DE1445619A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen - Google Patents

Neues Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen

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DE1445619A1
DE1445619A1 DE19641445619 DE1445619A DE1445619A1 DE 1445619 A1 DE1445619 A1 DE 1445619A1 DE 19641445619 DE19641445619 DE 19641445619 DE 1445619 A DE1445619 A DE 1445619A DE 1445619 A1 DE1445619 A1 DE 1445619A1
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Bickel Dr Hans
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Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 5259/1-Deutschland
Neues Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen.
Gegenstand der Anmeldung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporansäure und ihren Derivaten mit freier 7-Aminogruppe der Formel I
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COOH
und deren Estern, worin R-eine an der Reaktion nicht beteiligte Gruppe darstellt. R ist beispielsweise eine veresterte Oxygruppe, vor allem die Acetoxygruppe^ oder eine mit der Carboxylgruppe unter Bildung eines Lactonringes veresterte Oxygruppe.
Die Ester der Verbindungen der Formel I leiten sich von Alkoholen oder Phenolen ab. Bevorzugt sind Alkohole oder Phenole, die aus dem Ester leicht abgespalten werden können. Alkalisch leicht abspaltbare Alkohole und Phenole sind beispielsweise solche, die elektronenanziehende Substituenten, wie die Nitrogruppe, die Cyanogruppe, die SuIfogruppe oder veresterte Carboxylgruppen, aufweisen, z.B. Cyanmethylalkohoi, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol und 2,4,6-Trinitrophenol. Weiter kommen hydrogenolytisch abspaltbare Alkohole, wie Benzylalkohol oder p-Nitrobenzylalkohol, in Betracht. Besonders geeignet sind durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Alkohole, wie Tetrahydropyranol, tert.-Bütylalkohol, oder elektronenliefernde Substituenten, wie Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, Merkapto-, Phenyl-, Alkoxyphenol- oder tert.-Butylreste,· in α-Stellung aufweisende Alkanole, z.B. p-Methoxybenzylalkohol, Di-p-methoxy-
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phenyl-methanol, Triphenylraethanol und insbesondere Dipheny!methanol.
Die Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate mit freier Aminogruppe aus Cephalosporin C bietet erhebliche Schwierigkeiten, da die Amidgruppe des ß-Lactamringes gegenüber hydrolysierenden Agentien viel empfindlicher ist als die Amidgruppe in 7-Stellung. Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure und deren Derivaten mit freier 7-Aminogruppe sind nicht befriedigend.
Es wurde nun gefunden, dass man 7-Amino-cephalosporansäure und ihre oben genannten Derivate in guter Ausbeute erhält, wenn man Diester von Cephalosporin C oder seinen Derivaten der Formel II
HOOO^
CH-(CH2) -00-NH
COOH
worin R die angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel einige Tage stehen lässt, den erhaltenen J-Amino-cephalosporansäureester isoliert und, wenn erwünscht, die Estergruppe abspaltet.
Als Esterkomponente dienen die oben zur Veresterung des Kernes genannten Alkohole oder Phenole. Falls man freie 7-Amino-cephalosporansäure herzustellen wünscht,
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wählt man. die Esterkomponente so, dass sie, der Empfindlichkeit, des Moleküls Rechnung tragend, unter milden.Bedingungen abgespalten werden kann. In dieser Beziehung besonders günstig ist der Benzhydrylester, der mittels Trifluoressigsäure und Anisol gespalten werden kann, auch der p-Methoxy-
benzylester kann so hydrolysiert werden; sehr geeignet sind 'ferner der. p-Nitröbenzyl- und Benzylester, die; mittels katalytisch erregten -Wasserstoffs gespalten werden.
".'■·"."' Die als Ausgangsmaterial verwendeten Diester des Cephalosporins G werden beispielsweise hergestellt, indem man die freie' Amlnogruppe des Cephalosporins C durch eine Aminoschutzgruppe, z.B. eine Acylgruppe, wie Trifluoracetyl, Tosyl, Carbobenzoxy oder vor allem tert.-Butyloxycarbonyl, Trityl oder o-Nitrophenylsulfenyl, blockiert, dann die Carboxylgruppen, verestert und die Aminoschutzgruppe abspaltet. ■ .
