DE2826257A1 - Hydrocortison-17,21-diester und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Hydrocortison-17,21-diester und verfahren zu deren herstellung

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DE2826257A1 DE19782826257 DE2826257A DE2826257A1 DE 2826257 A1 DE2826257 A1 DE 2826257A1 DE 19782826257 DE19782826257 DE 19782826257 DE 2826257 A DE2826257 A DE 2826257A DE 2826257 A1 DE2826257 A1 DE 2826257A1
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    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
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Description

Gegenstand der Erfindung sind Hydrocortison-17,21-diester der allgemeinen Formel
CH2O-CO-R2
CH.
C=O
3JL-O-CO-E1
(D
in der E und E gleich oder verschieden sein können und jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.
Gegenstand der Erfindung sind auch das Hydrocortison-17-propionat, Verfahren zu dersen Herstellung sowie dessen Verwendung als Zwischenprodukt für die Herstellung von Hydrocortison-17-propionat-21-estern gemäß Formel I.
Diese neuen 17,21-Diester weisen sowohl gegenüber den 21-Monoestern und den 17-Monoestern des Hydrocortisons als auch gegenüber den halogenierten Corticosteroiden beachtliche Vorteile auf.
909851/0367
Bei den Hydrocortison-21-Estern, deren bekanntester Vertreter das Hydrocortison-21-acetat ist, handelt es sich um chemisch verhältnismäßig stabile Verbindungen. Der Nachteil dieser 21-Ester besteht darin, daß sie - wie das Hydrocortison selbst - nur eine geringe Wirkungsstärke besitzen. Der Grund hierfür dürfte in ihrer schlechten sowohl Wasser- als auch Lipoid-Löslichkeit zu suchen sein. In pharmazeutischen Zubereitungen für die topische Anwendung müssen sie deshalb in einer hohen Konzentration, meist einprozentig, enthalten sein. Trotzdem sind sie nur mäßig wirksam und den neueren Corticosteroiden weit unterlegen.
Im Gegensatz zu den Hydrocortison-21-inonoestern sind bestimmte nur in der 17-Position veresterte Hydrocortison-Derivate topisch stark wirksam. Dies gilt insbesondere für die 17-Ester des Hydrocortisons mit Butter- und Valeriansäure. Der große Unterschied zu den 21-Esterr. in der Wirkungsstärke erklärt sich durch die erhöhte Wasser- und bedeutend gesteigerte Lipoid-Löslichkeit dieser Verbindungen. Die 17-Ester weisen jedoch einen Nachteil auf: Sie besitzen eine verminderte chemische Stabilität. Bekanntermaßen sind topische Corticosteroidzubereitungen, die den Wirkstoff in gelöster Form enthalten, besonders gut wirksam. Präparationen dieser Art mit Hydrocortison-17-Estern zeigen jedoch selten die vom Gesetzgeber geforderte Lagerungsstabilität und müssen ein Verfallsdatum aufweisen. Dies gilt beispielsweise für Cremes und Salben mit Hydrocortison-17-valerat und Lotionen mit Hydrocortison-17-butyrat.
Bestimmte chlorierte Qder fluorierte Corticosteroide zeigen in topisch anzuwendenden Darreichungsformen eine gute Wirksamkeit. Ihr Nachteil besteht häufig darin, daß unerwünschte Nebenwirkungen auftreten und zwar dadurch, daß sie in den Blutkreislauf des Patienten gelangen.
- 5 909851/0367
282625?
Die erfinduncscemäßen Hydroco3?tison-17,2i-diester besitzen die geschilderten Nachteile nicht und zeichnen sich durch eine gute Wirkungsstärke aus, die der des Hydrocortison-17-butyrats und des -17-valerats entspricht. Im Gegensatz zu diesen Monoestern sind sie jedoch chemisch sehr stabil und daher insbesondere zur Verwendung in topisch anzuwendenden Zubereitungsformen geeignet, wenn sie in gelöster Form vorliegen. Sie besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften wie eine gute antiphlogistische Wirkung sowie eine geringe Toxizität und haben daher nicht die für manche Corticosteroide typischen, unerwünschten Nebenwirkungen.
Besonders wertvolle Eigenschaften haben solche Hydrocorti-
son-17>21-diester, die zusammengerechnet eine Anzahl von drei
Ί ? bis fünf Kohlenstoffatomen in beiden Alkylresten E und Ή gemäß Formel I besitzen. Zu diesen Verbindungen gehört insbesondere die folgende Auswahl: Hydrocortison-17-propionat-2iacetat, Hydrocortison-17-'butyrat-21-acetat, Hydrocortison-17»21-dipropionat, Hydrocortison-17-propionat-21-butyrat und Hydrocortison-17-t>utyrat-21~propionat.
