DK153556B - Fremgangsmaade til fremstilling af estere af 9alfa-klor- eller -fluor-16alfa- eller -16beta-metyl-21-desoxyprednisoloner - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af estere af 9alfa-klor- eller -fluor-16alfa- eller -16beta-metyl-21-desoxyprednisoloner Download PDF

Info

Publication number
DK153556B
DK153556B DK129575AA DK129575A DK153556B DK 153556 B DK153556 B DK 153556B DK 129575A A DK129575A A DK 129575AA DK 129575 A DK129575 A DK 129575A DK 153556 B DK153556 B DK 153556B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
fluoro
chloro
group
deoxyprednisolone
Prior art date
Application number
DK129575AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK129575A (da
DK153556C (da
Inventor
Joao Emerico Villax
Original Assignee
Plurichemie Anstalt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Plurichemie Anstalt filed Critical Plurichemie Anstalt
Publication of DK129575A publication Critical patent/DK129575A/da
Priority to DK196776A priority Critical patent/DK146909C/da
Publication of DK153556B publication Critical patent/DK153556B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153556C publication Critical patent/DK153556C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 153556B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af dels kendte, dels hidtil ukendte steroider med nyttige farmaceutiske egenskaber, nemlig estere af 9a-klor- eller -fluor-16a- eller -16ø-metyl-21-desoxypred- nisoloner med den i patentkravets indledning viste almene 12 formel I, hvor X, R og R har de sammesteds angivne betydninger. Fremgangsmåden er ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del angivne.
Den topiske eller lokale påføring af steroidforbindelser er nu om stunder af stor betydning og der har været udført omfattende arbejder for at fremstille mere og mere kraftigt virkende antiinflammatoriske steroider til topisk eller lokal anvendelse.
Den foreliggende opfindelse beskæftiger sig som nævnt først og fremmest med en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 16-metyl-9a-halogen-corticosteroidestere med høj topisk antiinflammatorisk styrke og den lavest muligt systemiske aktivitet. Nogle af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har bedre egenskaber, nemlig højere forhold mellem topisk antiinflammatorisk-styrke og systemisk aktivitet end nogen af de hidtil beskrevne topiske antiinflammatoriske steroider. Et særligt led i opfindelsen er tilvejebringelse af en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte estere af 16-metyl-9a-halogencorticosteroider med fremragende forlænget virkning ved parenteral indgift.
Fra dansk patentskrift nr. 115547 kendes der en fremgangsmåde til fremstilling af 17a-acyloxy-16-metyl-9a-fluor-Δ^'^-pregnadien-3,20-dioner, altså 17-estere af 9a-fluor-21-desoxysteroider, ved direkte acylering af 17a-hydroxygruppen. Imidlertid sker der samtidig forestring af Ιΐβ-hydroxygruppen, omend med lavere hastighed. Udbytterne af den ønskede slutfor-bindelse er derfor lave, fra 18 til 49%,' og fremgangsmåden er desuden begrænset til fremstilling af 17a-estere hvor estergruppen højst indeholder 4 kulstofatomer.
Véd den foreliggénde fremgangsmåde er det derimod muligt at fremstille 17a-estere med indtil 16 kulstofatomer i estergruppen ud fra 9a-fluor- eller 9a-klorforbindelsen foruden 2
DK 153556B
116,17α-diestere. Dette er især muligt på grund af den i kravet angivne særlige selektive solvolyse eller hydrolyse af 118-beskyttelsesgruppen.
Disse forbindelser har høj topisk antiinflammatorisk virkning, som det fremgår af redegørelsen senere i nærværende beskrivelse. Desuden er forbindelserne værdifulde som udgangsmaterialer til fremstilling af de tilsvarende 21-acyloxyfor-bindelser som beskrevet i udskilt ansøgning nr. 1967/76.
