AT391703B - Verfahren zur herstellung von 16alpha- und 16beta-methyl-9alpha-chlor- oder -fluor-17-mono- und 17,21-diestern der prednisolonserie - Google Patents

Description

Nr. 391 703

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16a- und 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluor-17· mono- und -17,21-diestem der prednisolonserie, die der allgemeinen Formel

entsprechen, in der Rj den Rest einer gegebenenfalls substituierten pharmazeutisch annehmbaren, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure und R2 Wasserstoff oder den Rest einer der vorstehend genannten Carbonsäuren mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet und X für Chlor oder Fluor steht.

Die der obigen Formel entsprechenden Mono- und Diester weisen eine hohe entzündungshemmende Wirkung bei Außenanwendung und die niedrigst mögliche systemische Aktivität auf. Bei parenteraler Verabreichung haben sie in der Regel eine besonders lang anhaltende Wiikung.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende llß-Trifluoracetatverbindung an der Cjj-Stellung mit Hilfe von verdünnter wässeriger Natriumbikarbonatlösung in

Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches hydrolysiert wird.

Eine solche selektive Hydrolyse kann vorzugsweise in der Weise ausgeführt werden, daß man 0,35 bis 1,0 Mol einer verdünnten wässerigen Natriumbicarbonatlösung je Mol des Triesters in Methanol unter Rühren während dreißig Minuten bis 1,5 Stunden bei Raumtemperatur zusetzt. Nach der Ansäuerung mit 0,5 N Essigsäure und Fällung mit Wasser werden die 17a,21-Diester in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten.

Die allgemeine Ausgangsverbindung für Substanzen der 16ß-Methyl-9a-fluorierten Serie ist das I6ß-Methyl-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, dessen Synthese aus der US-PS 3 792 046 bekannt ist, aus der auch hervorgeht, daß die 9a-Chlor-analoge Verbindung auf einfache Weise aus 16ß-Methyl-9(ll)-epoxy-Πα-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion durch Umsetzen mit wässeriger konzentrierter Salzsäure hergestellt werden kann.

Die analogen Ausgangsverbindungen in der 16a-Methylserie sind in der GB-PS 934 701 beschrieben.

Nach der GB-PS 1 070 751 wird die 17a-Hydroxygruppe des 16a- oder 16ß-Methyl-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-21-desoxyprednisolons in an sich bekannter Weise unmittelbar unter sauren Bedingungen verestert Die Selektivität der Veresterung ist indes unzureichend, da hiebei die Uß-Hydroxygruppe gleichzeitig, wenn auch langsamer, verestert wird. Infolgedessen sind die Ausbeuten niedrig (16 bis 50 %) und ist die Reinigung nicht leicht durchführbar, da es schwierig ist, die 17a-Monoester von den llß,17a-Diestem zu trennen. Das bekannte Verfahren ist im übrigen auf niedrige aliphatische Säuren, die höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweisen, beschränkt. Um diese Nachteile zu verhüten, wird die llß-Hydroxygruppe zunächst mit einer leicht entfembaren Gruppe geschützt. Solche leicht entfembaren Gruppen sind Di-, Trichlor- oder -fluoracetate, deren Anwendung in der Steroidchemie aus A. Lardon und T. Reichstem, Helv. Chim. Acta, 37,388 und 443 (1954) bekannt ist.

Das Di-, Trichlor- oder -fluoressigsäureanhydrid, vorzugsweise Trifluoressigsäureanhydrid, reagiert selektiv mit der llß-Hydroxygruppe von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder 9a-fluor-21-desoxyprednisolon.

Zu diesem Zweck wird das 21-Desoxysteroid mit Di-, Trichlor- oder -fluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin als basischem Katalysator umgesetzt, gewünschtenfalls in Mischung mit einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran; ein Überschuß des Halogenessigsäureanhydrids und Pyridins wirkt gleichzeitig als Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch; sie kann zwischen -15 °C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen; eine Temperatur von 0 °C bis zu Raumtemperatur ist indes bevorzugt.

Unter der Bezeichnung Di-, Trichlor- oder -fluoressigsäureanhydrid sind auch Mischungen von Halogenessigsäureanhydriden, wie Monofiuor-dichloressigsäureanhydrid, zu verstehen.

Die 17a-Hydioxyfunktion kann leicht durch eine beliebige bis 16 Kohlenstoffatome aufweisende Carbonsäure verestert werden, wobei man - wie an sich bekannt - p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure als Katalysator verwendet. Die Veresterung wird ausgeführt, indem man die freie Säure in Mischung mit Trifluoressigsäureanhydrid, einem Säureanhydrid oder einem gemischten Säureanhydrid in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, umsetzt Ein in großem Überschuß eingesetztes -2-

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Acylierungsmittel kann als Lösungsmittel dienen, wobei jedoch auch ein inertes Lösungsmittel verwendet werden kann. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -15 °C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Veresterung der Πα-Hydroxyverbindung erfolgt bevorzugt in der Weise, daß man eine Mischung von Trifluoressigsäureanhydrid und der betreffenden Carbonsäure im Überschuß, mit oder ohne ein inertes Lösungsmittel, verwendet und die Temperatur im Bereich von -10° bis 100 °C hält. Die Reaktionsdauer liegt, je nach der Reaktionslemperatur, zwischen wenigen Minuten und zwei Stunden.

