DE2826257C3 - Hydrocortison-17,21-diester und Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie Hydrocortison -17-propionat als Zwischenprodukt - Google Patents

Hydrocortison-17,21-diester und Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie Hydrocortison -17-propionat als Zwischenprodukt

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    • C07J—STEROIDS
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    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
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Description

in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeuten, ausgenommen Hydrocortison-17,21 -diacetat
2. Hydrocortison-!7,21-diester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste R1 und R2 zusammen 3—5 Kohlenstoffatome besitzen.
3. Hydrocortison-U-propionat^l-acetat.
4. Verfahren zur Herstellung der Hydrocortison-17,21-diester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrocortison, einen entsprechenden Hydrocortison-21-monoester oder einen entsprechenden Hydrocortison- 17-monoester mit einem Acylierungsmittel umsetzt
5. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es einen oder mehrere der Hydrocortison-17,21-diester gemäß Anspruch 1 und/oder Hydrocortison-17,21-diaeetat sowie gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
6. Hydrocortison-17-propionat.
7. Verfahren zur Herstellung von Hydrocortison-17-propionat-21-ester, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrocortison entweder mit einem N,N-Dialkylpropionsäureamid und einem Alkylierungsmittel oder mit einem Propionsäureorthoester umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und mit einem Acylierungsmittel umsetzt.
8. Verwendung von Hydrocortison-17-propionat als Zwischenprodukt für die Herstellung von Hydrocortison-17-propionat-21-estern nach Anspruch 1.
Gegenstand der Erfindung sind Hydrocortison-17,21-diester der allgemeinen Formel
CH2O-CO-R2
C=C)
O—CO—R1
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeuten, ausgenommen Hydrocortison-^^l-diacetat, sowie Verfahren zu deren Herstellung, die Verwendung in pharmazeutischen Präparaten und die Versvendung von Hydroeortison-17,21-diacetat in pharmazeutischen Präparaten.
Gegenstand der Erfindung sind auch das Hydrocor*ison-17-propionat, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Zwischenprodukt für die Herstellung von Hydrocortison-H-propionat^l-estern gemäß Formel I.
Diese neuen 17,21-Diester weisen sowohl gegenüber den 21-Monoestern und den 17-Monoestcrn des Hydrocortisons als auch gegenüber den halogenierten Corticosteroiden beachtliche Vorteile auf.
Bei den Hydrocortison-21-Estern, deren bekanntester Vertreter das Hydrocortison-21-acetat ist, handelt es sich um chemisch verhältnismäßig stabile Verbindungen. Der Nachteil dieser 21-Ester besteht darin, daß sie — wie das Hydrocortison selbst — nur eine geringe Wirkungsstärke besitzen. Der Grund hierfür dürfte in ihrer schlechten sowohl Wasser- als auch Lipoid-Löslichkeh zu suchen sein. In pharmazeutischen Zubereitungen für die topische Anwendung müssen sie deshalb in einer hohen Konzentration, meist einprozentig, enthalten sein. Trotzdem sind sie nur mäßig wirksam und den neueren Corticosteroiden weit unterlegen.
Im Gegensatz zu den Hydrocortison-21 -monoestern sind bestimmte nur in der 17-Position veresterte Hydrocortison-Derivate topisch stark wirksam. Dies gilt insbesondere für die 17-Ester des Hydrocortisons mit Butter- und Valeriansäure. Der große Unterschied zu den 21-Estern in der Wirkungsstärke erklärt sich durch die erhöhte Wasser- und bedeutend gesteigerte Lipoid-Löslichkeit dieser Verbindungen. Die 17-Ester weisen jedoch einen Nachteil auf: Sie besitzen eine verminderte chemische Stabilität Bekanntermaßen sind topische Corticosteroidzubereitungen, die den Wirkstoff in gelöster Form enthalten, besonders gut wirksam.
Präparationen dieser Art mit Hydrocortison-17-Estern zeigen jedoch selten die vom Gesetzgeber geforderte Lagerungsstabilität und müssen ein Verfallsdatum aufweisen. Dies gilt beispielsweise für Cremes und Salben mit Hydrocortison-17-vaIerat und Lotionen mit Hydrocortison-17-butyrat.
Bestimmte chlorierte oder fluorierte Corticosteroide zeigen in topisch anzuwendenden Darreichungsformen eine gute Wirksamkeit. Ihr Nachteil besteht häufig darin, daß unerwünschte Nebenwirkungen auftreten, und zwar dadurch, daß sie in den Blutkreislauf des Patienten gelangen.
Die erfindungsgemäßen Hydrocortison-17,21-diester besitzen die geschilderten Nachteile nicht und zeichnen sich durch eine gute Wirkungsstärke aus, die der des Hydrocortison-17-butyrats und des -17-valerats entspricht. Im Gegensatz zu diesen Monoestern sind sie jedoch chemisch sehr stabil und daher insbesondere zur Verwendung in topisch anzuwendenden Zubereitungsformen geeignet, wenn sie in gelöster Form vorliegen.