Ved opfindelsen er tilvejebragt en fremgangsmåde der gør det muligt at vinde 17a-mono- og 118,17a-diestere af 16a-og 168-metyl-9a-fluor- eller -9a-klor-21-desoxyprednisolon, forbindelser af hvilke nogle hidtil ikke har været beskrevet, i stedse høje udbytter praktisk talt uden nogen begrænsning. Fremgangsmåden indebærer det særlige træk at kulstofatomerne i estergrupperne ikke er begrænset til at udgøre et lavt antal, og der opnås tilfredsstillende udbytter ved et indhold på fra 1 til 16 kulstofatomer pr. estergruppe.
Som følge heraf gør den foreliggende fremgangsmåde det også muligt at vinde 17a-monoestere af 16a- og 168-metyl-9a-fluor- eller 9a-klor-21-desoxyprednisolon hvor den forestre-de karboxylsyre har over 4 kulstofatomer, forbindelser der hidtil ikke kunne vindes ved de kendte processer.
Blandt de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede steroider udøver 17a-monoestrene med 5-7 kulstofatomer i estergruppen den stærkeste lokale antiinflammatoriske virkning når de administreres topisk og den laveste systemiske aktivitet, navnlig når X er et kloratom. De foretrukne 118,17a-diestere til topisk anvendelse er dem hvor det samlede antal kulstofatomer i de to estergrupper ikke overstiger 10 og fortrinsvis er mellem 6 og 8. Disse 9a-klorerede steroidestere har yderligere den fordel at deres påføring ikke vil bevirke hudatrofi.
Hos de omhandlede farmaceutisk nyttige forbindelser vælges de syrer der bruges til forestring af stilling 118 og/eller 17a blandt farmaceutisk acceptable mættede eller umættede, ligekædede eller forgrenede alifatiske, cykloalifa-tiske eller aromatiske karboxylsyrer, der eventuelt er substi-
DK 153556B
3 i tuerede, alt inden for de i kravet givne definitioner af R 2 og R , der kan være ens eller forskellige. Det er velkendt at når antallet af kulstofatomer i den 17-forestrede hydroxy- gruppe overstiger 7, falder den topiske aktivitet dramatisk.
Det har nu vist sig at forbindelser med formel I, hvor R"*" 2 indeholder 8-16 kulstofatomer og R er en hydroxygruppe eller forestret hydroxygruppe med 1-8 kulstofatomer, udøver forlænget antiinflammatorisk aktivitet ved intramuskulær indgift.
De foretrukne forbindelser er sådanne der indeholder 7-10 kulstofatomer i R^, og det samlede antal kulstofatomer hos estergruppen i 17a-monoestrene eller i estergrupperne i 11B,17a-diestrene er fortrinsvis 8-12.
16-Metyl-9a-fluor- eller -9a-klor-21-desoxy-17a-mono-estere og 11B,17a-diestrene er også værdifulde mellemprodukter til fremstilling af farmaceutisk nyttige antiinflammatoriske forbindelser.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er der tilvejebragt en fremgangsmåde til selektiv fjernelse af IIP-di- eller -triklor- eller -fluoracetatgruppen med vandigt natriumbikarbonat eller aktiveret silikagel. Herved kan der fremstilles 17a-monoestere af 9a-klor eller 9a-fluor-16a eller -16B-metyl-21-desoxy-prednisolon.
Blandt de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser foretrækkes bl.a.: A. Til topisk anvendelse: 16p-metyl-9a-klor-21-desoxyprednisolon-17a-propionat, -butyrat, -isobutyrat og -valerat, 16p-metyl-9oc-fruor-21-desoxyprednisolon-17a-valerat, 16p-metyl-9a-klor-21-desoxyprednisolon-17a-benzoat, 16p-metyl-9a-klor-21-desoxyprednisolon-lip, 17oc-dipropionat, 16p-metyl-9a>-fluor-21-desoxyprednisolon-lip-propionat-17a-valerat, l6P-metyl-9a-klor-2l-desoxyprednisolon-llp-benzoat- 17oc-propionat,
Alle disse foretrukne forbindelser har høj antiinflamma-torislc styrke og meget lav systemisk aktivitet ved lokal påføring, og forholdet mellem disse to egenskaber er mere gunstigt end i noget hidtil beskrevet antiinflammatorisk topisk steroid.
