CH622811A5 - - Google Patents

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CH622811A5
CH622811A5 CH392475A CH392475A CH622811A5 CH 622811 A5 CH622811 A5 CH 622811A5 CH 392475 A CH392475 A CH 392475A CH 392475 A CH392475 A CH 392475A CH 622811 A5 CH622811 A5 CH 622811A5
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acid
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CH392475A
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Joao Emerico Villax
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Plurichemie Anstalt
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Description

Vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung teilweise neuer steroider Verbindungen, die sich für eine örtliche Anwendung als entzündungshemmende Mittel als sehr brauchbar erwiesen haben.
2o Da die örtliche Anwendung steroider Verbindungen heute von grösster Bedeutung ist, hat man schon viel Arbeit aufgewendet, um weitere und für eine Aussenanwendung wirksamere Steroide zur Verhütung von Entzündungen herzustellen.
Vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer 16-25 Methyl-9a-haIogencorticosteroider Ester, die eine hohe, Entzündungen verhindernde Wirkung bei Aussenanwendung und die niedrigst mögliche systemische Aktivität aufweisen. Die neuen Verbindungen haben ein besseres, d.h. ein höheres Verhältnis einer entzündungswidrigen Wirksamkeit bei Aussenan-3o Wendung zur systemischen Wirksamkeit als irgendeine der bisher beschriebenen Steroide für eine entzündungswidrige Wirkung bei örtlicher Behandlung. Die genannten neuen Ester von 16-Methyl-9a-halogencorticosteroiden weisen eine überragende, sich lang hinziehende Wirkung auf, wenn sie parenteral 35 verabreicht werden.
Die vorliegenden neuen Verfahren beziehen sich auf die Herstellung eines llß-Tetrahydropyranyläthers von 17a-Car-bonsäureestern sowie von 17a-Carbonsäureestern und llß-17a-Carbonsäurediestern von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-40 chlor- oder -fluor-21-desoxyprednisolon in hoher Ausbeute.
Die erfindungsgemässen Verfahren haben das besondere Merkmal, dass die Kohlenstoffatome der Estergruppen nicht auf eine niedrige Zahl beschränkt sind, sondern befriedigende Ergebnisse auch bei 1 bis 16 Kohlenstoffatomen für jede Ester-45 gruppe erzielt werden.
Vorliegende Erfindung ermöglicht demnach auch die Herstellung von 17a-Monoesternund llß, 17a-Diestern von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-fluor- bzw. -9a-chlor-21-desoxy-prednisolon, wobei die zur Veresterung verwendete Carbonsäu-50 re mehr als 4 Kohlenstoffatome aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines llß-Tetrahydropyranyl-17a-monoesters von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluor-21-desoxyprednisolon ist dadurch gekennzeichnet, dass man 16a- oder 16ß-Methyl-55 9a-chIor- oder fluor-21-desoxyprednisolon mit Dihydropyran umsetzt, um die 1 lß-Hydroxygruppe entsprechen zu veräthern und anschliessend den erhaltenen llß-Tetrahydropyra-nyläther mit einer Carbonsäure verestert.
Die 17a-Monoester von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-60 chlor- oder -fluor-21-desoxyprednisolon werden erfindungsge-mäss erhalten, indem man 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor-oder fluor-21-desoxyprednisolon durch Veresterung mit Di-, Trichlor- oder Di- oder Trifluoressigsäure oder durch Umsetzung mit Dihydropyran an der 1 lß-Hydroxygruppe schützt, «5 anschliessend den erhaltenen 1 lß-Tetrahydropyranyläther bzw. den 1 lß-Dichlor-, Trichlor- oder Di- oder Trifluoressigsäureester mit einer Carbonsäure verestert und dann die 1 lß-Hydroxygruppe durch Abspaltung der Schutzgruppe frei setzt.
Die llß, 17a-Diester von 16a-oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluor-21-desoxyprednisolon werden erfindungsge-mäss hergestellt durch Schutz der 1 lß-Hydroxygruppe in Form des Tetrahydropyranyläthers, gefolgt von Veresterung der 17a-Hydroxygruppe mit einer Carbonsäure und anschliessende Erhitzung des erhaltenen 1 lß-Tetrahydropyranyloxy-17a-acyloxyderivates in Gegenwart einer Carbonsäure, wodurch die 1 lß-Tetrahydropyranyloxygruppe in die entsprechende 1 lß-Acyloxygruppe übergeführt wird.
