DE2826257B2 - Hydrocortison-17,21-diester und Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie Hydrocortison -17-propionat als Zwischenprodukt - Google Patents
Hydrocortison-17,21-diester und Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie Hydrocortison -17-propionat als ZwischenproduktInfo
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Description
C=O
O—CO—R1
(D ίο
15
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können
und jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
ausgenommen Hydrocortison-17,2 ί -diacetaL
2. Hydrocortison-iy^l-diester nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste R1 und R2 zusammen 3—5 Kohlenstoffatome besitzen.
3. Hydrocortison-17-propionat-21-acetat
4. Verfahren zur Herstellung der Hydrocortison-17,21-diester
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrocortison, einen entsprechenden
Hydrocortison-21-monoester oder einen entsprechenden Hydrocortison-17-monoester mit
einem Acylierungsmittel umsetzt. va
5. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es einen oder mehrere der Hydrocortison-17,21-diester
gemäß Anspruch 1 und/oder Hydrocortison-17,21-diacetat sowie gegebenenfalls
übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel r> enthält.
6. Hydrocortison-17-propionaL
7. Verfahren zur Herstellung von Hydrocortison-17-propionat-2t-ester,
dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrocortison entweder mit einem N,N-Dialkylpropionsäureamid
und einem Alkylierungsmittel oder mit einem Propionsäureorthoester umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und mit einem
Acylierungsmittel umsetzt.
8. Verwendung von Hydrocortison-17-propionat 4ri
als Zwischenprodukt für die Herstellung von Hydrocortison-17-propionat-21-estern nach Anspruch
1.
Gegenstand der Erfindung sind Hydrocortison-17,21-diester
der allgemeinen Formel
CH2O-CO-R2
C = O
C = O
()—CO—R1
(I)
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können
und jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeuten, ausgenommen
Hydrocortison-^^l-diacetat, sowie Verfahren
zu deren Herstellung, die Verwendung in pharmazeutischen Präparaten und die Verwendung von
Hydrocortison-17,21-diacetat in pharmazeutischen Präparaten.
Gegenstand der Erfindung sind auch das Hydrocortison-17-propionat,
Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Zwischenprodukt für die
Herstellung von Hydrocortison-17-propionat-21-estern
gemäß Formel I.
Diese neuen 17,21-Diester weisen sowohl gegenüber
den 21-Monoestern und den 17-Monoestern des Hydrocortisons als auch gegenüber den halogenieren
Corticosteroiden beachtliche Vorteile auf.
Bei den Hydrocortison-21-Estern, deren bekanntester Vertreter das Hydrocortison-21-acetat ist, handelt es
sich um chemisch verhältnismäßig stabile Verbindungen. Der Nachteil dieser 21-Ester besteht darin, daß sie
— wie das Hydrocortison selbst — nur eine geringe Wirkungsstärke besitzen. Der Grund hierfür dürfte in
ihrer schlechten sowohl Wasser- als auch Lipoid-Löslichkeit zu suchen sein. In pharmazeutischen Zubereitungen
für die topische Anwendung müssen sie deshalb in einer hohen Konzentration, meist einprozentig,
enthalten sein. Trotzdem sind sie nur mäßig wirksam und den neueren Corticosteroiden weit unterlegen.
Im Gegensatz zu den Hydrocortison-21-monoestern
sind bestimmte nur in der 17-Position veresterte Hydrocortison-Derivate topisch stark wirksam. Dies
gilt insbesondere für die 17-Ester des Hydrocortisons
mit Butter- und Valeriansäure. Der große Unterschied zu den 21-Estern in der Wirkungsstärke erklärt sich
durch die erhöhte Wasser- und bedeutend gesteigerte Lipoid-Löslichkeit dieser Verbindungen. Die 17-Ester
weisen jedoch einen Nachteil auf: Sie besitzen eine verminderte chemische Stabilität Bekanntermaßen sind
topische Corticosteroidzubereitungen, die den Wirkstoff in gelöster Form enthalten, besonders gut wirksam.