Als inertes Lösungsmittel verwendet man z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, vor allem chlorierte niedere Alkane, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff i ferner z.B. Benzol, Nitromethan, Dioxan. Der Diester soll.vorzugsweise in grosser Verdünnung vorliegen, beispielsweise ca. 0,2 bis 1% Cephalosporin C-diester enthalten.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur und in. Gegenwart von Säure oder Säure + Base als Katalysator durchgeführt.
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Als Nebenprodukt wird bei der Hydrolyse £-Aminoadipinsäurelaetäm-monoester gebildet. Dieser lässt sich als neutrale Substanz von dem gewünschten basischen Reaktionsprodukt leicht trennen, z.B. durch Extraktion mit sauren Lösungsmitteln, Chromatographie oder Gegenstromverteilung.
Die Abspaltung der Estergruppe erfolgt in bekann ter Weise durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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I H ** OL U I
— O —■
-Beispiel 1 :
100 mg einheitlicher CephalosporinC-dibenzylester.werden in 20 ml reinstem:Methylerichlorid gelöst und im;Dunkeln bei 22° stehen gelassen. Die dabei ablaufende intramolekulare Reaktion lässt sich bequem, im IR.,-Spektrum (1 mm.-Z.elle) verfolgen :
Die Amidbande des ■ Ausgangsmaterials bei 5*93 πιμ wird im=Laufe mehrerer Tage stetig schwächer, während sich daneben bei. 6,00 ιημ eine neue Bande wachsender Intensität ausbildet (Lactambande des Spaltproduktes £-Carbobenzoxy-Ä-amino-valerolactam).
;Nach.20 Tagen dampft man im Vakuum ein, nimmt in Chloroform-Aether-(1:3) auf und schüttelt nacheinander mit 0,1-m. Phosphatpuffer pH 3,3 und 2^ wässriger Phosphorsäure aus. Dabei· scheidet sich ein Niederschlag ab, der in Chloroform gelöst wird. Die beiden wässrigen Auszüge extrahiert man bei pH 8,5.separat mit Essigester. Die über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Phasen geben beim Eindampfen folgende Rückstände :
25,9 mg Extrakt Nr. 1 (Chloroform-Aether-(1:3)-Anteil), der nach IR.-Spektrum (Banden bei. 5,75 und 6,00 mμ in Methylenchlorid) aus £-Carbobenzoxy-£-amlno-valerolactam .besteht. Im !Dünnschichtchromatogramm keine Flecke mit Jodstärke und Ninhydrin-Collidin.
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19,3 mg Extrakt Nr. 2 (chloroformlöslicher Niederschlag) , der nach Dünnschichtehromatogramm (Tab. 1) und IR.-Spektrum (Banden bei 5,61, 5,75 und 5,93 πιμ) neben wenig Ausgangsmaterial Nebenprodukte enthält.
4,3 mg Extrakt Nr. 3 (aus Anteil Puffer pH 3,3), nach Dünnschichtehromatogramm (Tab. l) wenig Ausgangsmaterial enthaltend.
26,8 mg (44$ d.Th.) 7-Amino-cephalosporansäurebenzylester in Extrakt Nr. 4 (aus 2$ Phosphorsäure-Anteil). IR.-Spektrum in Methylenchiorid : Banden bei 5,62 und 5,75 πιμ. Nach Dünnschi cht ehr omat ogramm (Tab. l) einheitlich.
Das Produkt wird in Eisessig in Gegenwart von Palladiumkohle (10$ Pd) zur 7-Amino-eephaiosporansäure hydriert.
Der als Ausgangsstoff verwendete Cephalosporin C-dibenzylester kann wie folgt hergestellt werden :
9,43 g Cephalosporin C (20 mMol) werden in 250 ml 1-n. Natriumbiearbonat gelöst, mit 3,62 ml tert.-Butyloxyoarbonyläzid (26 mMol), gelöst in· 150 ml Dioxan, versetzt und 5 Stunden bei 4o° gerührt. Die anschliessend im Vakuum bei 0,5 mm Hg und 30 au.f ca· 150 ml eingeengte Lösung verdünnt man mit 200 ml Wasser und extrahiert mehrere Male mit Essigester. Die mit Kochsalz gesättigte, wässerige Phase wird darauf bei pH 2,0 in der Kälte erschöpfend mit Essigester ausgezogen. Trocknen des mit gesättigter Koch-
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salzlösung gewaschenen Extraktes über Natriumsulfat und Eindampfen·im Vakuum gibt amorphes, farbloses N-tert.-Butyloxycarbonyl-cephalosporin C.
