AT357696B - Verfahren zur herstellung von 16alpha- und 16beta-methyl-9alpha-chlor- oder -fluor-21- -desoxyprednisolonestern und -aethern - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
16 ss-Methyl-9a-chlor-oderR, eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen und   R   eine Tetrahydropyran- (2'-yloxy)-gruppe bedeuten oder R, eine veresterte Hydroxygruppe mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen und   R   eine Hydroxygruppe bedeuten oder R, und   R   veresterte Hydroxygruppen mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten, X für Chlor oder Fluor steht und 
 EMI1.4 
 Verbindung der Formel (I), in der R, und Ru Hydroxygruppen bedeuten, durch eine Di-, Trichloroder Fluoracetylgruppe oder durch eine Tetrahydropyranylgruppe geschützt, die 17a-Hydroxygruppe verestert und hierauf die Schutzgruppe unter Bildung von   17a-Monoestern   entfernt oder die llss- 
 EMI1.5 
 Bildung von   llss,

       17a-Diestern   umgewandelt wird. 



   Dieses Verfahren hat den besonderen Vorteil, dass bei den erfindungsgemäss erhältlichen Estern die Kohlenstoffatome nicht auf eine niedrige Zahl beschränkt sein müssen, sondern befriedigende Ergebnisse auch bei der Herstellung von Estern mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen für jede Estergruppe erzielt werden. Ausserdem gewährleistet das erfindungsgemässe Verfahren eine besondere Selektivität der Veresterung der Hydroxygruppen in   lla- und 17ss -Stellung,   worauf nachstehend noch näher eingegangen werden soll. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel. 



   Von diesen neuen Steroiden haben die   17a-Monoester   mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe die höchste lokale entzündungshemmende Wirkung, wenn sie örtlich verabreicht werden, und die niedrigste systemische Wirkung, insbesondere wenn X Chlor ist. Die für eine Aussenanwendung bevorzugten llss 17a-Diester sind solche, bei welchen die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in zwei Estergruppen 10 nicht übersteigt und vorzugsweise zwischen 6 und 8 liegt. Diese   9(2-cho-   rierten Steroidester haben den weiteren Vorteil, dass ihre Anwendung keine Atrophie verursacht. 
 EMI1.6 
 verzweigtkettigen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen, gegebenenfalls substituierten Carbonsäuren gewählt.

   Es ist allgemein bekannt, dass, wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der veresterten Hydroxylgruppe in 17-Stellung sieben übersteigt, die örtliche Wirksamkeit stark 
 EMI1.7 
 Hydroxylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen vorliegt, eine verlängerte entzündungswidrige Wirkung ausüben, wenn sie intramuskulär verabreicht werden. Die bevorzugten Verbindungen enthalten 7 bis 10 Kohlenstoffatome in Ru und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome zwischen den   17a-Mono-   estern und unter den   11ss,     17a-Diestern   ist vorzugweise 8 bis 12. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Die   16-Methyl-9a-fluor-oder-9a-chlor-21-desoxy-llss-und/oder-17a-mono-und-diester   sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Produkte mit entzündungswidriger Wirkung. 



   Als Beispiele für bevorzugte Verbindungen, die erfindungsgemäss erhältlich sind, seien genannt :
A) Zur örtlichen Anwendung :
16   ss-Methyl-9 a-chlor-21-desoxyprednisolon-17 a-propionat,-butyrat,-isobutyrat   und - valerat, 
 EMI2.1 
 
Alle diese bevorzugten Verbindungen haben eine starke entzündungshemmende Wirkung und zugleich eine sehr niedrige systemische Wirksamkeit, wenn sie örtlich angewendet werden, und das Verhältnis der entzündungshemmenden Wirkung zur systemischen Wirkung ist günstiger als bei allen bisher beschriebenen entzündungshemmenden Steroiden für lokale Anwendung. 