Sie besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften wie eine gute antiphlogistische Wirkung sowie eine geringe Toxizität und haben daher nicht die für manche Corticosteroide typischen, unerwünschten Nebenwirkungen.
Besonders wertvolle Eigenschaften haben solche Hydrocortison-17,21-diester, die zusammengerechnet eine Anzahl von drei bis fünf Kohlenstoffatomen in beiden Alkylresten R1 und R2 gemäß Formel I besitzen.
Zu diesen Verbindungen gehört insbesondere die folgende Auswahl:
Hydrocortison-n-propionat^l-acetat,
Hydrocortison-17-butyrat-21-acetat,
Hydroeortison-lT^l-dipropionat, Hydrocortison-^-propionat^l-butyratund
Hydrocortison-17-butyrat-21 -propionat
In der Literatur über Hydrocortison-17-monoester wird dargelegt, daß die optimale Wirksamkeit von Hydrocortison- 17-butyrat und -valerat an das Vorhandensein eines bestimmten »mittleren« Grades an Lipophilie gekoppelt ist Sowohl Verbindungen mit einer kürzerkettigen Estergruppierung, also weniger lipophile Derivate, als auch solche mit längerkettigen Estergruppen, also stärker lipophile, zeigen verminderte topische Corticosteroidaktivität Andererseits ist aufgrund der StruHur der Hydrocortisondiester, denen die hydrophile freie 21-OH-Gruppe fehlt, zu erwarten, daß diese Diester gegenüber den 17-Monoestern eine erhöhte Lipoidlöslichkeit aufweisen.
Ausgehend von der Kenntnis, daß die starke Wirksamkeit des Hydrocortison-17-butyrats und -17-valerats mit einem bestimmten zugehörigen »mittleren« Ausmaß an Lipophilie korrespondiert, war es völlig überraschend, daß die aufgrund der zusätzlich enthaltenen 21-Estergruppe sehr viel lipophileren Diester eine vergleichbar starke topische Wirksamkeit besitzen.
Außer zur Herstellung topisch anzuwendender Zubereitungsformen wie Cremes, Salben, Lotionen, Geleu, Puder und Lösungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und von peroral zu verabreichenden pharmakologischen Präparaten wie Liquida, Dragees oder Tabletten, verwendet werden.
Der Anteil von Hydrocortisondiestern in diesen Zubereitungen hängt von der jeweiligen Art der herzustellenden Präparate ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,001 bis 0,5% und vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,25%.
Die Stabilität der Kydrocortison-17,21-diester wurde anhand ihrer Lösungen in Äthanol und Chloroform bei erhöhten Temperaturen im Vergleich zu den 17-Monoestern geprüft Dabei ergab sich, daß die erfindungsgemäßen Diester nahezu oder vollständig unverändert erhalten blsiben, die Konzentration an Monoestern dagegen erheblich abnehmen (Tabelle).
Tabelle
Stabilität der Hydrocortison-17,21-diester im Vergleich zu Hydrocortison-17-monoestern in Äthanol- und Chloroformlösung. Angegeben sind Prozent unverändertes Steroid nach 5 Tagen und 14 Tagen in Äthanollösung bei 60 C sowie nach 22 Tagen in Chloroibrmlösung bei 45' C verglichen mit der Anfangsmenge (100%).
Substanz
% unverändertes Steroid
Äthanol/60 C Chlorofbrm/45 C
nach 5 Tagen nach 14 Tagen nach 22 Tagen
Hydrocorlison-n-propioiiat^l-acetal 100 97
Hydrocorlison-I7-butyrat-21-acetat 100 96
Vergleich:
Hydrocortison-17-propionat 71 27
Hydrocortison-17-butyrat 83 51
Hydrocortison-17-vaIerat 89 59
95
95
29
57
62
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrocortison, einen entsprechenden Hydrocortison-21-monoester oder einen entsprechenden Hydrocortison-17-monoester mit einem Acylierungsmittel umsetzt. Die Ausgangsverbindungen sind mit Ausnahme von Hydrocortison-17-propionat in der Literatur beschrieben.
Aus Hydrocortison oder den Hydrocortison-21-monoestern lassen sich gegebenenfalls unter Schutz der 11-OH-Gruppe beispielsweise Diester mit der gleichen Estergruppe in der 17- und 21-Stellung durch die Umsetzung mit einer geeigneten Carbonsäure oder deren Halogenid oder Anhydrid erhalten. bo
Zur Herstellung der gemischten Diester geht man zweckmäßigerweise von den Hydrocortison-17-monoestern aus, die beispielsweise nach bekannten Methoden über die cyclischen Orthoester oder Amidacetale erhältlich sind. Hydrocortison-17-propionat kann entweder durch Umsetzung mit einem N,N-Dialkylpropionsäureamid und einem Alkylierungsmittel wie beispielsweise Dimethylsulfat oder durch Umsetzung mit einem Propionsäureorthoester und anschließende Hydrolyse des Reaktionsprodukts erhalten werden.
Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe wird vorzugsweise mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurehalogenid unter basischen Bedingungen durchgeführt. Zweckmäßigerweise wird ein Überschuß der Base, beispielsweise Pyridin, Chinolin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, l,4-Diazabicyclo-(2.2.2)-octan oder Dimethylanilin verwendet Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid. Die Umsetzung kann unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
Hydrocortison-17-propionat-21 -acetat
3 g Hydrocortison-17-propionat werden in 5 ml absolutem Pyridin gelöst, im Eisbad auf O0C gekühlt und mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt, anschließend bei
Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann mit 50 ml Eis versetzt Man digeriert das ausgefallene öl zunächst dreimal mit 5OmI Wasser, löst es dann mehrfach in 50 ml Methanol und zieht im Vakuum das Lösungsmittel wieder ab, um Pyridinreste zu entfernen. Der Rückstand wird mit Chloroform/3% Methanol über eine Kieselgelsäule fraktioniert Nach Umkristallisieren aus Benzin (Siedebereich 60—800C) erhält man 1,78 g reines Hydrocortison-n-propionat^l-aceta:.
Fp.: 144— 145°C.
Beispiel 2
Hydrocortison-17-butyrat-21 -acetat
3 g Hydrocortison-17-butyrat werden in 5 ml absolutem Pyridin mit 5 ml Essigsäureanhydrid gemäß Beispiel 1 umgesetzt und gereinigt Man erhält 1,67 g Hydrocortison-17-butyrat-21-acetat
Fp.: 142-1430C
Beispiel 3
Hydrocortison-17,21 -dipropionat
6 g Hydrocortison- 17-propionat werden in 39 ml absolutem Pyridin mit 3,48 ml Propionsäureanhydrid gemäß Beispiel 1 umgesetzt Der Diester kristallisiert ohne chromatographische Reinigung aus Petroläther. Nach Umkristallisieren aus wenig Methanol/Petroläther erhält man 6,0 g reines Hydrocortison-17,21-dipropionat.
Fp.: 110-1130C.
Analyse:
Gef. C 68,89%; theor. 68,33%
H 8,37%; theor. 8,07%
Beispiel 4
Hydrocortison-17-propionat-21 -bu tyrat
2,5 g Hydrocortison-17-propionat werden in 16 ml absolutem Pyridin mit 1,76 g Buttersäureanhydrid gemäß Beispiel 1 umgesetzt Der rohe Diester kristallisiert aus Petroläther unter Zusatz von einigen Tropfen Methanol. Man erhält 1,7 g reines Hydrocortison-17-propionat-21 -butyrat
Fp.: 102-1040C.
Beispiel 5
Hydrocortison-17-butyrat-21-propionat
3 g Hydrocortison-17-butyrat werden in 7,5 ml absolutem Pyridin mit 7,5 ml Propionsäureanhydrid gemäß Beispiel 1 umgesetzt und gereinigt Man erhält 2,7 g reines Hydrocortison-17-butyrat-21-propionat
Fp.:75-77°C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete Hydrocortison-17-propionat wurde wie im folgenden Beispiel angegeben aus Hydrocortison erhalten:
Beispiel 6
Hydrocortison-17-propionat
18 g Hydrocortison werden in 18 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und mit 16 ml Orthopropionsäuretriäthylester versetzt. Nach Zugabe von 60 mg p-Toluolsulfonsäure · 1 H2O wird das Reaktionsgemisch sechs Stunden lang bei etwa 1100C gerührt Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 0,5 ml Pyridin zu und anschließend wird die Mischung im VrJcuum eingeengt Zu dem in 1,2 1 Methanol gelösten viskosen Rückstand wird ein Puffergemisch aus 121,6 ml 0,1-m Trinatriumcitratlösung und 245 ml 0,1 n-Salzsäure hinzugefügt und eine Stunde unter Rückfluß gekocht Nach Abkühlen der Lösung wird das Methanol unter vermindertem Druck weitgehend abgezogen und die verbleibende Suspension mit der gleichen Volumenmenge Wasser versetzt. Das bei Kühlung anfallende kristalline Rohprodukt wird mit Chloroform/3% Methanol über eine Kieselgelsäure fraktioniert Man erhält 9,5 g reines Hydrocortison-17-propionat
Fp.: 192-193° C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Hydrocortison-17,21-diester der allgemeinen Formel
CH2O-CO-R2
c=o
0_C0_Ri (I)
DE2826257A 1978-06-15 1978-06-15 Hydrocortison-17,21-diester und Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie Hydrocortison -17-propionat als Zwischenprodukt Expired DE2826257C3 (de)

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