Rf-Wert' im Papierqhromatogramm im System 1 (n-Butanol-Essigsäure (10:1) gesättigt mit Wasser) : 0,80j im System (Wasser-gesättigtes n-Butanol + 1% Eisessig) : 0,51. Bioautographiseher Nachweis mit Staph.aureus.
Zu einer Lösung von 3,2 g (6,15 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-eephalosporin C in 64 ml abs.. Aethylenglykoldimethyläther lässt man im Verlaufe von 5 Minuten 185 ml ätherische Phenyldiazomethanlösung, enthaltend 16 rnMol Reagens, zutropfen^nd rührt 40 Minuten bei 25 im Dunkeln. Hierauf wird überschüssiges Reagens durch Zugabe von "2 ml Eisessig zerstört, wobei man 30 Minuten im Dunkeln weiterrührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 120 ml. Methylenchlorid aufgenommen, zweimal mit 60 ml·eiskalter n-Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit 50 ml !Obiger Natriumchloridlösung gewaschen. Die-wässrigen Phasen werden der Reihe nach zweimal mit 40 ml Methylenchlorid nachextrahiert." Die mit Natriumsulfat getrockneten und im Vakuum eingedampften Methylenchloridlösungen ergeben 6,17 g amorphen, z.T. öligen Rückstand, welcher an der zwänzigfachen Gewichtsmenge Silicagel (entaktiviert mit 5 Gew.-# Wasser) chromatographiert wird. Mit Methylenchlorid-Aceton-Gemisch (95:5) lassen sich '
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2*73 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-cephalosporin C-dibenzylester eluieren, welcher aus Aceton-Aether-Petroläther (Kp. 50-70°) umkristallisiert wird. P. 88,5-91°. IR.-Absorptionsspektrum in Nujol ί Banden u.a. bei 2,98μ, 5,6ΐμ, 5,78μ (mit Schulter bei 5,70μ), 5,91μ, 6,05μ, 6,57μ, , 7,24μ, 7,69μ, 8,02μ, 8,17μ, 8,55μ/ 8,99μ, 9 , ΙΙ,Ομ, 11,53μ, 13,37μ und ΐ4
UV.-Absorptionsspektrum in Peinsprit :Λ 265 πιμ* (£ =
max
8200). ·
Rf-Wert im Dünnschichtchromatogramm auf Silicagel (System Benzol-Aceton 8:2) : 0,46. ·
Reaktion nach Reindel und Hoppe (Ber. 82> IIO3 [1954]) : gelb mit violettem Hof.
Reaktion mit Jod-Stärke-Essigsäure (R.Thomas, Nature IgI, II6I [1961]; P.H.A.Sneath und Z.P.Collins, Biochem.J. 7£, 512 [I96I]) : positiv. -
l4o mg N-tert.-Butyloxycarbonyl-cephalosporin C-dibenzylester (0,2 mMol) werden mit 2 ml Trifluoressigsäure 5 Minuten bei 25° stehen gelassen. Man entfernt hierauf die Trifluoressigsäure im Vakuum. Der ölige Rückstand wird in 20 ml Methylenchlorid aufgenommen, zweimal mit 10 ri eiskalter n-Natriumcarbonatlösung, dann zweimal mit 10 ml lO^iger Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden noch zweimal mit 5 ml Methylenchlorid nachextrahiert. Aus den mit Natriumsulfat getrockneten Methylen-
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- ίο - ·
Chloridlösungen erhält man beim Eindampfen im Vakuum 120 mg Cephalosporin .C-dibenzylester, welcher im Dünnschichtchromatogramm folgende Rf-Werte aufweist :
System Rf
Dioxan-Wasser (9:1) 0,77
Benzol-Aoeton (1:1) . 0*29
Chloroform-Methanol (9:1) 0,56
tert.-Benzylalkohol-i-Propanol-Wasser (100:40:55) 0,62 n-Butanol-Essigsäure-Wasser (l00:100:gesättigt) 0,57 Reaktion-mit Jod-Stärke-Essigsäure : positiv
Reaktion nach Reindel und Hoppe : gelb
Reaktion mit Ninhydrin-Collidin : kirschrot.