   B) Für eine verlängerte Wirksamkeit bei intramuskulärer Verabreichung : 
 EMI2.2 
 



   Diese bevorzugten Verbindungen sind bei intramuskulärer Verabreichung durch eine Depotwirkung ausgezeichnet, und ermöglichen eine klinisch brauchbare Aufrechterhaltung von Spiegeln während eines langen Zeitraumes von 2 bis 12 Tagen, je nach der Dosierung und dem Träger der Verabreichung bei Patienten, für welche eine lange Cortisontherapie angezeigt ist. Infolgedessen wird die Häufigkeit der Verabreichung verringert und werden die Sekundärwirkungen, wie Magenbluten, die bei einer verlängerten Oraltherapie auftreten können, vermieden. 



   Die äquivalenten 16a-Methyl-Analogen gehören auch zu bevorzugten Verbindungen. 



   Die allgemeine Ausgangsverbindung in der 16ss-Methyl-9a-fluorierten Serie ist das 16ss-Methyl-   - 9a-fluor-llss, 17a-dihydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion,   dessen Synthese aus der US-PS Nr. 3, 792, 046 bekannt ist, aus der auch hervorgeht, dass die 9a-Chlor analoge Verbindung auf einfache Weise aus   16ss-Methyl-9 (I1)-epoxy-17 (x-hydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion   durch Umsetzen mit wässeriger konzentrierter Salzsäure hergestellt werden kann. 



   Die analogen Ausgangsverbindungen in der   16a-Methylserie   sind in der GB-PS Nr. 934, 701 beschieben. 



   Diese Ausgangs-21-desoxysteroide haben zwei Hydroxygruppen, nämlich in der llss-und der   17a-Stellung.   



   Nach der GB-PS NBr.   1, 070, 751   wird die 17a-Hydroxygruppe des   16a-oder 16ss-Methyl-9a-fluor-   - 21-desoxyprednisolons in an sich bekannter Weise unmittelbar unter sauren Bedingungen verestert. Die Selektivität der Veresterung ist indes unzureichend, da hiebei die llss-Hydroxygruppe gleichzeitig, wenn auch langsamer, verestert wird. Infolgedessen sind die Ausbeuten niedrig (16 bis 50%) und ist die Reinigung nicht leicht durchführbar, da es schwierig ist, die   17a-Monoester   von den llss,   17a-Diestern   zu trennen. Das bekannte Verfahren ist im übrigen auf niedrige aliphatische 
 EMI2.3 
 Anwendung in der Steroidchemie aus A. Lardon und   T. Reichstein, Helv. Chim. Acta, Vol. 37, p. 388   und 443 (1954), bekannt ist. 



   Es wurde gefunden, dass Di-,   Trichlor- oder -fluoressigsäureanhydrid,   vorzugsweise Trifluoressigsäureanhydrid, selektiv mit der llss-Hydroxygruppe von   16a-oder 16ss-Methyl-9a-chlor-oder   
 EMI2.4 
 



   9a-fluor-21-desoxyprednisolonEin selektiver Schutz der llss-Hydroxygruppe kann erfindungsgemäss auch in der Weise erreicht werden, dass man das   16a-oder 16ss-Methyl-9a-fluor-oder-9a-chlor-21-desoxyprednisolon   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 mit 2, 3-Dihydropyran in Gegenwart eines Säurekatalysators umsetzt. Der Schutz von primären und sekundären Alkoholen ist aus R. Paul, Bull. Soc. 1, p. 971 (1934), bekannt. 



   Um die   11ss -Hydroxyfunktion   zu schützen, wird das 21-Desoxysteroid mit Di-, Trichlor- oder   - fluoressigsäureanhydrid   in Gegenwart von Pyridin als basischen Katalysator umgesetzt, gewünschtenfalls in Mischung mit einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran ; ein Überschuss des Halogenessigsäureanhydrids und Pyridins wirkt gleichzeitig als Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch ; sie kann zwischen -15OC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen ; eine Temperatur von   OOC   bis zu Raumtemperatur ist indes bevorzugt. 



   Unter der Bezeichnung Di-,   Trichlor- oder -fluoressigsäureanhydrid   sind auch Mischungen von Halogenessigsäureanhydriden, wie Monofluor-dichloressigsäureanhydrid, zu verstehen. 