Präparationen dieser Art mit Hydrocortison-17-Estern
zeigen jedoch selten die vom Gesetzgeber geforderte Lagerungsstabilität und müssen ein Verfallsdatum
aufweisen. Dies gilt beispielsweise für Cremes und Salben mit Hydrocortison-17-valerat und Lotionen mit
Hydrocortison-17-butyrat.
Bestimmte chlorierte oder fluorierte Corticosteroide
zeigen in topisch anzuwendenden Darreichungsformen eine gute Wirksamkeit. Ihr Nachteil besteht häufig
darin, daß unerwünschte Nebenwirkungen auftreten, und zwar dadurch, daß sie in den Blutkreislauf des
Patienten gelangen.
Die erfindungsgemäßen Hydrocortison-17,21-diester
besitzen die geschilderten Nachteile nicht und zeichnen sich durch eine gute Wirkungsstärke aus, die der des
Hydrocortison-17-butyrats und des -17-valerats entspricht.
Im Gegensatz zu diesen Monoestern sind sie jedoch chemisch sehr stabil und daher insbesondere zur
Verwendung in topisch anzuwendenden Zubereitungsformen geeignet, wenn sie in gelöster Form vorliegen.
Sie besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften wie eine gute antiphlogistische Wirkung sowie eine geringe
Toxizität und haben daher nicht die für manche Corticosteroide typischen, unerwünschten Nebenwirkungen.
Besonders wertvolle Eigenschaften haben solche Hydrocortison-17,21-diester, die zusammengerechnet
eine Anzahl von drei bis fünf Kohlenstoffatomen in beiden Alkylresten R1 und R2 gemäß Formel I besitzen.
Zu diesen Verbindungen gehört insbesondere die folgende Auswahl:
Hydrocortison-17-propionat-21 -acetat,
Hydrocortison-17-bulyrat-21 -acetat,
Hydrocortison-17,21 -dipropionat, Hydrocortison-17-propionat-21 -butyrat und
Hydrocortison-17-butyrat-21 -propionat
Hydrocortison-17-bulyrat-21 -acetat,
Hydrocortison-17,21 -dipropionat, Hydrocortison-17-propionat-21 -butyrat und
Hydrocortison-17-butyrat-21 -propionat
In der Literatur über Hydrocortison-17-monoester wird dargelegt, daß die optimale Wirksamkeit von
Hydrocortison-17-butyrat und -valerat an das Vorhandensein eines bestimmten »mittleren« Grades an
Lipophilie gekoppelt ist Sowohl Verbindungen mit einer kürzerkettigen Estergruppierung, also weniger
lipophile Derivate, als auch solche mit längerkettigen Estergruppen, also stärker lipophile, zeigen verminderte
topische Corticosteroidaktivität Andererseits ist aufgrund
der Struktur der Hydrocortisondiester, denen die hydrophile freie 21-OH-Gruppe fehlt, zu erwarten, daß
diese Diester gegenüber den 17-Monoestern eine
erhöhte Lipoidlöslichkeit aufweisen.
Ausgehend von der Kenntnis, daß die starke Wirksamkeit des Hydrocortison-17-butyrats und
-17-valerats mit einem bestimmten zugehörigen »mittleren«
Ausmaß an Lipophilie korrespondiert, war es völlig überraschend, daß die aufgrund der zusätzlich enthaltenen
21-Estergruppe sehr viel lipophileren Diester eine vergleichbar starke topische Wirksamkeit besitzen.
Außer zur Herstellung topisch anzuwendender Zubereitungsformen wie Cremes, Salben, Lotionen,
Gelen, Puder und Lösungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls mit geeigneten
festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher
Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und von peroral zu verabreichenden
pharmakologischen Präparaten wie Liquida, Dragees oder Tabletten, verwendet werden.