Aus der DE-OS 2111114 ist die Herstellung des 9a-Fluor-11 ß ,21 -dihydroxy-16a-methyl-17ot-valeroyloxy-1,4-pregnadien-3,20 dions 1. durch saure Hydrolyse der 17a^l-(T-Butyl-r-methoxy-methylen-dioxy)-Verbmdung bzw. 2. durch selektive saure Hydrolyse der 17a-Valeroyloxy-21-acetoxy-Verbindung, wobei die resultierende Mischung der Monoester durch Chromatographie getrennt wird, bekannt.

Der Ausgangsstoff für die Verfahrensvariante 1 wird durch Veresterung von Dexamethason (9a-Fluor-llß, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20 dion) mit Äthyl- oder Methylorthovalerat in Alkohol gewonnen. Für die Variante 2 gewinnt man die Ausgangsverbindung durch Veresterung mit Valeriansäureanhydrid in 17a-Stellung des 21-Acetats.

Die DE-OS 1 902 340 betrifft die Acylierung in 17-Stellung von 21-Halogen-Prednisolon-Derivaten. Diese 21-Halogen-Verbindungen werden durch Umsetzung von 21-OR-Prednisolon-Veibindungen, in denen R für eine Organo-Sulfonylgruppe steht, mit einer Halogenidionen liefernden Verbindung (Alkali- oder Erdalkalihalogenide) erhalten. Die 11-Stellung ist dabei ungeschützt.

Auch die US-PS 3 502 700 betrifft die Behandlung der 21-0S02R-Verbindung des 21-Halogen-Prednisolons, wobei R niedrig-Alkyl bedeutet, mit Alkalihalogenid in neutralem Lösungsmittel.

In dem Buch Fieser/Fieser, Steroide, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstraße, 1961, Seiten 682 und 683 wird eine Jodierung in 21-Stellung von Steroiden beschrieben, die in 16- und/oder 17-Stellung keine Substituenten tragen. Die Jodierung von 16- und/oder 17-substituierten Verbindungen geht aus J. Am. Chem. Soc. 80, 250 (1958) hervor. Aus der DE-OS 2 111114 geht hervor, daß die 21-Hydrolyse mit wässeriger Perchlorsäure in Methanol vorgenommen werden kann. Die Hydrolyseprodukte, die dabei erhalten werden, sind jedoch stets außerordentlich verunreinigt

Die DE-OS 2144 405 beschreibt die Eliminierung der llß-Trihaloacetyl-Gruppe mit Hilfe von Silicagel.

Die DE-OS 20 55 221 erwähnt die 21-Hydrolyse mit Hilfe von 10 %iger Schwefelsäure. Nach der Hydrolyse zur Neutralisation der Schwefelsäure wird Ammoniumbicarbonat zugesetzt

Schließlich betrifft die US-Patentschrift 3 444 217 die selektive Solvolyse der llß-Trifluoracetatgruppen aus den llß,17a,21-Triestem unter Verwendung von Alkali- und Erdalkalimetallsalzen von Säuren mit einem pKs-Wert zwischen 2,3 und 7,3. Als Salze werden speziell das Phosphat, Azid, Acetat, Benzoat, Format, Nitrit, Valerat, Salicylat, Citrat, Glycinat und Kaliumbikarbonat genannt Als Lösungsmittel für diese Reaktion werden bevorzugt erwähnt: Tertiäre Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl-2-pyrrolidon; niedrige Alkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; niedrige Alkylsulfone, wie Dimethylsulfon; di-niedrige Alkylketone, wie Aceton und Methylethylketon; niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergl., wobei die niedrigen Alkohole, insbesondere jene mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.

Es wird auch angegeben, daß es für den Fachmann naheliegend ist, Lösungsmittel zu verwenden, in denen das Steroid löslich ist, und daß es vorteilhaft wäre, wenn auch das Alkali- oder Erdalkalimetallsalz in dem Lösungsmittel löslich wäre.

Dennoch wird z. B. in Beispiel 5 dieser US-PS mit einer ethanolischen Suspension von Natriumbenzoat gearbeitet, d. h. daß die Reaktion heterogen ist. Reaktionen im heterogenen Reaktionsmedium sind in der Regel nicht reproduzierbar und das Reaktionsprodukt ist häufig mit umgesetztem Ausgangsmaterial verunreinigt.