   Die   17a-Hydroxyfunktion   der geschützten Verbindung   (I)   kann leicht durch beliebige, bis 16 Kohlenstoffatome aufweisende Carbonsäure verestert werden, wobei man-wie an sich bekanntp-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure als Katalysator verwendet. Die Veresterung wird ausgeführt, indem man die freie Säure in Mischung mit Trifluoressigsäureanhydrid, einem Säureanhydrid oder einem gemischten Säureanhydrid in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Perchlorsäure oder pToluolsulfonsäure, umsetzt. Ein in grossem Überschuss eingesetztes Acylierungsmittel kann als Lösungsmittel dienen, wobei jedoch auch ein inertes Lösungsmittel verwendet werden kann.

   Die Reaktionstem- 
 EMI3.1 
 säureanhydrid und der betreffenden Carbonsäure im Überschuss, mit oder ohne ein inertes Lösungsmittel, verwendet und die Temperatur im Bereich von-10 bis 1000C hält. Die Reaktionsdauer liegt, je nach der Reaktionstemperatur, zwischen wenigen Minuten und 2 h. 



   Der Schutz der llss-Hydroxyfunktion durch Bildung der   llss-Ätherblockierung   wird bei einer Temperatur von 0 bis   +800C   durchgeführt,   u. zw.   unter Anwendung von überschüssigem 2, 3-Dihydropyran, das gleichzeitig als Lösungsmittel wirkt ; der bevorzugte Säurekatalysator ist Phosphoroxychlorid oder wasserfreies   Hydrogenchlorid   in Dioxan. Das Zusetzen einer kleinen Menge von Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid vervollständigt die Auflösung des Produktes. Die Reaktion ist in einem Zeitraum von 1 bis 40 h beendet. Wenn das   llss-Hydroxy   geschützt ist, bereitet die nach an sich bekannten Methoden erfolgende Einführung einer Estergruppe in der   17a-Stellung, z.

   B.   durch Acylierung der entsprechenden Säureanhydride in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure und Perchlorsäure, keine Schwierigkeiten ; der bevorzugte Weg ist jedoch die Veresterung mit einer Mischung der entsprechenden Säure und Trifluoressigsäureanhydrid. 



   Die   11ss -Trifluoracetat-Schutzgruppe   wird leicht und selektiv aus den llss, 17a-Diestern der 21-Desoxyserie durch Hydrolyse mit einer 5% wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat in Methanol entfernt, und dies ohne Beeinflussung der 17a-Estergruppe. Die Hydrolyse verläuft in etwa 30 min bei Raumtemperatur. Auf diese Weise werden in einer Ausbeute von 80 bis 95% die   17a-Monoester   der 21-Desoxyserie hergestellt. Die so erhaltenen   17a-Monoester   können in der   11ss -Stellung   durch eine Carbonsäure unter stark sauren Bedingungen, wie bekannt, wieder verestert werden ; der Vorgang ist der gleiche wie bei der 17-Veresterung. 



   Die 11   ss -Trifluoracetat-17a -ester   der 21-Desoxyserie können natürlich ohne Entfernung der schützenden Gruppe bei   11ss   isoliert werden, und das   11ss -Trifluoracetat   kann dann in einem zweiten Verfahrensschritt durch ein Alkali- oder Erdalkaliacetat, Carbonat oder Azid in Methanol oder Äthanol, wie aus der GB-PS Nr. 1. 097, 164 für die llss 17a-21-Triester der Pregnanreihe bekannt, solvolysiert werden. 



   Wenn das llss-Hydroxy durch Umsetzen von 2, 3-Dihydropyran geschützt   ist, -   kann die 17a-Hydroxygruppe des so gebildeten Äthers in der gleichen Weise wie das   113-Trifluoracetat   verestert werden. Die Spaltung der Äthergruppe in   11ss -Stellung   kann leicht in Methanol oder Äthanol (95%) mit einem Gehalt an p-Toluolsulfonsäure oder mit einer verdünnten wässerigen Säure oder einer wässerigen Lösung von Magnesiumsulfat erfolgen, wobei die   11ss -Hydroxygruppe   ohne jegliche Wirkung auf die 17a-Estergruppe rückgebildet wird.