DK 153556 B
4 B. Til pro traneret aktivitet ved intramuskulær indgift: 16p-metyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolon-17a-heptanoat, 16 β-me tyl-9 α-fluor-21- desoxypr edni so Ion- 17 a- diætylpro-pionat, 16p-metyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolon-lip-propionat- 17a-heptanoat,
Disse foretrukne forbindelser er karakteriseret ved en depoteffekt når de indgives intramuskulært og de giver klinisk værdifulde opretholdelsesniveauer i lange tider, to til tolv døgn alt efter den indgivne dosis og bærestoffet for den indgivne dosis, hos patienter hvor langtidsvirkende cortisonterapi er indiceret. Herved kan indgifthyppigheden nedsættes og de sekundære effekter såsom maveblødninger, der kan forekomme ved forlænget oral terapi, undgås.
Selvsagt hører de ækvivalente 16a-metylanaloger med til de foretrukne forbindelser.
Nogle fysiske data for forannævnte og andre ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fremgår af nedenstående oversigt hvor acet. står for acetat, prop. for propionat, but. for butyrat, val. for valerat, benz. for benzoat, hept. for heptanoat, capr. for caprylat og TFA for trifluoracetat.
A. 16 B-Mety1-9 g-klor-21-desoxyprednisoloner
Forb. R2 R1 Smp. °C UV, E*% ved bølge- _(lig-) (17a-)_længde cm i nm_ 1 OH Acet. 210-212 348, 238-239 2 OH Prop. 234-236 337, 237-239 3 OH But. 238-240 326, 238-239 4 OH Isobut. 234-235 323, 238 5 OH Val. 243-246 320, 239 6 OH Benz. 199-202 568, 233 7 OH Hept. 182-183 307, 238-239 8 TFA But. 185-188 264, 238 9 TFA Val. 187-190 266, 236-237 10 Acet. Acet. 238-240 307, 237-238 11 Prop. Prop. - 316, 235-236
DK 153556B
5
Forb. R2 R1 Smp. °C UV, e]% ved bølge- (113”) (17a-) længde cm i nm 12 But. But. 198-201 295, 237-238 13 Prop. Val. 184-185 292, 236-238 14 Val. Val. 201-203 284, 237-238 15 Prop. Benz. 225-228 498, 233 16 Prop. Hept. 175-178 B. 16a-Metyl-9a-klor“21-desoxyprednisoloner
Forb. R2 R1 Smp. °C UV, E^% ved bølge- (11β-) (17α-) længde cin i niti 17 Acet. Acet. 240-244 327, 235-236 18 Prop. Prop. 165-167 269, 237-238 19 But. But. 150-153 272, 238-239 20 Isobut. Isobut. 194-196 271, 238-239 21 Val. Val. 213-215 273, 236-237_ C. 16fl-Metyl-9g-fluor-21-desoxyprednisoloner
Forb. R2 R1 Smp. °C UV, e}% ved bølge- dig-) (17a~) længde cm i nm 22 OH Acet. 254-256 368, 238-239 23 OH Prop. 252-254 361, 238-239 24 OH But. 261-263 352, 238 25 OH Isobut. 263-264 362, 238-239 26 OH Val. 216-217 336, 239-240 27 OH Isoval. 233-236 340, 238-239 28 OH Hept. 194-196 322, 237-239 29 OH Capr. 121-125 254, 237-238 30 TFA Prop. 208-210 298, 235 31 TFA But. 126-128 273, 235-236 32 TFA Isobut. 132-159 295, 236-237 33 TFA Val. 182-185 253, 236-238 34 TFA Hept. - 267, 235-237 35 Prop. Val. 168-173 306, 235-236 36 But. Val. 210-212 299, 235-236 37 Val. Val. 193-196 288, 235-236
DK 153556B
6
Forb. R2 R1 Smp. °C UV, Ε?·% ved bølge- (110-) (17α-) længde i nm_ 38 Prop. Benz. 149-152 524, 234 39 Prop. Hept. 141-143 294, 236-237 40 But. Hept. 160-161 294, 237-238 41 Val. Hept. 141-142 264, 236-237 D. 16a-Metyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolon
Forb. R2 R1 Smp. °C UV, e|% ved bølge- (113-) (17a-) længde i nm 42 OH Prop. 213-215 360, 238-239 43 OH But. 188-189 323,236-237 44 Acet. Acet. 215-220 344, 235-236 45 Prop. Val. 183-184 306, 236-237 46 But. Val. 192-194 303, 236-237 47 Prop. Benz. 160-164 482, 231-232 48 Prop. Hept. 171-173 49 But. Hept. 192-195 287, 236-237 50 Val. Hept. 182-187 272, 237-238
Den almindelige udgangsforbindelse for fremstilling af ; forbindelser hørende til 16β-metyl-9 α-fluorrækken er Ιββ-metyl- I
9oc-fluor-ΙΙβ, 17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, hvis syntese j første gang blev beskrevet i USA-patentskrift nr. 3-792.046. 9a- j Kloranalogen kan let vindes ud fra 16β-metyl-9(ll)-epoxy-17α-hy- · droxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, en forbindelse der er angivet i samme patentskrift, ved at bringe den i kontakt med koncentreret vandig saltsyre.