Der Anteil von Hydrocortisondiestern in diesen Zubereitungen hängt von der jeweiligen Art der
herzustellenden Präparate ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,001 bis 0,5% und vorzugsweise im
Bereich von 0,01 bis 0,25%.
Die Stabilität der Hydrocortison-17,21 -diester wurde
anhand ihrer Lösungen in Äthanol und Chloroform bei erhöhten Temperaturen im Vergleich zu den 17-Monoestern
geprüft. Dabei ergab sich, daß die erfindungsgemäßen Diester nahezu oder vollständig unverändert
erhalten bleiben, die Konzentration an Monoestern dagegen erheblich abnehmen (Tabelle).
Stabilität der Hydrocortison-H^l-diester im Vergleich zu Hydrocortison-17-monoestern in Äthanol- und Chloro-Cormlösung.
Angegeben sind Prozent unverändertes Steroid nach 5 Tagen und 14 Tagen in Äthanollösung bei
60 C sowie nach 22 Tagen in Chloroformlösung bei 45 C verglichen mit der Anfangsmenge (100%).
Substanz
| % unverändertes | Steroid | Chloroform/45 C |
| Äthanol/60 C" | nach 22 Tagen | |
| nach 5 Tagen | nach 14 Tagen | 95 |
| 100 | 97 | 95 |
| 100 | 96 | 29 |
| 71 | 27 | 57 |
| 83 | 51 | 62 |
| 89 | 59 | |
Hydrocortison-17-propionat-21 -acetat
Hydrocortison-l7-butyrat-21 -acetat
Hydrocortison-l7-butyrat-21 -acetat
Vergleich:
Hydrocortison-17-propionat
Hyd rocortison-17-butyrat
I Iydrocortison-17-valerat
Hyd rocortison-17-butyrat
I Iydrocortison-17-valerat
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man
Hydrocortison, einen entsprechenden Hydrocortison-21-monoester oder einen entsprechenden Hydrocorti- w
son-17-monoester mit einem Acylierungsmittel umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen sind mit Ausnahme von Hydrocortison-17-propionat in der Literatur beschrieben.
Aus Hydrocortison oder den Hydrocortison-21-mo- τ>
noestern lassen sich gegebenenfalls unter Schutz der 11-OH-Gruppe beispielsweise Diester mit der gleichen
Estergruppe in der 17- und 21-Stellung durch die Umsetzung mit einer geeigneten Carbonsäure oder
deren Halogenid oder Anhydrid erhalten. t><>
Zur Herstellung der gemischten Diester geht man zweckmäßigerweise von den Hydrocortison-17-monoestern
aus, die beispielsweise nach bekannten Methoden über die cyclischen Orthoester oder Amidacetale
erhältlich sind. Hydrocortison-17-propionat kann ent- ei
weder durch Umsetzung mit einem N,N-Dialkylpropionsäureamid und einem Alkylierungsmittel wie
beispielsweise Dimethylsulfat oder durch Umsetzung mit einem Propionsäureorthoester und anschließende
Hydrolyse des Reaktionsprodukts erhalten werden.
Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe wird vorzugsweise
mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurehalogenid unter basischen Bedingungen durchgeführt.