   Ein weiterer Vorteil dieses Verfahrens liegt darin, dass durch Erhitzen des llss-Äthers unter Rückfluss, gegebenenfalls nach der Veresterung der 17a-Hydroxygruppe in einer niederen aliphatischen Carbonsäure, unmittelbar der   11ss -Ester   oder 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 der llss, 17a-Diester erhalten wird. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht demnach, die   llss-und 17a-Mono-und 1lss, 1 -   - Diester der 21-Desoxysteroide zu erhalten, mit der einzigen Einschränkung, dass die Veresterung der Carbonsäuren mit mehr als 16 Kohlenstoffatomen, zu langsam vor sich geht. Die Ester mit mehr als 16 Kohlenstoffatomen sind jedoch pharmazeutisch uninteressant. 



   Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen können mit einem geeigneten Träger zur Herstelllung von Lotionen, Salben, Cremes und andern Formulierungen für eine lokale Anwendung gemischt werden oder auch als Sprays für Inhalierung und Injektionen für intraartikuläre und intramuskuläre Verabreichung verwendet werden. 



   Die Erfindung soll an Hand von Beispielen näher erläutert werden. 



   Beispiel 1 : 
 EMI4.1 
 gelöst, was etwa 5 bis 6 min dauerte. Dann wurden 500 ml Wasser zugegeben und nach dem Rühren des Reaktionsgemisches kristallisierte das gewünschte Produkt aus. Nach dem Rühren während 4 h wurden 1250 ml Wasser zugesetzt und mit 25% Ammoniak neutralisiert, was die Kristallisation des   16ss-Isomeren   des gewünschten Verfahrensproduktes hervorrief. 



   Ausbeute 24, 9 g. 



   Schmelzpunkt 208 bis   218 C.   



   Eine Umkristallisation aus Aceton ergab das reine Produkt. 
 EMI4.2 
 
Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleum-Suspension lagen bei 2, 9, 5, 82, 6, 0, 6, 14,   6, 21, 9, 55, 11, 28 u.    
 EMI4.3 
 
Das entsprechende   1601 -Methyl-9a -chlor-21-desoxyprednisolon   wird in der gleichen Weise aus dem in der Verfahrensstufe 10 des Beispiels 1 der GB-PS Nr. 934, 701 angegebenen 9(11)-Epoxyd hergestellt. 



   Ausbeute   25,   2   g.   



   Schmelzpunkt 255 bis 262 C unter Zersetzung. 



   Beispiel 2 : 
 EMI4.4 
 
Stufe a). 



   20 g des nach Beispiel 1 erhaltenen   16ss-Methylisomeren   wurden in 50 ml Pyridin gelöst und der Lösung unter Rühren 50 ml Pyridin, das 12 ml Trifluoressigsäureanhydrid enthielt,   bei -100C   zugegeben. Das Rühren wurde 45 min bei   OOC   fortgesetzt und das Reaktionsgemisch in 4 1 Eiswasser gegossen. 



   Ausbeute 24, 1 g   16ss-Methyl-9&alpha;-chlor-11ss,17&alpha;-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-11ss -trifluor-   acetat. 



   Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei   2, 9, 5, 6, 5, 83, 5, 99,     6. 11, 6, 18, 11, 22, 12, 29 J1.    



   Stufe   b).   



   20 g des nach Stufe a) erhaltenen Rohproduktes wurden einer Mischung von 200 ml n-Valeriansäure und 80 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben und auf   800C   während 2, 5 h erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 2400 ml heisses Wasser gegossen und auf 1000C erhitzt, bis das überschüssige Säureanhydrid sich zersetzte. Das verdünnte Reaktionsgemisch wurde dann dreimal mit 250 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und dann mit 1% Pyridin enthaltendem Wasser und dann wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne verdampft.

   Die Feststoffe wurden dann in der zur Lösung geringstmöglichen Menge 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Pyridin gelöst und wieder mit Eiswasser gefällt und das Pyridin mit verdünnter Salzsäure neutralisiert ; es wurden 18, 1 g   16ss-Methyl-9a-chlor-llss,     17&alpha;-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-11ss-trifluor-     acetat-17a -valeriat   erhalten. 



   Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 5, 58, 5, 77 (breit), 5,98, 6,1, 6,2, 8,12, 11,22, 12,32   (breit). Im Gebiet von 2, 5 bis 3   J1   lagen keine Maxima. 



   Das entsprechende   16a-Methylisomere   wurde in gleicher Weise erhalten. 