Tatsächlich zeigte ein durchgeführter Kontrollversuch ausgehend von Betamethason-llß-trifluoracetat-17a-valerat-21-acetat und Anwendung der Bedingungen von Beispiel 5 dieser US-PS, daß das Produkt mit 16,8 % Ausgangssubstanz verunreinigt war. Dadurch sind natürlich Reinigungsschritte erforderlich, die zur Gewinnung des gewünschten Produkts in reiner Form entwickelt werden müssen, wodurch die Ausbeute weiter herabgesetzt wird.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet dagegen wässeriges Natriumbikarbonat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, wodurch die homogene Reaktionsführung mit reproduzierbaren Ergebnissen möglich wurde. Die Verwendung einer wässerigen Reaktionskomponente war durch die genannte US-PS 3 444 217 keineswegs nahegelegt und erwies sich als erfinderisches Merkmal des Verfahrens. Die Abtrennung der llß-Trifluoracetatgruppe der oben genannten Verbindung ergab eine 87,7-%ige Ausbeute bezogen auf die Stöchiometrie, wobei das Produkt 98,9-%ige Reinheit in der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie hatte.

Es muß als ausgesprochen überraschend und unerwartet angesehen werden, daß die Verwendung von wässerigem Natriumbikarbonat keine Hydrolyse, weder der 17a- noch der 21-Esterfunktion in den llß-Trifluoracetyl-17a, 21-diestem hervorruft. Natriumbikarbonat ist ein sehr bekanntes Reagens zur Hydrolyse von Ester. Auf diese Weise entstand bei dem erfindungsgemäßen Verfahren aber nur 0,8 % Hydrolyseprodukt durch die gleichzeitig auftretende Hydrolyse an den 11- und 21-Stellungen (d. i. Betamethason-17a-valerat), wie durch die -3-

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Hochleistungschromatographie bewiesen wurde.

Im Fall der Hydrolyse eines llß-Trifluoracetyl-17a-monoesters, der in der US-PS 3 444 217 nicht besprochen wird, war in gleicher Weise keine Hydrolyse des 17-Esters zu beobachten. Es war auch äußerst überraschend und unerwartet, daß keine oder nur eine vemachlässigbar geringe Umesterung zum 21-Ester beobachtet werden konnte. Diese Isomerisierung tritt bekanntermaßen unter basischen Bedingungen auf. Bei der Hydrolyse von Betamethason-llß-trifluoracetat-17a-val»at erwies sich das Produkt Betamethason-17a-valerat als 98,8-%ig rein in der Hochleistungschromatographie bei ein«- stöchiometrischen Ausbeute von 97,8 %. Es muß festgehalten werden, daß alle anerkannten Arzneibüch»' einen maximalen Fremdsteroidgehalt von entweder 3 oder 4 % angeben. Ein Vergleichsversuch unter Anwendung der Bedingungen der US-PS 3 444 217 ergab eine 60,l-%ige stöchiometrische Ausbeute mit einer Reinheit von 80,3 %. Das Produkt enthielt 10,2 % 21-Valerat, was zeigt, daß die Verwendung der dort beanspruchten anorganischen Salze eine 21-Isomerisierung hervorruft, und enthielt weiters 7,5 % Betamethason, was andeutet, daß Esterfunktionen entfernt wurden. Es enthielt auch 2,0 % unumgesetzte Ausgangssubstanz, was darauf hindeutet, daß die Reaktion, obwohl sie noch unvollständig ist, bereits Nebenreaktionen hervorruft.

Daraus kann nun ersehen werden, daß das »findungsgemäße Verfahren nicht nur neu in bezug auf den Stand der Technik ist, sondern auch deutliche praktische Vorteile zusätzlich zu den verbesserten Ausbeuten und Reinheiten hat.

Dieses Hydrolysev»fahren ist auch vorteilhafter als die Solvolyse durch die katalytische Wirkung aktivierter Kieselsäure, zum Beispiel Silikagel, vgl. hiezu auch J. Lehrfeld, Joum. Org. Chem. 32,2544-6 (1967). Für die Herstellung der Ausgangsprodukte wird zur Einführung einer veresterten 21-Hydroxylgruppe in 17a-Mono- und 1 lß,17a-Diester die an sich bekannte 21-Hydroxylierung üb» die 21-Mono- oder 21,21-Dijodderivate mit Erfolg ohne Hydrolyse der Estergruppe in 17a- oder llß-Stellung durchgeführt. Die 21-Mono- od» Dijodderivate w»den in bekannter Weise so hergestellt, daß man die llß,17a-Mono- oder -Diester der 21-Desoxysteroide mit Jod in Methanol, gegebenenfalls gemischt mit Tetrahydrofuran, in Gegenwart von starken Basen, wie Calciumoxid, und in Abwesenheit von Wasser umsetzt, wobei das 21-monojodierte Derivat erhalten wird; wenn das Reaktionsgemisch Calciumchlorid enthält, wird das in Frage kommende 21-Dijodderivat gebildet. Mono- oder Dijodderivate werden dann mit einem Alkalimetallsälz oder mit einem Aminsalz einer Carbonsäure oder Phosphorsäure oder Schwefelsäure umgesetzt, wobei das entbrechende 21-hydroxylierte Derivat in veiesterter Form erhalten wird.