In der Literatur über Hydrocortison-17-monoester wird dargelegt, daß die optimale Wirksamkeit von Hydrocortison-17-bütyrat und -valerat an das Vorhandensein eines bestimmten "mittleren" Grades an Lipophilie gekoppelt ist. Sowohl Verbindungen mit einer kürzerkettigen Estergruppierung, also weniger lipophile Derivate, als auch solche mit längefkettigen Estergruppen, also stärker lipophile, zeigen verminderte topische Corticosteroidaktivität. Andererseits ist aufgrund der Struktur der Hydrocortisondiester, denen die hydrophile freie 21-0H-Gruppe fehlt, zu erwarten, daß diese Diester gegenüber den 17-Monoestern eine erhöhte Lipoidlöslichkeit aufweisen.
- 6 909851/0367
282625? J
Ausgehend von der Kenntnis, daß die starke Wirksamkeit' des Hydrocortison-17-butyrats und -17-valerats mit einem bestimmten zugehörigen "mittleren" Ausnaß an Lipophilie korrespondiert, war es völlig überraschend, daß die aufgrund der zusätzlich enthaltenen 21-Estergruppe sehr viel lipophileren Diester eine vergleichbar starke topische Wirksamkeit besitzen.
Außer zur Herstellung topisch anzuwendender Zubereitung- . formen wie Cremes, Salben, Lotionen, Gelen, Puder und Lösungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und von peroral zu verabreichenden pharmakologischen Präparaten wie Liquida, Dragees oder Tabletten, verwendet werden.
Der Anteil v.on Hydrocortisondiestern in diesen Zubereitungen hängt von der jeweiligen Art der herzustellenden Präparate ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,001 bis 0,5 % und vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,25 %.
Die Stabilität der Hydrocortison-17»21-diester wurde anhand ihrer Lösungen in Äthanol und Chloroform bei erhöhten Temperaturen im Vergleich zu den 17-Nonoestern geprüft. Dabei ergab sich, daß die erfindungsremäßen Diester nahezu oder vollständig unverändert erhalten bleiben, die Konzentration an Monoestern dagegen erheblich abnehmen {Tabelle 1).
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co
cc 00, cn
CD ca
OD
Tabelle 1
Stabilität der Hydrocortison-17»21-diester im Vergleich zu Hydrocortison-17-monoestern in Äthanol- und 'Chloroformlösung. Angegeben sind Prozent unverändertes Steroid nach 5 Tagqn und 14 Tagen in Äthanollösung bei 600C sowie nach 22 Tagen in Chloroformlösung bei 450C verglichen mit der Anfangsmenge (100 %)
Substanz % unverändertes Steroid 14 Tagen Chloroform / 45° C ■ 29
Äthanol / 6O0C 97 nach 22 Tagen 57
nach 5 Tagen nach 96 95 62
H,yclrocQrtison-17-propionat-21-acetat 100 95
Bydrogortison-17-'butyrat-21-acetat 100 27
Vc rg], ei ph: 51
HydEQeortison-17^pro.pionat 71 59
HydtrocortisonT-17-butyrat 83
HydracOrtison-17-valerat 89
CO
. cn
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß nan Hydrocortison, einen entsprechenden Hydrocortison-21-monoester oder einen entsprechenden Hydrocortison-17-nionoester mit einem Acylierungsmittel umsetzt. Die Ausgangsvertindungen sind mit Ausnahme von Hydrocortison-17-propionat in der Literatur beschrieben.
Aus Hydrocortison oder den Hydrocortison-21-monoestern lassen sich gegebenenfalls unter Schute der 11-OH-Gruppe beispielsweise Diester mit der gleichen Estergruppe in der 17- ,' und 21-Stellung durch die Umsetzung mit einer getignettn Carbonsäure oder deren Halogenid oder Anhydrid erhalten.
Zur Herstellung der gemischten Diester geht man eweckmäßigerweise von den Hydrocortison-17-monoestern aus, die beispielsweise nach bekannten Methoden über die cyclischen Orthoester oder Amidacetale erhältlich sind. Kydrocortison-17-propionat kann entweder durch Umsetzung mit einem Ν,ΙΤ-Dlalkylpropionsäurcamid und eineni Alkylierungsmittel wie beispielsvreise Dimethylsulfat oder durch Umsetzung mit einem Propionsäureorthoester und anschließende Hydrolyse des Reaktionsprodukts erhalten werden.
Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe wird vorzugsweise mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurehalogenid unter basischen Bedingungen durchgeführt. Zweckmäßigerweise wird ein Überschuß der Base, beispielsweise Pyridin, Chinolin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, 1,4—Diazabicyclo-(2.2.2)-octan oder Dirnethyleinilin verwenset. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid. . Die Umsetzung kann unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter · Erwärmung durchgeführt werden.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
Hydrocortison-17-propionat-21-acetat
3g Hydrocortison-17-propionat werden in 5 ml absolutem Pyridin gelöst, im Eisbad auf 0° C gekühlt und mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt, anschließend bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann mit 50 ml Eis versetzt. Man digeriert das ausgefallene öl zunächst dreimal mit 50 ml Wasser, löst es dann mehrfach in 50 ml Methanol und zieht im Vakuum das Lösungsmittel wieder ab,'um Pyridinreste zu entfernen. Der Rückstand wird mit Chloroform/3 % Methanol über eine Kieselgelsäule fraktioniert. Nach Umkristallisieren aus Benzin (Siedebereich 60 - 80° C) erhält man 1,78 g reines Hydrocortison-17-propionat-
21-acetat.