   Stufe c). 
 EMI5.1 
 leicht alkalisch gemacht wurde. Nach dem Stehen während 30 min bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 5N Essigsäure angesäuert und durch Zusetzen von 500 ml Eiswasser gefällt. Es wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und 7, 9 g   16ss-Methyl-9a-chlor-21-desoxy-     prednisolon-17a-valerat erhalten.    
 EMI5.2 
    0, 5, 78, 6, 0,6, 15, 6, 21, 11, 24, 12, 35   bis   12, 40 J1.   



   Bei einem weiteren Versuch wurde 1 g des in Stufe b) erhaltenen Produktes in 220 ml Chloro- 
 EMI5.3 
 gemischt und unter Rühren während 1 h bei   110 C   aktiviert. Es wurde ein aliquoter Teil jede Stunde genommen, filtriert, mit einer kleinen Menge Chloroform gewaschen und mit 1 ml einer Mischung aus Chloroform und Methanol   (l : l)   eluiert. Das Eluat wurde durch Dünnschichtchromatographie geprüft. Nach 10 h war der Fleck des Diesters auf der Dünnschichtchromatographieplatte nicht länger sichtbar (Überzug Silicagel Merck 254 ; mobile Phase 95 Teile Dichloräthan, 5 Teile Methanol und 0, 2 Teile Wasser ; die Flecken wurden durch Besprühen mit 50% Orthophosphorsäure und Erhitzen auf   180 C   während 5 min wieder sichtbar). Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und mit Chloroform gewaschen.

   Das Silicagel wurde mit 120,60 und 60 ml Chloroform und Methanol   (l : l)   extrahiert. Die Eluate wurden zur Trockne konzentriert, in 10 ml Aceton gelöst, durch Zusetzen von 200 ml Wasser und Eis gefällt, filtriert, gewaschen und getrocknet. Das Produkt wur- 
 EMI5.4 
 identisch war. 



   Stufe d). 



   Es wurden 10 g des gemäss der vorhergehenden Stufe erhaltenen   16 ss-Methyl-9a-chlor-     -11ss , 17&alpha;-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-17&alpha;-valerats,   bei dem llss-Hydroxy in 200 ml Propion- 
 EMI5.5 
 b) für die 17a-Hydroxygruppe angegebenen Veresterungsverfahren, und 22, 2 g des entsprechenden   11ss-Propionat-17&alpha;-valerats erhalten.   
 EMI5.6 
 a-Monoester17a-Acetat 17a-Propionat   17a-Butyrat 17a-Isobutyrat 17a-Trimethylacetat 17a-Heptanoat 17a-Benzoat 17a-Isonicotinat   
 EMI5.7 
 
17a-Diester von :

  llss,   17a-Diacetat   llss,   17a-Dipropionat     llss, 17a-Dibutyrat llss, 17a-Divalerat   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 llss-Propionat-17a-valerat   llss-Propionat-17a-heptanoat 11 ss-Propionat-17  -benzoat llss -Propionat-17a -isonicotinat    llss-Benzoat-17a-propionat
Beispiel 3 :   17&alpha;-Mono- und 11ss,17&alpha;-Diester   von   16&alpha;- und 16ss-Methyl-9&alpha;-fluor-21-desoxyprednisolonen:  
Stufe   a).   



   Es wurden 20 g des nach Beispiel 3 der US-PS Nr. 3, 792, 046 erhaltenen   16ss-Methyl-9a-fluor-     -11 ss, 17&alpha;-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dions   gemäss Stufe a) des Beispiels 2 behandelt und 
 EMI6.1 
 
Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 23,95, 5,56, 5,81, 5,99, 6,12, 6,2, 8,18, 10,0, 11,08, 11,14 (Schulter), 12, 8 p. 



   Stufe   b).   



   Es wurden 20 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes gemäss Stufe b) des 
 EMI6.2 
    17a-dihydroxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion-llss-tri-fluoracetat-17a-valerat   erhalten. 



   Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 5, 58, 5, 75 (breit),   5, 98, 6, 1, 6, 2, 8, 12, 11, 2.   Es gab keine Maxima im Gebiet von 2, 5 bis 3   p.   



   Stufe   c).   