Die bevorzugten erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung weisen die folgende Formel auf worin bedeuten:
R] eine veresterte Hydroxygruppe mit 1-16 C-Atomen und R2 eine Tetrahydropyran-(2'-yloxy)-grappe; oder Ri und R2 veresterte Hydroxygruppen mit 1-16 C-Atomen, X Chlor oder Fluor; die 16-Methylgruppe befindet sich in a- oder ß-Stellung.
Von diesen teilweise neuen Steroiden üben bevorzugt die 17a-Monoester mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe die höchste lokale entzündungshemmende Wirksamkeit aus, wenn sie örtlich verabreicht werden, und die niedrigste systemische Wirkung, insbesondere wenn X Chlor ist. Die für eine topische Anwendung bevorzugten llß, 17a-Diester sind solche, bei welchen die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in zwei Estergruppen 10 nicht übersteigt und vorzugsweise zwischen 6 und 8 liegt. Die 9a-chlorierten Steroidester haben den weiteren Vorteil, dass ihre Anwendung keine Atrophie verursacht.
Für diese teilweise neuen pharmazeutisch wertvollen Verbindungen werden die bei 1 lß und/oder 17a zur Veresterung verwendbaren Säuren vorzugsweise aus der Gruppe: pharmazeutisch annehmbare gesättigte oder ungesättigte geradkettige, verzweigtkettige, cycloaliphatische, aromatische oder heterocy-clische, gegebenenfalls substituierte Carbonsäuren ausgewählt. Es ist allgemein bekannt, dass, wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der 17-veresterten Hydroxygruppe 7 übersteigt, die örtliche Wirksamkeit stark abfällt. Es wurde indes gefunden, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, wenn z.B. die 17a-Estergruppe 8 bis 16 Kohlenstoffatome aufweist und 1 lß eine veresterte Hydroxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffato-men ist, eine verlängerte entzündungswidrige Wirkung ausüben, wenn sie intramuskulär verabreicht werden. Die bevorzugten Verbindungen enthalten 7 bis 10 Kohlenstoff atome in R1; und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome unter den 17a-Mono-estern und den llß, 17a-Diestern ist vorzugsweise 8 bis 12.
Die 16-Methyl-9a-fluor- oder -9a-chlor-21-desoxy-llß-und/oder -17a-mono- und -diester sind ebenfalls wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Produkte mit entzündungwidriger Wirkung.
Beispiele für die erfindungsgemäss herstellbar, bevorzugten Verbindungen sind:
3 622 811
Für eine örtliche Anwendung:
16ß-Methyl-9a-chlor-21 -desoxyprednisolon-17 a-propionat, -butyrat, -isobutyrat und -valerat, 16ß-Methyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolon-17a-vaIerat, s 16ß-Methyl-9a-chIor-21-desoxyprednisolon-17a-benzoat, 16ß-Methyl-9a-chlor-21-desoxyprednisoIon-llß, 17a-di-propionat,
16ß-Methyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolon-llß-propionat-17a-valerat,
ml 6ß-Methyl-9a-chlor-21 -desoxyprednisolon-11 ß-benzoat-17a-propionat,
16ß-Methyl-9a-chlor-l lß-tetrahydropyran- (2'yloxy)-21-desoxyprednisolon-17 a-propionat.
Alle diese bevorzugten Verbindungen haben eine hohe ent-i5 zündungshemmende Wirkung und zugleich eine sehr niedrige systemische Wirksamkeit, wenn die örtlich angewendet werden, und das Verhältnis der entzündungshemmenden Wirkung zur systemischen Wirkung ist günstiger als bei irgendeinem der bisher beschriebenen entzündungshemmenden Steroiden für to-2o pische Anwendung.
Für eine verlängerte Wirksamkeit bei intramuskulärer Verabreichung eignen sich vor allem die folgenden Verbindungen: 16ß-Methyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolon-17a-heptanoat, 16ß-MethyI-9a-fluor-21-desoxyprednisolon-17a-diäthyI-25 propionat,
16ß-Methyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolon-llß-propionat-17a-heptanoat.