De analoge udgangsforbindelser i 16a-metylrækken er beskrevet i britisk patentskrift nr. 934-701.
Disse som udgangsmaterialer anvendte 21-desoxysteroi-der indeholder to hydroxygrupper, nemlig i stilling 11β og 17a.
I kendt teknik (britisk patentskrift nr. 1.070.751) forestres 17a-hydroxygruppen i 16a- eller 16β-:ηΐθΐν1-9α-ίΓηοη-2l-desoxyprednisolon direkte under sure betingelser på i og for sig kendte måder. Selektiviteten af forestringen er imidlertid utilstrækkelig ved denne kendte teknik, og Ιΐβ-hydroxygruppen
DK 153556B
7 forestres samtidig, omend langsommere. Følgelig er udbytterne lave (16-50%), og det er ikke let at foretage rensning på grund af den vanskelige adskillelse af 17a-monoesteren fra 11β,17α-diesteren. Endelig er processen ifølge denne kendte teknik begrænset til lavere alifatiske syrer med højst 4 kulstofatomer.
For at undgå disse ulemper beskyttes Ιΐβ-hydroxygruppen med en let fjernelig gruppe, hvorved udgangsmaterialet med formel II fremkommer. Sådanne let fjernelige beskyttelsesgrupper er di- og triklor og -fluoracetater, hvis anvendelse har været beskrevet i steroidkemien af A. Lardon og T. Reichstein,
Helv. Chem. Acta. Vol 37, side 388 og 443 (1954).
Det har vist sig at di- og triklor og -fluoreddikesyre-anhydrid, navnlig trifluoreddikesyreanhydrid, reagerer selektivt med 113-hydroxygruppen i 16a- og 163-metyl-9a-klor og -9a-fluor-21-desoxyprednisolon uden at reagere med de andre funktionelle grupper i molekylet, hvorved der dannes vedkommende 113-trifluoracetat eller -difluoracetat eller di- eller trikloracetat.
For at beskytté Ιΐβ-hydroxyfunktionen omsættes vedkommende 21-desoxysteroid med di- eller triklor- eller -fluoreddike-syreanhydrid i nærværelse af pyri din som basisk katalysator, enten blandet med et i forhold til reaktionen inaktivt opløsningsmiddel såsom dioxan eller tetrahydrofuran, eller uden at der er noget opløsningsmiddel til stede; overskud af halogeneddikesyreanhydrid og pyridin vil samtidig virke som opløsningsmiddel. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, den kan ligge mellem -15°C og reaktionsblandingens kogepunkt, men en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur er imidlertid den foretrukne.
Med udtrykket di- eller triklor- eller -fluoreddikesyre-anhydrid menes også blandede halogeneddikesyreanhydrider såsom monofluordikloreddikesyreanhydrid og lignende forbindelser.