   1 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes wurde nach dem Verfahren der Stufe c) des Beispiels 2 hydrolysiert und 0, 8 g   16ss-Methyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolon-17a-vale-   rat erhalten. 



   Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei   2, 9,   5,75 bis 5, 81 (Dublett), 5,99, 6,11, 6,2, 11,13, 11,5  . 



   Schmelzpunkt 202 bis   2100C.   



   Diese Verbindung ist nahezu zweimal so wirksam wie das   Betamethason-17a -valerat   nach dem McKenzie Vasokonstriktionsversuch. 



   Die Solvolyse mit Silicagel in Chloroform nahm 9 h in Anspruch. Nach Beendigung der Solvolyse verschwand der Flecken auf der Dünnschichtchromatographieplatte des   llss -Trifluoracetat-     - 17a-valerats   (Rf 0, 44) praktisch völlig. Die Aufarbeitung ergab das   17a-Valerat,   das mit der durch Hydrolyse erhaltenen Verbindung identisch war. 



   Stufe d). 



   Es wurden 10 g des nach der vorhergehenden Stufe erhaltenen 16   ss-Methyl-9 a-fluor-     -11ss,17&alpha;-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-17&alpha;-valerats   bei dem llss-Hydroxy gemäss der Stufe d) des Beispiels 2 verestert und 21, 4 g des entsprechenden llss-Propionat-17a-valerats erhalten. 



   In einer analogen Weise wurden die folgenden   1701 -Monoester   durch Hydrolyse oder Solvolyse 
 EMI6.3 
   erhalten :17a-Isovalerat  
17a-Trimethylacetat   17a-Heptanoat  
17a-Diäthylpropionat   17a-Caprylat 17a-Palmitat  
17a-Butyrat   17a-Isonicotinat   wie auch die   ills,   17a-Diester von :

   

 <Desc/Clms Page number 7> 

   16&alpha;- oder 16ss-Methyl-9&alpha;-fluor-21-desoxyprednisolon:   llss-Propionat-17a-valerat   11ss -Butyrat-17a-valerat    llss-Butyrat-17a-heptanoat   llss-Valerat-17a-heptanoat llss -Benzoat-17 01 -propionat 11ss-Propionat-17&alpha;-diäthylacetat llss-Propionat-17a-heptanoat llss-Butyrat-17a-trimethylacetat llss-Propionat-17a-benzoat llss-Propionat-17a-isonicotinat  
Schutz der   11 ss -Hydroxylgruppe durch   die Tetrahydropyranylgruppe und Herstellung von   llss - und 1701 -Monoestern   und llss, 17a-Diestern der   16a-oder 16ss-Methyl-9a-chlor-oder-9a-fluor-     - 21-desoxyprednisolone.    



   Stufe   a).   



   Es wurde 1 g   16ss-Methyl-9&alpha;-chlor-11ss,17&alpha;-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion   in 6 ml 2, 3- - Dihydropyran und 2 ml Dimethylformamid gelöst und 0, 1 ml Phosphoroxychlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 18 h auf 35 bis   40 C   erhitzt. Dann folgte eine Abkühlung auf   20 C ;   es wurden 25 ml Chloroform zugesetzt und das Reaktionsgemisch zweimal mit 30 ml einer 10%igen wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Die organischen Phasen wurden dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert und so ein Öl erhalten.

   Nach der Umkristallisation aus Isopropyläther und Hexan fiel das 16   ss-Methyl-9&alpha;-chlor-11ss-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-17&alpha;-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion   in einer für die nächste Verfahrensstufe ausreichenden Reinheit an. 
 EMI7.1 
   92, 5, 82, 6, 0,6, 13, 6, 21, 9, 60, 10, 90, 11, 22, 11, 45, 12, 24 u.    



   100 mg dieser Verbindung wurden in 1 ml   Propionsäure gelöst ;   beim Stehenlassen bei Raumtemperatur begann die Kristallisation ; nach 15 h wurde durch Zusetzen von Wasser die Kristallisation vervollständigt. Das so erhaltene Produkt wurde gereinigt, aber eine Spaltung bei der llss-Stellung trat nicht ein. 
 EMI7.2 
 - Hydroxylgruppe verestert,   u. zw.   gemäss der Stufe b) des Beispiels 2, und so 14, 7 g 16ss-Methyl-   -9&alpha;-chlor-21-desoxyprednisolon-17&alpha;-valerat erhalten.   