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Rf-Werte im DUnvBChioiitclirotnatogramm au Silicagel
on co to
Ausgangs
material		 Extrakt Nr. 2 Extrakt Nr. 3 Extrakt Nr. 4
System : 0,60 . (0,61)
0,80-0,95 '		 0,61
(0,47)
0,36		 0,67
n-Butanol-Esslg-
säure 10:1 ge
sättigt mit
Wasser		 0,16 0,0-0,22 0,15
0,0		 0,62
System : rot-
violett		 fleischfarben rotviolett dunkelgelb
Benzol-Aceton 6:4 positiv positiv positiv positiv
Indikator :
Ninhydrin-Colli-
din
Indikator :
Jodstärke
Das Reagens wird nach R.Thomas, Nature 19I, II6I (I96I) hergestellt. Schwache Flecke sind durch Klammern angedeutet.
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Beispiel 2 ;
2,61 g Cephalosporin C-difoenzylester werden in. 520 ml vMethylenchlorid gelöst, mit; 5,2 ml eines äquimolekularen Gemisches von Pyridin und:Eisessig versetzt und. 4 Tage im .Dunkeln bei 22°-stehen gelassen.:--Wie in "Beispiel 1 durchgeführte'Aufarbeitung ergibt folgende Extrakte s
945 ,mg Extrakt-Nr. 1 (Chloroform-Aether-(1.:3)-Anteil).=, bestehend aus i-Carbobenzoxy-i-amino-valerolaetam.
680 mg-Extrakt· Nr. 2 (chlor of prmlöslioher Niederschlag). ' ·■--
136.mg:Extrakt Nr..3 (aus Anteil Puffer pH 3>3), bestehend aus. Cephalosporin. C-dibenzylester. ·
.604 mg.(38^ d.Th.) einheitlichen 7-Amino-cephalosporansäurei-benzylester in .Extrakt" Nr. 4 {2% Phosphorsäureanteil). '"'... -
• Die Charakterisierung aller 'Produkte erfolgt wie in-Beispiel 1 mittels IR.-Absorptionsspektrum ,und DUnnschichtchromatogramm (vgl. Tab. I)V '
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Beispiel^ {
100 mg Cephalosporin C-dibenzylester werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, mit 0,02 ml· eines äquimolekularen Gemisches von.Pyridin und Eisessig sowie mit 0,02 ml Wasser versetzt und 7 l/2 Tage im;Dunkeln bei 22° stehen gelassen. Aufarbeitung analog Beispiel 1 gibt folgende Extrakte :
46,2 mg.Extrakt Nr. 1 15,5-mg !Extrakt Nr. 2 9,5 mg Extrakt Nr. 3 -32,1 mg Extrakt Nr. 4 ,
bestehend aus einheitlichem 7-Amino-cephalosporansäurebenzylester. Ausbeute : 53# d.Th.
Beispiel 4 :
100 mg.Cephalosporin C-dibenzylester, gelöst in 20 ml Methylenchlorid, versetzt man mit 0,02 ml 2-n. Essigsäure und lässt 7 l/2 Tage bei 22° stehen« Aufarbeitung wie in Beispiel 1 liefert
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1 4 A 5 61 9
42.8 mg Extrakt Nr. 1, 20,0 mg Extrakt Nr* 2, 15,2 mg Extrakt Nr. 3 und
30.9 mg (= 51$ d.Th.) 7-Amino-cephalosporansäure-benzylester in Extrakt' ■:*· Nr. 4.