Wenn die zu jodierende Verbindung eine llß-Di-, -Trichlor- oder -Fluoracetoxygruppe enthält, können solche Bedingungen für die Jodierung und folgende Acyloxylierung gewählt werden, daß diese Schutzgruppe in dem Molekül bleibt. Dazu wird die Fällung in der Weise durchgeführt, daß man das Reaktionsgemisch dieser Reaktionsstufen sehr langsam zu Eiswasser zusetzt, das ein ungefähr zehnmal so großes Volumen wie das Volumen des Reaktionsgemisches aufweist, wobei keine ins Gewicht fallende Hydrolyse in 1 lß-Stellung eintritt.

Die 21-Acyloxylierung ergibt daher in hoher und gleichförmiger Ausbeute die 17a,21-Diester und llß, 17a,21-Triester von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-fluor- oder -9ß-chlor-prednisolon, wobei alle Estergruppen verschieden voneinander sein können. Das Verfahren ergibt auch die llß-Trifluoracetoxy-17a,21-triest» gemäß den oben im einzelnen angegebenen Verfahrensbedingungen. Diese llß-Trifluorester können selektiv in 21-Stellung unter Anwendung von Perchlorsäure (60 bis 70 %) in Methanol hydrolysiert werden und so die llß-Trifluor-17a-diester ergeben. Die Umsetzungstemperatur liegt im Bereich von 0 °C bis Raumtemperatur. Die Reaktionszeit beträgt 12 bis 24 Stunden.

Alle die hier beschriebenen Mono- und Diester sowie die als Ausgangsprodukte verwendeten Triester sind wenig löslich in Wasser; sie können infolgedessen durch Fällung durch Zusetzen von Wasser zu dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Die rohen Est» werden dann in bekannter Weise g»einigt. In den folgenden Beispielen werden verschiedene Wege der Isolierung und Reinigung beschrieben.

Das erfindungsgemäße Verfahren, wie es vorstehend beschrieben ist, führt zu pharmazeutisch wertvollen Steroidverbindungen und ermöglicht die Herstellung d» bekannten 17a-Monoester und 17a,21-Diester von 16a-und 16ß-Methyl-9a-fluor- oder -chloiprednisolon in hoh» Ausbeute und in einfacher Weise. Die Herstellung dieser Ester auf anderem Wege ist in den GB-PS 996 080,1 047518,1 047 519 und in der US-PS 3 529 060 beschrieb»!. Diese Verfahren machen Gebrauch von einer Veresterung via 17a,21-(l *-Alkoxy)-l ^-substituierter Methylendioxysteroide (17a£l-cyclische Orthoester), die dann unter sauren Bedingungen zu den entsprechenden 17a-Acylaten hydrolysiert werden. Die GB-PS 1047 519 beschreibt die Herstellung der 17a,21-Diester durch Acylierung der 21-Hydroxy-17a-monoester unter alkalischen Bedingungen in an sich bekannterWeise. Es sei darauf hingewiesen, daß diese GB-PS auch die unmittelbare Veresterung der 17a-Hydroxygruppe der 21-Ester von llß,17a,21-Trihydroxysteroidverbindungen beschreibt. Das Beispiel 25, das allein dieses Verfahren veranschaulicht, ist aber ohne praktische Bedeutung, da sich Mischungen von llß,17a,21-Triacetat, llß,21-Diacetat und 17a,21-Diacetat bilden. Das gewünschte 17a,21-Diacetat wurde bish» in reiner Form noch nicht erhalten; selbst nach ein» präparativen Trennung in einer Chromatographiekolonne; seine Gegenwart konnte lediglich durch eine Dünnschichtchromatographie demonstriert werden. Infolgedessen beruhen alle bekannten Verfahren darauf, daß zunächst die cyclischen Orthoest» hergestellt werden, wobei als Reagenz die Orthoester v»wendet werden, die ab» im Handel nicht erhalten w»den können und deren Herstellung sehr schwierig und auf die niederen Alkylkett»! bis 9 Kohlenstoffatomen beschränkt sind. -4-

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Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen können mit einem geeigneten Träger zur Herstellung von Lotionen, Salben, Cremes und anderen Formulierungen für eine lokale Anwendung gemischt werden oder auch in Sprays für die Inhalierung und Injektionen für intraartikuläre und intramuskuläre Verabreichung verwendet werden.