   1 g des gemäss der Verfahrensstufe a) des obigen Beispiels erhaltenen Produktes wurde in 10 ml Propionsäure 2 1/2 h auf 1000C erhitzt. Nach dem Kühlen auf   20 C   wurde das Verfahrensprodukt in 100 ml Wasser und Eis gegossen und 0, 8 g   16ss-Methyl-9a-chlor-21-desoxyprednisolon-     -llss-propionat   erhalten. 
 EMI7.3 
   9, 5, 81, 5, 99,6, 12, 6, 21, 9, 54, 9, 93, 10, 54, 11, 28 p.    



   Der Schmelzpunkt lag im Bereich von 228 bis 2310C mit Zersetzung. 



   Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen sowie aus diesen Desoxyprednisolonen erhaltene Prednisolone wurden nach dem McKenzie-Vasokonstriktionstest   (A. W. McKenzie   and   R. M. Atkinson,   Arch. of Derma.,   Vol. 80,   741-746,1964) geprüft. Für den Hauptversuch standen 34 gesunde Personen 
 EMI7.4 
 gehende Versuche gestützten Schätzungen, eingesetzt und mindestens sechsmal wiederholt,   d. h.   je Verbindung erfolgten mindestens achtzehn Anwendungen, während die Anwendung von Betamethason-17-valerat, die als Kontrollprobe diente, für vier Dosierungsmengen 68mal wiederholt wurde. 



   Um einen Vergleich mit den   McKenzie-Ergebnissen   zu erleichtern, wurden die Werte für Betamethasonvalerat als 360 angenommen,   d. h.   die Wirksamkeit wurde in Beziehung zu dem Fluocinolon- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 von einer sind alle Verbindungen auch wirksamer als Betamethason-17-valerat trotz der Tatsache, dass ihre systemische Wirkung beachtlich niedriger ist. 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Verbindung <SEP> Relative <SEP> Wirksamkeit
<tb> (Fluocinolonacetonid <SEP> = <SEP> 100) <SEP> 
<tb> 16ss-Methyl-9 <SEP> a-chlor-21-desoxyprednisolon- <SEP> 
<tb> - <SEP> 17a-propionat <SEP> 422
<tb> 16ss-Methyl-9&alpha;-chlor-21-desoxyprednisolon-
<tb> - <SEP> 17a-valerat <SEP> 180
<tb> 16ss-Methyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolon-
<tb> - <SEP> 17a-butyrat <SEP> 212
<tb> 16ss-Mehtyl-9&alpha;-fluor-21-desoxyprednisolon-
<tb> - <SEP> 17a-valerat <SEP> 540
<tb> 16ss-Methyl-9 <SEP> a-chlor-11ss <SEP> - <SEP> (tetrahydro- <SEP> 
<tb> pyran-2'-yloxy)-21-desoxyprednisolon <SEP> 296
<tb> 16ss-Methyl-9&alpha;-fluor-11ss-(tetrahydropyran-2'-yloxy) <SEP> -21-desoxyprednisolon <SEP> 722
<tb> 16ss-Methyl-9&alpha;

  - <SEP> chlor <SEP> -21-desoxyprednisolon-
<tb> - <SEP> 11 <SEP> ss-propionat <SEP> 448
<tb> 16 <SEP> ss-Methyl-9 <SEP> a-fluor-21-desoxyprednisolon- <SEP> 
<tb> - <SEP> 11 <SEP> ss-propionat-17a-valerat <SEP> 705
<tb> 16 <SEP> ss-Methyl-9 <SEP> a-chlor-prednisolon-17a <SEP> -valerat <SEP> 90
<tb> 16ss-Methyl-9&alpha;-fluorprednisolon-17&alpha;-valerat <SEP> 360
<tb> 16ss-Methyl-9&alpha;-fluorprednisolon-17&alpha;