Diese bevorzugten Verbindungen sind durch eine Depotwirkung ausgezeichnet, wenn sie intramuskulär verabreicht wer-3o den, und sie ermöglichen eine klinisch brauchbare Aufrechterhaltung von Spiegeln während eines langen Zeitraumes von 2 bis 12 Tagen, je nach der Dosierung und dem Träger der Verabreichung für Patienten, für welche eine lange Cortisonthe-rapie angezeigt ist. Infolgedessen wird die Häufigkeit der Ver-35 abreichung verringert, und die Sekundärwirkungen, wie Magenbluten, die bei einer verlängerten Oraltherapie auftreten können, werden unterbunden.
Die äquivalenten 16a-Methyl-Analogen gehören auch zu den bevorzugten Verbindungen.
40 Die übliche Ausgangsverbindung in der 16ß-methyl-9a-fluorierten Reihe ist das 16ß-Methyl-9a-fluor-llß, 17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, dessen Synthese in der U.S. Patentschrift 3 792 046 beschrieben ist. Die 9a-Chlor analoge Verbindung ist auf einfache Weise aus 16ß-MethyI-45 9(ll)-epoxy-17a-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion durch Umsetzen mit wässriger konzentrierter Salzsäure erhältlich. Die Verbindung ist ebenfalls in der genannten U.S. Patentschrift beschrieben.
Erfindungsgemäss kann man neben den neuen, pharmazeu-50 tisch nützlichen Verbindungen ebenfalls auf einfache Weise bekannte 17a-Monoester von 16a- und 16ß-Methyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolon mit bevorzugt 1-4 C-Atomen im Esterrest herstellen.
Die teilweise neuen erfindungsgemäss erhaltenen pharma-55 zeutisch wertvollen Verbindungen können mit einem geeigneten Träger zur Herstellung von Lotionen, Salben, Cremes und anderen Formulierungen für eine lokale Anwendung gemischt werden; es lassen sich auch Sprays für eine Inhalierung und Injektionen für intraartikuläre und intramuskuläre Verabrei-fio chung herstellen.
Beispiele
1.16a- und 16ß-Methyl-9a-chlor-llß,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (16a- und 16ß-MethyI-9a-chlor-65 21-desoxy-prednisolone):
Es wurden 25 g des 16ß-Methyl-9(ll)-epoxy-17a-hydr-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dions, hergestellt nach dem Beispiel 2 der US-PS 3 792 046, in 500 ml konzentrierter Salzsäure bei
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Raumtemperatur gelöst, was etwa 5 bis 6 Minuten dauerte. Dann wurden 500 ml Wasser zugegeben und nach dem Rühren des Reaktionsgemisches kristallisierte das gewünschte Produkt aus. Nach dem Rühren während vier Stunden wurden 1250 ml Wasser zugesetzt und mit 25 % Ammoniak neutralisiert, was die Kristallisation des 16ß-Isomers des gewünschten Verfahrensproduktes hervorrief. Ausbeute 24,9 g. Schmelzpunkt 208 bis 218° C. Eine Umkristallisation aus Aceton ergab das reine
1 %
Produkt. Schmelzpunkt 225 bis 232° C. E ^ cm 392 bei 239
mjt in Methanol. Die Maxima der Infrarotabsorption in Petro-leumöl-Suspension lagen bei 2,9 (x, 5,82 [x, 6,0 [x, 6,14 (x,
6,21 |x, 9,55 [i, 11,28 \i. lai 2£ -118±5 (c=l, in Dioxan).
Das entsprechende 16a-Methyl-9a-chlor-21-desoxypred-nisolon wird in der gleichen Weise aus dem in der Verfahrensstufe 10 des Beispiels 1 der britischen Patentschrift 934 701 angegebenen 9(ll)-Epoxid hergestellt. Ausbeute 25,2 g. Schmelzpunkt 255 bis 262° C unter Zersetzung.