Die Erfindung soll an Hand von Herstellungsvorschriften und Beispielen näher erläutert werden, wobei in den Vorschriften die Herstellung von als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbaren Verbindungen beschrieben ist

Vorschrift 1: 16a-und 16ß-Methyl-9a-chlor-llß,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (16a- und 16ß-Methyl-9a-chlor-21-desoxyprednisolon):

Es wurden 25 g des 16ß-Methyl-9(ll)-epoxy-17a-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dions, hergestellt nach dem Beispiel 2 der US-PS 3 792 046, in 500 ml konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur gelöst was etwa 5 bis 6 Minuten dauerte. Dann wurden 500 ml Wasser zugegeben. Nach Rühren des Reaktionsgemisches kristallisierte das gewünschte Produkt aus. Es wurde noch vier Stunden lang gerührt dann wurden 1250 ml Wasser zugesetzt und mit 25 % Ammoniak neutralisiert, wobei das 16ß-Isomer des gewünschten Verfahrensproduktes auskristallisierte. Ausbeute 24,9 g. Schmelzpunkt 208 bis 218 °C. Eine Umkristallisation aus Aceton ergab das reine Produkt. Schmelzpunkt 225 bis 232 °C. Ejcm^ 392 bei 239 nm in Methanol. Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 2,9 pm, 5,82 pm, 6,0 pm, 6,14 pm, 6,21 pm, 9,55 pm, 11,28 pm [a]22p -118 ± 5° (c = 1, in Dioxan).

Das entsprechende 16a-Methyl-9a-chlor-21-desoxy-prednisolon wird in der gleichen Weise aus dem in der Verfahrensstufe 10 des Beispiels 1 der GB-PS 934 701 angegebenen 9(ll)-Epoxid hergestellt. Ausbeute 25,2 g. Schmelzpunkt 255 bis 262 °C unter Zersetzung.

Vorschrift 2: 17a-Mono- und llß,17a-Diester der 16a- und 16ß-Methyl-9a-chlar-21-desoxyprednisolone:

Stufe a): 20 g des nach Vorschrift 1 erhaltenen 16ß-Methylisomers wurden in 50 ml Pyridin gelöst und die Lösung unter Rühren 50 ml Pyridin, das 12 ml Trifluoressigsäureanhydrid enthielt, bei -10 °C zugegeben. Das Rühren wurde 45 Minuten bei 0 °C fortgesetzt und das Reaktionsgemisch in 41 Eiswasser gegossen. Ausbeute 24,1 g 16ß-Methyl-9a-chlor-llß,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-llß-trifluoracetat. Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 2,9 pm, 5,6 pm, 5,83 pm, 5,99 pm, 6,11 pm, 6,18 pm, 11,22 pm, 12,29 pm.

Stufe b): 20 g des nach Stufe a) erhaltenen Rohproduktes wurden einer Mischung von 200 ml n-Valeriansäure und 80 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben und auf 80° während 2,5 Stunden erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 2400 ml heißes Wasser gegossen und auf 100 °C erhitzt, bis das überschüssige Säureanhydrid sich zersetzte. Das verdünnte Reaktionsgemisch wurde dann dreimal mit 250 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und dann mit 1 % Pyridin enthaltendem Wasser und dann wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Die Feststoffe wurden dann in der zur Lösung geringstmöglichen Menge Pyridin gelöst und wiederum mit Eiswasser gefällt und das Pyridin mit verdünnter Salzsäure neutralisiert; es wurden 18,1 g 16ß-Methyl-9a-chlor-llß,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-llß-trifluoracetat-17a-valerat erhalten. Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 5,58 pm, 5,77 pm (breit), 5,98 pm, 6,1 pm, 6,2 pm, 8,12 pm, 11,22 pm, 12,32 pm (breit). Im Gebiet von 2,5 bis 3 pm lagen keine Maxima.

Das entsprechende 16a-Methylisomer wurde in gleicher Weise erhalten.

Vorschrift 3: 17a-Mono- und llß,17a-Diester von 16a- und l6ß-Methyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolonen:

Stufe a):

Es wurden 20 g des nach Beispiel 3 der US-PS 3 792 046 erhaltenen 16ß-Methyl-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dions gemäß Stufe a) von Vorschrift 2 behandelt und 23,9 g des entsprechenden Trifluoracetats erhalten. Nach der Umkristallisation aus Aceton und Hexan schmolz das Produkt bei 205 bis 208 °C. Ejcm^ 316 bei 238 nm in Methanol. [a]22p + 100° (c = 1, in Dioxan). Die Maxima der

Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 2,95 pm, 5,56 pm, 5,81 pm, 5,99 pm, 6,12 pm, 6,2 pm, 8,18 pm, 10,0 pm, 11,08 pm, 11,14 pm, (Schulter), 12,8 pm. -5-

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Stufe b):

Es wurden 20 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes gemäß Stufe b) von Vorschrift 2 umgesetzt und 16ß-Methyl-9a-fluor-llß,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-l lß-trifluoracetat-17a-valerat erhalten. Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 5,58 pm, 5,75 μιη, (breit), 5,98 μπι, 6,1 μιη, 6,2 μιη, 8,12 μπι, 11,2 pm. Es gab keine Maxima im Gebiet von 2,5 bis 3 pm.