Zweckmäßigerweise wird ein Überschuß der Base, beispielsweise Pyridin, Chinolin, N-Methylpiperidin,
N-Methylmorpholin, l,4-Diazabicyclo-(2.2.2)-octan
oder Dimethylanilin verwendet. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder
Dimethylformamid. Die Umsetzung kann unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung
durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Hydrocortison- 17-propionat-21 -acetat
3 g Hydrocortison-17-propionat werden in 5 ml
absolutem Pyridin gelöst, im Eisbad auf 0°C gekühlt und mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird
2 Stunden unter Eiskühlung gerührt, anschließend bei
Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann mit 50 ml Eis versetzt Man digeriert das ausgefallene öl
zunächst dreimal mit 50 ml Wasser, löst es dann mehrfach in 50 ml Methanol und zieht im Vakuum das
Lösungsmittel wieder ab, um Pyridinresle zu entfernen. Der Rückstand wird mit Chloroform/3% Methanol über
eine Kieselgelsäule fraktioniert Ntch Umkristallisieren
aus Benzin (Siedebereich 60—800C) erhält man 1,78 g
reines Hydrocortison-17-propionai-il-acetat Fp.: 144-145° C
Beispiel 2 Hydrocortison-17-butyrat-21 -acetat
3 g Hydrocortison-17-butyrat werden in 5 ml absolutem
Pyridin mit 5 ml Essigsäureanhydrid gemäß Beispiel 1 umgesetzt und gereinigt Man erhält 1,67 g
Hydrocortison-17-butyrat-21 -acetat Fp..l42-143°C.
20
Beispiel 3 Hydrocortison-17,21 -dipropionat
6 g Hydrocortison-17-propionat werden in 39 ml absolutem Pyridin mit 3,48 ml Propionsäureanhydrid
gemäß Beispiel 1 umgesetzt Der Diester kristallisiert ohne chromatographische Reinigung aus Petroläther.
Nach Umkristallisieren aus wenig Methar ol/Petroläther
erhält man 6,0 g reines Hydrocortison-17,21-dipropionat.
Fp.: 110-113° C.
Analyse:
Analyse:
Gef. C 68,89%; theor. 68,33% H 8,37%; theor. 8,07%
Beispiel 4 Hydrocortison-17-propionat-21-butyrat
2,5 g Hydrocortison-17-propionat werden in 16 ml <to
absolutem Pyridin mit 1,76 g Buttersäureanhydrid gemäß Beispiel 1 umgesetzt Der rohe Diester kristallisiert
aus Petroläther unter Zusatz von einigen Tropfen MethanoL Man erhält 1,7 g reines Hydrocortison-17-propionat-21
-butyrat.
Fp.: 102-1040C.
Fp.: 102-1040C.
Beispiel 5
Hydrocortison-17-butyrat-21-propionat
Hydrocortison-17-butyrat-21-propionat
3 g Hydrocortison-17-butyrat werden in 7,5 ml
absolutem Pyridin mit 7,5 ml Propionsäureanhydrid gemäß Beispiel 1 umgesetzt und gereinigt Man erhält
2,7 g reines Hydrocortison-17-butyrat-21-propionat
Fp.:75-77°C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete Hydrocortison-17-propionat
wurde wie im folgenden Beispiel angegeben aus Hydrocortison erhalten:
Beispiel 6
Hydrocortison-17-propionat
Hydrocortison-17-propionat
18 g Hydrocortison werden in 18 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und mit 16 ml Orthopropionsäuretriäthylester
versetzt Nach Zugabe von 60 mg p-ToIuolsulfonsäure-1 H2O wird das Reaktionsgemisch
sechs Stunden lang bei etwa 1100C gerührt Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 0,5 ml Pyridin
zu und anschließend wird die Mischung im Vakuum eingeengt Zu dem in 1,2 1 Methanol gelösten viskosen
Rückstand wird ein Puffergemisch aus 121,6 ml 0,1-m Trinatriumcitratlösung und 245 ml 0,1 n-Salzsäure
hinzugefügt und eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen der Lösung wird das Methanol unter
vermindertem Druck weitgehend abgezogen und die verbleibende Suspension mit der gleichen Volumenmenge
Wasser versetzt. Das bei Kühlung anfallende kristalline Rohprodukt wird mit Chloroform/3% Methanol
über eine Kieselgelsäure fraktioniert. Man erhält 9,5 g reines Hydrocortison-17-propionat.
Fp.: 192-1930C.
Claims (1)
1. Hydrocortison-17,21-diester der allgemeinen
Formel
HO
H3C
CH2O-CO-R2
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