2.17a-Mono- und llß,17a-Diester der 16a- und 16ß-Methyl-9a-chlor-21-desoxyprednisolone:
Stufe a):
20 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 16ß-Methylisomers wurden in 50 ml Pyridin gelöst und die Lösung unter Rühren 50 ml Pyridin, das 12 ml Trifluoressigsäureanhydrid enthielt, bei —10° C zugegeben. Das Rühren wurde 45 Minuten bei 0° C fortgesetzt und das Reaktionsgemisch in 41 Eiswasser gegossen. Ausbeute 24,1 g 16ß-Methyl-9a-chlor-llß,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-llß-trifluoracetat. Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 2,9 |X, 5,6 n, 5,83 [X, 5,99 (i, 6,11 n, 6,18 jx, 11,22 |x, 12,29 |x.
Stufe b):
20 g des nach Stufe a) erhaltenen Rohproduktes wurden einer Mischung von 200 ml n-Valeriansäure und 80 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben und auf 80° während 2,5 Stunden erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 2400 ml heisses Wasser gegossen und auf 100° C erhitzt, bis das überschüssige Säureanhydrid sich zersetzte. Das verdünnte Reaktionsgemisch wurde dann dreimal mit 250 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und dann mit 1 % Pyridin enthaltendem Wasser und dann wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Die Feststoffe wurden dann in der zur Lösung geringstmöglichen Menge Pyridin gelöst und wiederum mit Eiswasser gefällt und das Pyridin mit verdünnter Salzsäure neutralisiert; es wurden 18,1 g 16ß-Methyl-9a-chlor-llß,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-llß-trifluoracetat-17a-valerat erhalten. Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 5,58 n, 5,77 (x (breit), 5,98 [x, 6,1 [x, 6,2 (x, 8,12 |i, 11,22 jx, 12,32 jx (breit). Im Gebiet von 2,5 bis 3 [x lagen keine Maxima.
Das entsprechende 16a-Methylisomer wurde in gleicher Weise erhalten.
Stufe c):
Es wurden 10 g des 16ß-Methylisomers der vorhergehenden Stufe in 80 ml Methanol gelöst, das durch Zusetzen einer 5-prozentigen wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat (5 bis 10% Überschuss) - leicht alkalisch gemacht wurde. Nach dem Stehen während 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 5 N Essigsäure angesäuert und durch
Zusetzen von 500 ml Eiswasser gefällt. Es wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und 7,9 g 16ß-Methyl-9a-chlor-21-desoxyprednisolon-17a-vaIerat erhalten. Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 5 3,0 [i, 5,78 (x, 6,0 fx, 6,15 n, 6,21 |x, 11,24 [X, 12,35 -12,40 |X.
Bei einem weiteren Versuch wurde 1 g des in Stufe b) erhaltenen Produktes in 220 ml Chloroform gelöst und mit Silicagel (Silica Gel «Camag», Muttern, Switzerland), das 20% Wasser enthielt, gemischt und unter Rühren während 1 Stunde io bei 110° C aktiviert. Es wurde ein aliquoter Teil jede Stunde genommen, filtriert, mit einer kleinen Menge Chloroform gewaschen und mit 1 ml einer Mischung aus Chloroform und Methanol (1:1) eluiert. Das Eluat wurde durch Dünnschichtchromatographie geprüft. Nach 10 Stunden war der Fleck des Diesters 15 auf der Dünnschichtchromatographieplatte nicht länger sichtbar (Überzug Silicagel Merck 254; mobile Phase 95 Teile Dichlor-äthan, 5 Teile Methanol und 0,2 Teile Wasser ; die Flecken wurden durch Besprühen mit 50% Orthophosphorsäure und Erhitzen auf 180° C während 5 Minuten wieder sichtbar). Das 20 Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und mit Chloroform gewaschen. Das Silicagel wurde mit 120,60 und 60 ml Chloroform und Methanol (1:1) extrahiert. Die Eluate wurden zur Trockne konzentriert, in 10 ml Aceton gelöst, durch Zusetzen von 200 ml Wasser und Eis gefällt, filtriert, gewaschen und 25 getrocknet. Das Produkt wurde aus Aceton und Hexan umkristallisiert und das gewünschte 16ß-Methyl-9a-chlor-21-des-oxyprednisolon-17a-valerat erhalten, das mit dem wie oben angegeben durch Hydrolyse erhaltenen Produkt identisch war.