Vorschrift 4: 17a,2l-Diester von 16a- und 16ß-Methyl-9a-chlor-21-prednisolonen:

Stufe a):

Es wurden 21,3 g des nach Stufe b) von Vorschrift 2 erhaltenen llß-Trifluoracetat-17a-valerats einer Mischung von 56 ml absolutem Methanol und 14 ml einer zehnprozentigen methanolischen Lösung von wasserfreiem Calciumchlorid zugegeben. Nach dem Rühren während fünf Minuten wurden 7 g Calciumoxid zugesetzt und das Rühren 15 Minuten bei Raumtemperatur fortgeführt. Dann wird eine Lösung von 18,8 g resublimiertem Jod in 42 ml einer zehnprozentigen methanolischen Lösung von wasserfreiem Calciumchlorid und 28 ml absolutem Methanol zu dem Reaktionsgemisch des Steroids während etwa 40 bis 60 Minuten zugesetzt, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre unter Ausschluß unmittelbaren Lichtes bei einer Temperatur von 25 bis 28 °C derart, daß eine konstante Entfärbung beibehalten wird. Nach weiterem Rühren von 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf -15 °C gekühlt und in 2000 ml Wasser gegossen, das 500 g Eis und 25 ml Essigsäure enthält Es wird 30 Minuten gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 30 bis 35 °C getrocknet. Das so erhaltene 21,21-Dijodderivat ist ausreichend rein, um in dem folgenden Verfahrensschritt verwendet zu werden.

Stufe b): 27,5 g des gemäß der vorhergehenden Stufe erhaltenen 21,21-Dijodderivates wurden in Dimethylformamid gelöst und diese Lösung einer 21 g wasserfreies Kaliumacetat enthaltenden Mischung von 210 ml Aceton und 2.1 ml Essigsäure zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter einer Sticksioffatmosphäre im Dunkeln eine Stunde und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf +10 °C abgekühlt und 1200 ml Wasser zugegeben, das 300 g Eis und 20 ml Essigsäure enthielt. Es wurde filtriert und getrocknet und 20,1 g des gewünschten 16ß-Methyl-9a-chlor-llß,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-llß-trifluoiacetat-17a-valerat-21-acetats erhalten. Die Maxima der Infrarotabsorption in Mineralöl-Suspension lagen bei 5,59 pm, 5,19 bis 5,24 pm (Dublett), 5,99 pm, 6,1 pm, 6,18 pm, 8,1 pm, 8,5 pm, 8,7 pm, 11,28 pm. Keine Maxima lagen in dem Bereich von 2,5 bis 3,0 pm.

Vorschrift 5: 17a,21-Diester von 16a- und 16ß-Methyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolonen:

Es wurden 21 g des gemäß Stufe b) von Vorschrift 3 erhaltenen llß-Trifluoracetats gemäß der Stufe a) von Vorschrift 4 dijodiert und gemäß der Stufe b) von Vorschrift 4 acetoxylieit und so 20,8 g 16ß-Methyl-9a-fluor-11 ß, 17α,21 -trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-11 ß-trifluoracetat-17a-valerat-21-acetat erhalten, und zwar mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 138 °C. Ejcm^ 223 bei 237 nm in Methanol. Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension waren bei 5,59 pm, 5,69 bis 5,75 pm (Doublett), 5,98 pm, 6.1 pm, 6,15 pm, 8,1 pm, 10,25 pm, 11,0 pm, 11,27 pm.

Vorschrift 6:

Betamethason-llß-Trifluoracetat-17-valerat.

Es wurden 20 g des nach Vorschrift 5 erhaltenen 16ß-Methyl-9a-fluor-llß,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-llß-trifluoracetat-17a-valerat-21-acetats in 3500 ml Methanol mit 140 ml 70-prozentiger Perchlorsäure versetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde durch Zusetzen von 141 Wasser 14,1 g des rohen llß-Trifluoracetat-17a-valerats des Betamethasons erhalten, und zwar mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 138 °C. Ejcm^ 247 bei 237 nm in Methanol. Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 2,9 pm, 5,58 pm, 5,77 pm, 5,98 pm, 6,1 bis 6,2 pm, 8,55 pm, 11,0 pm, 11,24 pm.

Beispiel 1: 1 g des gemäß Vorschrift 4b) erhaltenen Produktes wurde in 10 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur 1 ml einer fünfprozentigen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben. Nach dem Rühren während einer Stunde mit 0,5 N Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit 200 ml Wasser gefällt und so 16ß-Methyl-9a-chlor-llß,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-17a-valerat-21-acetat erhalten. Durch die Wiederholung des gleichen Verfahrens, aber unter Anwendung von 1 g 16ß-Methyl-9a-chlor-prednisolon-llß-trifluoracetat-17a,21-dipropionat und 2,5 ml einer fünfprozentigen Natriumbicarbonatlösung wurde 16ß-Methyl- -6-

Nr. 391 703 9a-chlor-prednisolon-17a,21-dipropionat in einer Ausbeute von 96,2 % erhalten.