Pp.: 144-45° C
- 10 -
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Beispiel 2
Hydrocortison-yl7-butyrat-21-acetat
3g Hydrocortison-17-butyrat werden in 5 ml absolutem Pyridin mit 5 ml Essigsäureanhydrid gemäß Beispiel 1 umgesetzt und gereinigt. Ilan erhält 1,67g Hydrocortison-17-butyrat-21-acetat.
Fp.: 142 - 43° C
Beispiel 3
HydrocortiEon-17,21-dipropionat
6g Hydrocortison-17-propionat werden in 39 al absolutem Pyridin mit 3,4-8 ml Propionsäureanhydrid' gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Der Diester kristallisiert ohne chromatographische Reinigung aus Petroläther. Nach Umkristallisieren aus wenig Methanol/Petroläther erhält man 6,0g reines Hydrocortison-17,21-dipropionat.
Fp.: 110 - 13° C
Analyse: gef. C 68,89 %\ theor. 68,33 %
H 8,37 %\ theor. 8,07 %
Bei-spiel 4
Hydrocortison-17-propionat-21-butyrat
2,5g Hydrocortison-17-propionat werden in 16 ml absolutem Pyridin mit 1,76g Buttersäureanhydrid gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Der rohe Diester kristallisiert aus Petroläther unter
- 11 909851/0367
.,κ-282625?
Zusatz von einigen Tropfen Methanol. Man erhält 1,7g reines
Hydrocortieon-17-\propionat-21-butyrat.
Fp.t 102 - 4° C
Beispiel 5 Rjrdrocortison-17-butyrat-21-propionat
3ε Hy4rocortieon-17-butyrat werden in 7%5 »1 abeo'lutem in «it 7i5 til Propionaäureanhydrid geaäß Beiepiel 1 ums··
••tlt und t«reinigt. Man erhält 2,7κ reine· H;ydrocortigon-17-
butyrat-21-propionat.
Fp.t 75 - 77° C
Das ale AueganEsverbindung verwendete Hydrocortison-17-propionat wurde wie im folgenden Beispiel angegeben aus Hydrocortison erhalten;
Beispiel 6 Hydrocorti «on-17-propionat
18g Hydrocortison werden in 18 nl absolutem Dimethylfortiamid gelöst und mit 16 ml Orthopropionsäuretriäthylester vereetEt. Kach Zugabe von 60 mg p-Toluolsulfonsäure · 1 H2O wird das Reaktionsgemisch sechs Stunden lang bei etwa 110 C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 0,5 ml Pyridin zu und anschließend wird die Mischung im Vakuum eingeengt. Zu dem in 1,2 1 Methanol gelösten viskosen Rückstand wird ein Puffergemisch aus 121,6 ml 0,1 m Trinatriumcitratlösung
- 12 809851/0367
282625?
und 24-5 eil 0,1 η Salzsäure hinzugefügt und eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen der Lösung wird das Methanol unter vermindertem Druck weitgehend abgezogen und die verbleibende Suspension mit der gleichen Volumenmenge Wasser versetzt. Das bei Kühlung anfallende kristalline Rohprodukt wird mit Chloroform / 3 % Methanol über eine Kieselgelsäure fraktioniert. Man erhält 9»5 g reines Hydrocortison-17-propionat.
Pp.: 192 - 93° C
9Ό9851 A0367

Claims (8)

:i.ji...qexer-.· <■■. r! ! ίΠ mi.- seine* Patentansprüche
1. Hydrocortison-17,21-diester der allgemeinen Formel
CH20-C0-R£
C=O
--O-CO-R
(D
1 2
in der R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen "bedeuten.
2. Hydrocortison-17»21-diester nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
1 2 zeichnet, daß die Alkylreste R und R zusammen 3-5 KohlenstoffatoBie besitzen.
3. Hydrocortison-^-propionat^i-acetat.
4·. Verfahren zur Herstellung der Hydrocortison-17,21-diester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrocortison, einen entsprechenden Hydrocortison-2/1-monoester oder einen entsprechenden Hydrocortison-17-monoester mit einem Acylierungsmittel umsetzt.
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ORIGINAL INSPECTED
5. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es einen oder mehrere der Hydrocortison-17»21-diester gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
6. Hydrocortison-17-propionat.
7. Verfahren zur Herstellung von Hydrocortison-17-propionat, dadurch gekennzeichnet, daß nan Hydrocortison entweder mit
. einem Ν,Ν-Dialkylpropionsäureamid und einem Alkylierungsmittel oder mit einem Propionsäureorthoester umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
8. Verwendung von Hydrocortison-17-propionat als Zwischenprodukt für die Herstellung von Hydrocortison-17-propionat-21-estern nach Anspruch 1.
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