30 Stufe d):
Es wurden 10 g des gemäss der vorhergehenden Stufe erhaltenen 16ß-Methyl-9a-chlor-l lß, 17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-17a-valerats mit 200 ml Propionsäure, die mit 80 ml Trifluoressigsäureanhydrid gemischt war, ver-35 estert, und zwar nach dem in Stufe b) für die 17a-Hydroxy-gruppe angegebenen Veresterungsverfahren und 22,2 g des entsprechenden llß-Propionat-17a-valerats erhalten.
In analoger Weise wurden die folgenden 17a-Monoester durch Hydrolyse oder Solvolyse der entsprechenden llß-Tri-40 fluoracetate erhalten:
16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor-21-desoxyprednisolon: 17a-Acetat 17a-Propionat 17a-Butyrat 4517a-Isobutyrat 17a-Trimethylacetat 17a-Heptanoat 17a-Benzoat 17a-Isonicotinat so Nach dem Verfahren gemäss Stufe d) werden die folgenden llß,17a-Diester von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor-21-desoxyprednisolon erhalten:
llß, 17a-Diacetat llß, 17a-Dipropionat 55 llß,17a-Dibutyrat 11 ß, 17 a-Divalerat llß-Propionat-17a-valerat 11 ß-Propionat-17 a-heptanoat 11 ß-Propionat- 17a-benzoat 601 lß-Propionat-17a-isonicotinat 1 lß-Benzoat-17a-propionat
3.17a-Mono- und llß,17a-Diester von 16a- und 16ß-MethyI-9a-fluor-21-desoxyprednisolonen:
(,5 Stufe a):
Es wurden 20 g des nach Beispiel 3 der US-PS 3 792 046 erhaltenen 16ß-Methy l-9a-f Iuor-11 ß, 17 a-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-Dions gemäss Stufe a) des Beispiels 2 behan
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delt und 23,9 g des entsprechenden Trifluoracetats erhalten. Nach der Umkristallisation aus Aceton und Hexan schmolz das
1 %
Produkt bei 205 bis 208° C.E. 316 bei 238 mu in Metha-
1 cm r
22
noi. /a/ +100 (c= 1, in Dioxan). Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 2,95 |x, 5,56 [i, 5,81 |x, 5,99 jx, 6,12 [x, 6,2 |x, 8,18 (x, 10,0 [x, 11,08 |x, 11,14 (x (Schulter), 12,8 [X.
Stufe b):
Es wurden 20 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes gemäss Stufe b) des Beispiels 2 umgesetzt und 16ß-Methyl-9a-f luor-11 ß, 17 a-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-llß-trifluoracetat-17a-valerat erhalten. Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 5,58 |x, 5,75 jx (breit), 5,98 n, 6,1 (x, 6,2 n, 8,12 n, 11,2 (x.
Es gab keine Maxima im Gebiet von 2,5 bis 3 |x.
Stufe c):
1 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes wurde nach dem Verfahren der Stufe c) des Beispiels 2 hydroly-siert und 0,8 g 16ß-Methyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolon-17a-valerat erhalten. Die Maxima der Infrarotabsorption in Petroleumöl-Suspension lagen bei 2,9 |X, 5,75 bis 5,81 |x (Dublett), 5,99 [x, 6,11 [x, 6,2 |x, 11,13 [x, 11,5 [x. Schmelzpunkt 202 bis 210° C. Diese Verbindung ist nahezu zweimal so wirksam wie das Betamethason-17a-valerat nach dem McKenzie Vasokonstriktionsversuch.
Die Solvolyse mit Silicagel in Chloroform nahm 9 Stunden in Anspruch. Nach Beendigung der Solvolyse verschwand der Flecken auf der Dünnschichtchromatographieplatte des 1 lß-Trifluoracetat-17a-valerats (Rf 0,44) praktisch völlig. Die Aufarbeitung ergab das 17a-Valerat, das mit der durch Hydrolyse erhaltenen Verbindung identisch war.