In einer analogen Weise wurden die folgenden 17a,21-Diester aus den entsprechenden llß-Trifluoracetaten hergestellt: 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor-prednisolon: 17a,21-Diacetat 17a,21-Dipropionat 17a,21-Dibutyrat 17a,21-Divalerat 17a-Propionat-21-acetat 17a-Valerat-21-acetat 17a-Heptanoat-21-propionat

Beispiel 2:

Es wurde 1 g des gemäß Vorschrift 5 erhaltenen Produktes gemäß Beispiel 1 hydrolysiert und 0,77 g 16ß-Methyl-9a-fluor-llß,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-17a-valerat-21-acetat mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 202 °C erhalten. Ejcm^ 302 bei 239 nm in Methanol. Die Maxima der

Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension waren 2,92 pm, 5,69 bis 5,78 pm (Doublett), 6,0 pm, 6,15 bis 6,21 pm, 8,1 pm, 9,4 pm, 11,06 pm, 11,2 pm.

In analoger Weise wurden die folgenden 17a,21-Diester über die entsprechenden llß-Trifluoracetate hergestellt: 16a- oder 16ß-Methyl-9a-fluoiprednisolon: 17a,21-Diacetat 17a,21-Dipropionat 17a,21-Divalerat 17a,21-Diheptanoat 17a,21-Dicaprylat 17a,21-Dipalmitat 17a-Propionat-21-acetat 17a-valerat-21-acetat 17a-Propionat-21-trimethylacetat

Beispiel 3: 1 g des gemäß Vorschrift 6 erhaltenen Produktes wurde gemäß Beispiel 1 hydrolysiert und so Betamethason-17a-valerat erhalten. Nach einer Umkristallisation aus Aceton und Hexan entsprachen die analytischen Werte des Produktes denjenigen, die aus der Literatur bekannt sind; die Ausbeute betrug 93 %. PHYSIKALISCHE KONSTANTEN verschiedener Ausgangsverbindungen A) 16ß-Methyl-9a-fluor-prednisolon-Ester substituiert in: llß- R1 17a- r2 21- Schmelz bereich °C Elcm1% Wellenlänge (nm) Tfe AceL AceL 197-201 281 bei 235-6* Tfe Prop. AceL 178-9 270 bei 234-6* Tfe Prop. Prop. 245 bei 238 Tfe Val. AceL 107-16 249 bei 236-7 m Val. Val. - 231 bei 237-8 * Tfe Val. - 171-9 276 bei 238-9* -7-

Nr. 391 703 B) 16ß-Methyl-9a-chlor-prednisolon-Ester substituiert in: llß- R1 17a- % 21-

Schmelz- Elcm^° Wellenlänge bereich (nm) '’C

Tfa AceL AceL - 243 bei 236 * m Prop. Prop. 176-7 247 bei 236 Tfa Prop. - 150-5 212 bei 237-8* Tfe Val. AceL - 246 bei 235-7 C) 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon-Ester substituiert in: llß-

R2 21-

Schmelz- Elcm^ Wellenlänge bereich (nm) °C

Tfa Prop. Prop. 145-7 249 bei 235 * Tfa But. Prop. - 260 bei 237 * Tfa IsobuL Prop. 155-8 261 bei 234-5* Tfa Val. AceL 116-30 263 bei 236* Tfa Val. - 138-45-53 271 bei 235-6 * PHYSIKALISCHE KONSTANTEN erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen A) 16ß-Methyl-9a-fluor-prednisolon-Ester substituiert in: R1 R2 llß- 17a- 21-

Schmelz- Elcm1% Wellenlänge bereich (nm)

°C - AceL - 203 373 bei 238-9 - = Acet. AceL 155-68 324 bei 237-9 - AceL Benz. 156-7 509 bei 2334* - Prop. - 236-7 315 bei 237-8 - = Prop. AceL 158-9 322 bei 238-9 - = Prop. Prop. 168-70 294 bei 239 - = Prop. Piv. 125-30 274 bei 237-8 - But. - 188-90 338 bei 23840 - Val. - - 193-4 332 bei 238 - = Val. AceL 204-6 306 bei 238-9 - = Val. Val. 164-5 281 bei 238-9 - Botz. - 230-1 576 bei 235-6 8-