Beispiel 5 ;
In gleicher Weise, wie in Beispiel 1-4 beschrieben, werden Cephalosporin C-dimethylester, Cephalosporin C-diäthylester und Cephalosporin C-di-n-butylester behandelt. Man erhält so 7-Aminocephalosporansäure-methylester, -äthylester und -n-butylester. Diese haben folgende Rf-Werte im Papierchromatogramm, System I (n-Butanol-Essigsäure 10:1,· gesättigt mit Wasser) : Methylester : Rf I = 0,13; Aethylester : Rf I = 0,15i n-Butylester : ■ Rf I = 0,l6j gelbbraune Färbung mit Ninhydrin-Collidin oder bioautographischer Nachweis mit Staph.aureus nach Besprühen mit 1-m. Pyridin in Aceton-Wasser (1:1) und l^igem Phenylacetylehlorid in Aceton. Das UV.-Spektrum zeigt ein Maximum bei 263 πιμ (£=8000),
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Diester werden wie folgt hergestellt :
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1 g N-tert.-Butyloxyearbonyl-cephalosporin C wird in 20 ml Methanol gelöst, auf 0 gekühlt und unter Umschwenken mit 15 ml einer ätherischen, 4-proz. Diazomethanlösung (bzw. Diazoäthan- oder Diazobutanlösung) versetzt. Nach ca. 5 Sekunden stoppt man die Reaktion durch Zugabe von 3 ml Eisessig. Das im Vakuum stark eingeengte, dann in 200 ml Essigester aufgenommene Gemisch wird mit 1-n. Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so den N-tert,-Butyloxycarbonylcephalosporin C-dimethylester (bzw. -diäthyl- oder-dibutylester) als amorphen farblosen Rückstand. Die Rf-Werte der Verbindungen im System I (n-Butanol-Essigsäure (10:1), gesättigt mit Wasser) bzw. System III (n-Butanol, gesättigt mit Wasser + 1% Eisessig)sind': Dimethylester : Rf I * O,89i Rf III = O,84j Diäthylester : Rf I = 0,91j Dibutylester : Rf III = 0,70 (bioautographischer Nachweis mit Staph.aureus).
Die tert.-Butyloxycarbonylgruppe wird mittels Trifluoressigsaure, wie in Beispiel 1 besehrieben, abgespalten.
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1U56.19
Beispiel 6 ;
Wenn man Cephalosporin C-di-p-nitrophenylester, wie in Beispiel 1-4 beschrieben, hydrolysiert, so erhält man 7-Amino-cephalosporansäure-p-nitrophenylester. Die Verbindung wandert bei der Papierelektrophorese (pH 4,5'i 2000 Volt, 1 1/2 Std.) 8,2 c.tn in Richtung Kathode.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporin C-di-p-nitrophenylester kann wie folgt hergestellt werden :
6*4-7. g tert.-Butyloxycarbonyl-cephalosporin C, 4,24 g p-Nitrophenol und 8,56 g Dicyclohexylcarbodiimid werden in 3OO ml Acetonitril gelöst und im Dunkeln unter Stickstoffatmosphäre I7 Stunden bei 22 stehen gelassen. Dann filtriert man vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff (4*38 g) ab und dampft im Vakuum ein. Durch 31^aIIgOS Verreiben des Eindampfrückstandes mit je 100 ml Petroläther wird das überschüssige Dicyclohexylcarbodiimid herausgelöst (2,94 g) und vom unlöslichen Produkt abfiltriert. ; Dann löst man das Material in Aceton, wodurch weiterer Dicyclohexylharnstoff (0,19 g) abgeschieden wird. Eindampfen des Piltrats, Aufnehmen in Chloroform und erschöpfendes Ausschütteln mit 0,5-m. Phosphatpuffer pH 7,.0 gibt nach Waschen (gesättigte Kochsalzlösung), Trocknen (Natriumsulfat) und Eindampfen der organischen Phase 9,92 g rohen tert i-Butyloxycarbonyl-cephalosporin C-di-p-nitrophenyl-
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ester, aus Chloroform-Aether (1:4) gelbliche Kristalle. Nach Umkristallisation schmilzt der Ester bei 104-106°. Gemäss Dünnschichtehromatogramm an Silieagel ist die Verbindung einheitlich. Der Rf-Wert im System Chloroform-Methanol (95ϊ5) ist 0,79, in Cyclohexan-Essigester (1:1) 0,19. Man erhält gelbe Flecke mit Natronlauge, farblose Flecke mit Jod-Stärke-Reagens. Die tert.-Butyloxycarbonylgruppe wird, wie'in Beispiel 1 beschrieben, mit Trifluoressigsäure abgespalten.