Stufe d):
Es wurden 10 g des nach der vorhergehenden Stufe erhaltenen 16ß-Methyl-9a-fluor-l lß,17a-dihydroxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion-17a-valerats an der llß-Hydroxy-Gruppe gemäss der Stufe d) des Beispiels 2 verestert und 21,4 g des entsprechenden llß-Propionat-17a-valerats erhalten.
In einer analogen Weise wie in Stufe c wurden die folgenden 17a-Monoester durch Hydrolyse oder Solvolyse der entsprechenden llß-Trifluoracetate erhalten:
16a- bzw. 16ß-Methyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolon: 17a-Isovalerat 17a-Trimethylacetat 17a-Heptanoat 17a-DiäthyIpropionat 17a-Caprylat 17a-Palmitat 17a-Butyrat 17a-Isonicotinat
Nach dem Verfahren von Stufe d) wurden die folgenden llß, 17a-Diestervon
16a- oder 16ß-Methyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolon erhalten:
1 lß-Butyrat-17a-valerat 1 lß-Butyrat-17a-heptanoat llß-Valerat 17a-heptanoat
1 lß-Benzoat-17a-propionat 1 lß-Propionat-17a-diäthylacetat 1 lß-Propionat-17a-heptanoat
I lß-Butyrat-17a-trimethylacetat s llß-Propionat-17a-benzoat
II ß-Propionat-17a-isonicotinat
Die gemäss den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte wurden nach dem McKenzie-Vasokonstriktionstest (A.W. McKenzie and R.M. Atkinson, Arch. of Derma., vol. 80, io 741-746,1964) geprüft. Für den Hauptversuch standen 34 gesunde Personen zur Verfügung. Die verabreichten Dosen waren 0,0125,0,025,0,05 und 0,1 |xg. Drei Dosierungen wurden für jede Verbindung eingesetzt (0,0125 bis 0,05 oder 0,025 bis 0,1 [xg) entsprechend den auf vorhergehende Versu-15 che gestützten Schätzungen. Jede Dosis wurde mindestens sechsmal wiederholt, das heisst, für je Verbindung erfolgten mindestens achtzehn Anwendungen, während die Anwendung von Betamethason-17-valerat, die als Kontrollprobe diente, für vier Dosierungsmengen 68 mal wiederholt wurde. 2o Um einen Vergleich mit den McKenzie-Ergebnissen zu erleichtern, wurden die Werte für Betamethasonvalerat als 360 angenommen, das heisst, die Wirksamkeit wurde in Beziehung zu dem Fluocinolonacetonid als 100 angesetzt; die so zusam-mengefassten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufge-25 führt.
In dieser 21-Desoxy-Reihe ist das 17a-Valerat der 9a-Fluorverbindung wirksamer als das 17a-Butyrat, während das 17a-Propionat der 9a-Chlorverbindung wesentlich wirksamer als das 17a-Valerat ist. Uberraschenderweise sind in der 21-3o Desoxy-Reihe die llß-Monoester, llß,17a-Diesterunddie llß-(tetrahydropyran-2'yloxy)-äther nicht nur sehr hoch wirksam und mit der Ausnahme von nur einer sind alle Verbindungen in diesem Test auch wirksamer als Betamethason-17-vale-rat, trotz der Tatsache, dass ihre systemische Wirkung beacht-35 lieh niedriger ist.
Verbindung
40
16ß-Methyl-9a-chlor-21-desoxy Prednisolon-17 a-propionat 16ß-Methyl-9a-chlor-21 -desoxyprednisolon-17 a-valerat 16ß-MethyI-9a-fluor-21 -desoxyprednisolon-17 a-butyrat. 16ß-Methy l-9a-fluor-21 -desoxyprednisolon-17 a-valerat Verbindung
50
16ß-Methyl-9a-chlor-llß-(tetrahydro-pyran-2'yloxy)-21-desoxyprednisolon 16ß-Methyl-9a-fluor-llß-(tetrahydro-pyran-2'yloxy)-21-desoxyprednisolon 16ß-Methyl-9a-chlor-21-desoxypred-nisolon-11 ß-propionat 16ß-Methyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolon-1 lß-propionat-17a-valerat 16ß-Methyl-9a-chlor-prednisolon-17a-valerat
Relative Wirksamkeit (Fluocinolonacetonid = 100)
422 180 212 540
Relative Wirksamkeit (Fluocinolonacetonid = 100)
296 722 448 705 90
C

Claims (11)

622 811
1. Verfahren zur Herstellung eines 11 ß-Tetrahy dropy ra-nyl-17a-monoesters von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chIor-oder -fluor-21-desoxyprednisolon, dadurch gekennzeichnet, dass man 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluor-21-desoxyprednisolon mit Dihydropyran umsetzt, um die llß-Hydroxygruppe entsprechend zu veräthern und anschliessend den erhaltenen 1 lß-Tetrahydropyranyläther mit einer Carbonsäure verestert.