Nr. 391 703 llß- R1 17a- R2 21- Schmelz bereich °C Rlcm^ Wellenlänge (nm) * Benz. AceL 242-3 553 bei 233-4 1 - Benz. Prop. 251-2 521 bei 233-41 - Benz. But 256-8 514 bei 2341 - Benz. Piv. 208-19 484 bei 234 1 B) 16ß-Methyl-9a-chlor-prednisolon-Ester substituiert in: llß- R1 17a- r2 21- Schmelz- beieich V Eicn,11^ Wellenlänge (nm) AceL 221-3 302 bei 238-91 - = Acet. Acet 247-9 283 bei 238 1 - Prop. - 215-9 325 bei 237-8 - = Prop. AceL 222-3 299 bei 238-9 - = Prop. Prop. 209-11 289 bei 237-8 - But. - 227-9 318 bei 237-81 - = But. BuL - 262 bei 238401 - Val. - 207-9 310 bei 237-9 - = Val. AceL 199-201 290 bei 238-9 - = Val. Val. 215-6 269 bei 237-81 C) 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon-Ester substituiert in: llß- R1 17a- r2 21- Schmelz bereich °C Eicm1^ Wellenlänge (nm) Prop. Prop. 2034 313 bei 238-9 1 - = Acet. AceL 150-60 326 bei 237-81 - Prop. - 204-7 351 bei 239 1 - = Prop. AceL 196-200 309 bei 237-9 - Prop. Piv. 221-3 279 bei 237-91 - But. - 175-8 270 bei 237-8 - But. Prop. 183-5 304 bei 237-9 - Isobut. Prop. 189-90 304 bei 237-8 - Val. - 173-6 330 bei 239 - = Val. AceL 159-61 294 bei 239 1 - = Val. Val. 158-60 271 bei 238 “ Capryl. Capryl. “ 231 bei 237-91 -9- 1 neue Verbindungen = in der vorliegenden Beschreibung genannte Verbindungen

Nr. 391 703

Anmerkung: 1. Acet. bedeutet Acetat 2. Benz. " Benzoat 3. But. " Butyrat 4. Capryl. " Caprylat 5. Isobut. " Isobutyrat 6. Prop. " Propionat 7. Tfa " Trifluoracetat 8. Val. " Valerat 9. Piv. " Pivalat

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen wurden nach dem McKenzie-Vasokonstriktionstest (A. W. McKenzie und R. M. Atkinson, Arch. of Derma., vol. 80, 741-746, 1964) geprüft. Für den Hauptversuch standen 34 gesunde Personen zur Verfügung. Die verabreichten Dosen waren 0,0125,0,025,0,05 und 0,1 pg. Drei Dosierungen wurden für jede Verbindung eingesetzt (0,0125 bis 0,05 oder 0,025 bis 0,1 pg) entsprechend den auf vorhergehende Versuche gestützten Schätzungen. Jede Dosis wurde mindestens sechsmal wiederholt, das heißt, je Verbindung erfolgten mindestens achtzehn Anwendungen, während die Anwendung von Betamethason-17-valerat, die als Kontrollprobe diente, für vier Dosierungsmengen 68 mal wiederholt wurde.

Um einen Vergleich mit den McKenzie-Ergebnissen zu erleichtern, werden die Werte für Betamethasonvalerat als 360 angenommen, das heißt, die Wirksamkeit wurde in Beziehung zu dem Fluocinolonacetonid als 100 angesetzt; die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt

Verbindung Relative Wirksamkeit _(Fluocinolonacetonid = 100) 16ß-Methyl-9a-chlor-prednisolon-17<x-valerat 90 16ß-Methyl-9a-fluorprednisolon-17a-valerat 360 16a-Methyl-9a-fluarprednisolon-17a-valerat 280 16ß-Methyl-9a-chlor-prednisolon-17a-valerat-21-acetat 450 16ß-Methyl-9a-fluorprednisolon-17a-valerat-21-acetat 186 16a-Methyl-9a-fluoiprednisolon-17a-valerat-21-acetat < 50

Jede klar sichtbare weiße Aureola oder Hecken wurden als positiv angesehen. Nach 15 Stunden wurde das Okklusiv-Polyäthylen-Röhrensystem entfernt und die Beobachtungen wurden nach 15 Minuten, 1,2,3,4 und 5 Stunden gemacht. Es sei ausdrücklich darauf hingewiesen, daß in allen Fällen die maximale Sichtbarkeit der positiven Reaktion zwischen 15 Minuten und 3 Stunden lag, während für die Triester alle Hecken erst nach drei Stunden erschienen oder ihre Intensität bis zu der vierten Stunde stieg. -10-

Claims (1)

1. Nr. 391 703 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 16a- und 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluor-17-mono- und -17,21-diestem der Prednisolonserie, die der allgemeinen Formel

   0*1 '"'CH 3 entsprechen, in der R| den Rest einer gegebenenfalls substituierten pharmazeutisch annehmbaren, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure und R2 Wasserstoff oder den Rest einer der vorstehend genannten Carbonsäuren mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet und X für Chlor oder Fluor steht, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende 1 lß-Trifluoracetatverbindung an der C11 -Stellung mit Hilfe von verdünnter wässeriger Natriumbikarbonatlösung in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches hydrolysiert wird. -11-