90 g (= 920/0 d. Th.) reine 7-Aminocephalosporansäure.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure und ihren Derivaten mit freier Aminogruppe der Formel I
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und deren Estern, worin R eine an der Reaktion nicht beteiligte Gruppe, beispielsweise eine veresterte Oxygruppe, ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Diester von Cephalosporin C oder seinen Derivaten der Formel II
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worin R die angegebene Bedeutung hat, und Alkoholen oder Phenolen, insbesondere solchen, welche aus dem Ester leicht abgespalten werden können, in einem inerten Lösungsmittel 2 - 20 Tage stehen lässt, den 7-Aminocephalosporansäureester isoliert und, wenn erwünscht, die Estergruppe abspaltet.
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