2. Verfahren zur Herstellung eines llß, 17a-Diestersvon 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluor-21-desoxypred-nisolon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 den llß-Tetrahydropyranyl-17a-mono-ester herstellt und diesen durch Erhitzen in Gegenwart einer Carbonsäure in den llß- oder 17a-Diester überführt,
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren zur Herstellung eines 17a-Monoesters von 16a- oder 16ß-MethyI-9a-chlor- oder-fluor-21-desoxypred-nisolon, dadurch gekennzeichnet, dass man 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluor-21-desoxyprednisolon durch Veresterung mit Di-, Trichlor- oder Di- oder Trifluoressigsäure oder durch Umsetzung mit Dihydropyran an der llß-Hydr-oxygruppe schützt, anschliessend den erhaltenen 1 lß-Tetrahydropyranyläther bzw. den llß-Dichlor-, Trichlor oder Di- oder Trifluoressigsäureester mit einer Carbonsäure verestert und dann die 1 lß-Hydroxygruppe durch Abspaltung der Schutzgruppe frei setzt.
4. Verfahren zur Herstellung eines llß, 17a-Diesters von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder-fluor-21-desoxypred-nisolon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 3 den entsprechenden 17a-Monoester herstellt und anschliessend die 1 lß-Hydroxygruppe mit einer Carbonsäure verestert.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man die 1 lß-Hydroxygruppe mit einem Uberschuss von 2,3-Dihydropyran in Gegenwart einer Säure oder eines Lewis-Säure-Katalysators wie Phosphoroxychlorid bei 0-80° C1-40 Stunden lang in Gegenwart oder Abwesenheit eines für die Umsetzung inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahy-drofuran, Dioxan oder Benzol, umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die 1 lß-Hydroxygruppe mit einem Uberschuss von Di-, Trichlor- oder Di- oder Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart oder Abwesenheit eines für die Umsetzung inerten organischen Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Pyridin umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die llß-hydroxy-geschützte Verbindung mit einem Uberschuss einer Carbonsäure oder einem Carbonsäureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid von Carbonsäuren in Gegenwart oder in Abwesenheit eines für die Reaktion inerten organischen Lösungsmittels und in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure, umsetzt, um den entsprechenden llß-hydroxygeschützten 17a-Ester zu erhalten, den man in 11 ß-Stellung selektiv mit einer 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Methanol bei Zimmertemperatur hydrolysiert, falls die Schutzgruppe ein Di-, Trichlor- oder Fluoracetat ist, und falls die Schutzgruppe ein Tetra-hydropyranylrest ist, mit Methanol oder Äthanol (95%ig), das p-Toluolsulfonsäure enthält, spaltet oder mit einer verdünnten wässrigen organischen Säure oder mit einer wässrigen Magnesiumsulfatlösung oder mit Silicagel solvolysiert, um den entsprechenden 17a-Monoester zu erhalten.
8. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von 1 lß-Tetrahydropyranyl-17a-monoestern von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder-fluor-21-desoxypred-nisolon, soweit sie neu sind.
9. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 2 zur Herstellung von llß, 17a-Carbonsäurediestern von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder-fluor-21-desoxyprednisolon, soweit sie neu sind.
; 10. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 3 zur Herstellung von 17a-Carbonsäuremonoestern von 16a- oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder fluor-21-desoxyprednisolon, soweit sie neu sind.
11. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 4 zur , Herstellung von llß, 17a-Carbonsäurediestern von 16a-oder 16ß-Methyl-9a-chlor- oder -fluor-21-desoxypredniso-lon, soweit sie neu sind.
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