Beispiel ? ;
12,6 g Cephalosporin C-di-benzhydrylester werden in 2 Liter abs. Methylenchlorid gelöst, mit 2 ml 2-n. wässriger Essigsäure versetzt und 8 Tage bei 22° im Dunkeln stehen gelassen. Man dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in einem Gemisch von 5 Teilen Toluol, 2 Teilen Essigester, 3 Teilen Alkohol und 3 Teilen 2-n. wässriger Salzsäure auf. Nach vollständiger Lösung bei kräftigem Schütteln werden die Phasen getrennt und die Unterphase mit zwei weiteren Oberphasen (5 Teile Toluol und 2 Teile Essigester) ausgeschüttelt. Die 3 Oberphasen werden noch 4mal mit Alkohol-2-n. Salzsäure (1:1) naehextrahiert. Die produkthalt igen Unterphasen werden vereinigt, mit 50-P**oz. wässriger Trikaliumphosphatlösung auf pH 6 gestellt und im
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Vakuum vom Alkohol befreit. Hierauf stellt man mit der TrIkallumphOsphatlösung auf pil 8,0 und extrahiert jjmäl mit Essigester. Der über Natriumsulfat getrocknete Extrakt gibt beim Eindampfen den 7-Amino-eephalosporansäure-benzhydrylester, der aus Aether in zu Drusen vereinigten Nadeln kristallisiert; P. 122-124°;er zeigt im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System n-Butanol-Eisessig (10:1), gesättigt mit Wasser einen Rf-Wert von 0,64 (schmutziggelber Fleck mit Nlnhydrin-Collidin).
Zur Ueberführung des Esters in die freie 7-Aminocephalosporansäure löst man 6,8 g = 1 Teil Ester in 1 Teil Anisol und versetzt mit 5 Teilen Trifluoresslgsäure. Man dampft anschliessend sofort bei 0,2 mm Quecksilbersäule innerhalb 20 Minuten ein, nimmt in 30 ml Essigester auf und giesst die Lösung gleichzeitig mit ca. 13 ml 50-proz. wässriger Trlkallumphosphatlösung Unter Rühren auf 20 ml 3-proz. wässrige DIkaliumhydrogenphosphatlösung.. BIe beiden Zuflüsse sind dabei so zu bemessen, dass das pH zwischen 6-8 pendelt und am Ende auf 7 stehen bleibt. BIe abgetrennte wässrige Phase wird noch 2mal mit Je 10; ml Essigester und die 3 Essigesterphasen werden 2mal mit Je 5 ml 3-Proz· wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen. Man verwirft die organischen Phasen, vereinigt die wässrigen und stellt mit ca. 4 ml konz. Salzsäure auf pH 3*5· Das
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1U5619
nach 15 Std. Stehen bei O abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit wenig Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,90 g (= 92$ d.Th.) reine 7-Amino-cephalosporansäure.
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Claims (14)

- 20 - .,■'■'■... 'Patentansprüche ;
1. Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporansäure und ihren Derivaten mit freier Aminogruppe der Formel I
COOH
und deren Estern, worin R eine an der Reaktion nicht beteiligte Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Diester von Cephalosporin C oder seinen Derivaten der Formel II
' . HOOC
- « CH- (CH2) -CO-MH-
//-CH2-R II. ,
COOH
worin R die angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel einige Tage stehen lässt, den 7-Amino-cephalosporansäureester isoliert und, wenn erwünscht, die Estergruppe abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Benzhydryl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl- oder Benzylestern ausgeht.
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3· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung verwendet, in der der Cephalosporin C-diester in einer Konzentration von ca. 0,2 bis \% enthalten ist.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung bei Zimmertemperatur
stehen lässt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel chlorierte Kohlenwasserstoffe verwendet,
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel chlorierte niedere Alkane verwendet.
7· Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines
sauren Katalysators durchführt.
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9· ν ■ . Verfahren nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion unter Säure-Basen-Katalyse durchführt.
10. Verfahren nach, den Ansprüchen 1-7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von Pyridin-Eisessig durchführt.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von Essigsäure als Katalysator durchführt.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass die Estergruppe hydrogenolytisch abgespalten wird.
13'· Verfahren nach den Ansprüchen 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass die Estergruppe mittels wasserfreier Säuren abgespalten wird.
14. Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporansäure und ihren Derivaten mit freier Aminogruppe, wie in den Beispielen beschrieben.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPS55105691A (en) * 1972-06-29 1980-08-13 Ciba Geigy Ag Manufacture of oosubstituted 7 betaaaminoo33cephemm33oll44carboxylic acid compound
JPS5951957B2 (ja) * 1972-06-29 1984-12-17 チバ・ガイギ−、アクチエンゲゼルシヤフト Ｏ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法

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