  valerat <SEP> 280
<tb> 16 <SEP> ss-Methyl-9 <SEP> a-chlor-prednisolon- <SEP> 
<tb> - <SEP> 17a-valerat-21-acetat <SEP> 450
<tb> 16 <SEP> ss-Methyl-9 <SEP> a-fluorprednisolon-
<tb> - <SEP> 17a-valerat-21-acetat <SEP> 186
<tb> 16 <SEP> ss-Methyl-9 <SEP> a-fluorprednisolon-
<tb> - <SEP> 17a-valerat-21-acetat <SEP> < <SEP> 50
<tb> 16ss-Methyl-9 <SEP> a-fluorprednisolon- <SEP> 
<tb> - <SEP> 11ss, <SEP> 17a-dipropionat-21-acetat <SEP> 470
<tb> 
 
Jede klar sichtbare weisse Aureola oder Flecken wurden als positiv angesehen. Nach 15 h wurde das Okklusiv-Polyäthylen-Röhrensystem entfernt und die Beobachtungen wurden nach 15 min, 1, 2,3, 4 und 5 h gemacht.

   Es sei ausdrücklich darauf hingewiesen, dass in allen Fällen die maximale Sichtbarkeit der positiven Reaktion zwischen 15 min und 3 h lag, während für die 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 Triester alle Flecken erst nach 3 h erschienen oder ihre Intensität bis zu der vierten Stunde stieg. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von   16s-und 16ss-Methyl-9a-chlor-oder-fluor-21-desoxypredni-   solonestern   und-äthern   der allgemeinen Formel 
 EMI9.1 
 in der
R, eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen und   R   eine   Tetrahydropyran- (Z'-yloxy)-gruppe   bedeuten oder
R, eine veresterte Hydroxygruppe mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen und   R.   eine Hydroxygruppe bedeuten oder
R, und   R   veresterte Hydroxygruppen mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten,
X für Chlor oder Fluor steht und die 
 EMI9.2 
 Erhitzen in einer vorzugsweise niederen Carbonsäure zwecks Bildung von llss, 17a-Diestern umgewandelt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die llss-Hydroxygruppe einer 16 a-Methylverbindung der Formel (I) durch eine Di-, Trichlor- oder Fluoracetylgruppe geschützt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die 11ss -Hydroxygruppe einer 16 m-Methyl Verbindung der Formel (I) mit einem Überschuss von Di-, Trichlor-oder-Fluoressigsäure- anhydrid, gewünschtenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol und in Gegenwart eines basischen Katalysators, z. B. Pyridin, umgesetzt wird.

   4. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die llss-Hydroxyverbindung einer 16ss-Methylverbindung der Formel (I) umgesetzt wird.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die llss-Hydroxygruppe mit einem Überschuss von 2, 3-Dihydropyran in Gegenwart einer Säure oder eines Lewis-Säure-Katalysators, z. B. Phosphoroxychlorid, bei einer Temperatur von 0 bis 80 C während 1 bis 40 h umgesetzt wird.

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine 16a-Methylverbindung der Formel (I), deren 11 ss -Hydroxygruppe durch eine Di-, Trichlor- oder Fluoracetylgruppe geschützt ist, mit einem Überschuss einer Carbonsäure, einem Carbonsäureanhydrid oder einem gemischten Carbonsäureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart eines dieser Reaktion gegenüber inerten organischen Lösungsmittels und in Gegenwart eines Säurekatalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure, unter Bildung der entsprechenden 17a-Ester mit geschützter llss-Hydroxygruppe umge- setzt wird. <Desc/Clms Page number 10>

   7. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine 16ss-Methylverbindung umgesetzt wird.

   8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Ester in der 1lés- - Stellung selektiv mittels einer 5%igen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Methanol bei Raumtemperatur hydrolysiert werden, wobei die Schutzgruppe abgespalten wird.

   9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, deren 11 ss- - Hydroxygruppe durch eine Tetrahydropyranylgruppe geschützt ist und in 17-Stellung acyliert ist, mittels p-Toluolsulfonsäure enthaltendem Methanol oder 95% igem Äthanol, einer verdünnten wässerigen organischen Säure oder einer wässerigen Magnesiumsulfatlösung gespalten oder mittels Silicagel einer Solvolyse unterworfen wird, wobei die Tetrahydropyranylgruppe abgespalten wird.