17α-Hydroxyfunktionen i den 113-beskyttede forbindelse kan let forestres med en hvilken som helst karboxylsyre indeholdende indtil 16 kulstofatomer under anvendes af p-toluensulfonsyre eller perklorsyre som katalysator på i og for sig kendt måde. Denne forestring udføres ved anvendelse af den fri syre blandet med trifluoreddikesyreanhydrid, et syreanhydrid eller et blandet 8
DK 153556B
syreanhydrid i nærværelse af en sur katalysator såsom perklorsyre eller p-toluensulfonsyre. Stort overskud af acyleringsmidlet kan samtidig virke som opløsningsmiddel, men der kan også bruges et hvilket som helst opløsningsmiddel der er inert over for reaktionen. Reaktionstemperaturen kan være mellem -15°C og kogepunktet af reaktionsblandingen. Den foretrukne fremgangsmåde til forestring af 17a-hydroxygruppen er at omsætte en blanding af trifluoreddi-kesyreanhydrid og vedkommende karboxylsyre i overskud, med eller uden et i forhold til reaktionen inaktivt opløsningsmiddel, ved en temperatur i området mellem -10°C og +100°C. Reaktionstiden er fra nogle få minutter til to timer i afhængighed af reaktionstemperaturen .
118-di- eller tri-klor eller -fluoracetat-beskyttelses-gruppen kan let fjernes selektivt fra 118,17a-diestrene af 21-desoxyrækken ved hydrolyse deraf med en 5%s vandig natriumbi-karbonatopløsning, eller ved solvolyse med aktiveret silikagel, uden påvirkning af 17a-estergruppen.
Den svage alkaliske hydrolyse bevirker ikke fjernelse af andre esterfunktioner i molekylet, hvilket er særdeles overraskende eftersom basiske betingelser vides at bevirke sådanne forsæbninger. Reaktionen udføres normalt i metanol og vand og giver i det væsentlige rene produkter i udbytter der nærmer sig støkiometriske udbytter.
Den selektive hydrolyse kan udføres ved tilsætning af 0,35-1,00 mol tynd vandig natriumbikarbonatopløsning pr. mol af 113,17a-diesteren i metanol. Hydrolysen er normalt fuldført på ca. 30 minutter ved stuetemperatur. Efter syrning med 0,5N eddikesyre og udfældning i vand vindes 17a-monoesteren i næsten kvantitativt udbytte.
Det har endvidere vist sig at 113-di-, -triklor- eller -fluoracetoxygruppen kan solvolyseres selektivt, idet man går ud fra vedkommende 113,17a-diestere af 21-desoxyrækken uden at der sker solvolyse af den anden tilstedeværende esterfunktion. Solvolysen udføres i passende organiske opløsningsmidler såsom di-, tri- eller tetralclormetan, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, ætylacetat eller blandinger deraf, ved katalytisk indvirkning af aktiveret kiselsyre, dvs. silikagel. For at sikre gode udbytter
DK 153556B
9 må nogle £å betingelser imidlertid være opfyldt, således bør si-lilcagelen fortrinsvis være aktiveret ved 110°C. En foretrukken måde til udførelse af denne aktivering er som følger: en vandmættet sililcagel udtørres ved opvarmning til en temperatur på 110°C i en til to timer. Solvolyseudbyttet kan variere inden for så vide grænser som fra 3 til 100% i afhængighed af oprindelsen og kvaliteten af silikagelen såvel som af dens aktivering. Der kan opnås gode udbytter med "Silica Gel for TLC" fra "Camag" i Muttern, Schweiz - en kvalitet der indeholder 20% vand - efter aktivering i en time ved 110°C. Silikagelen er tilstedeværende i betydeligt overskud og bringes i kontakt med opløsningen af den til solvolyse værende forbindelse i en periode på 1-12 timer. Solvolysen kan udføres enten ved at den organiske opløsning føres langsomt gennem en kromatografisk kolonne eller ved at man simpelthen omrører den organiske opløsning med silikaet, efterfulgt af filtrering. Den optimale tid for solvolysen bør bestemmes ved tyndlagskromatografi under reaktionens forløb, idet den kan variere betydeligt alt efter kvaliteten og aktiveringsgraden af den anvendte sililcagel og af den forbindelse der skal solvolyse-res. Det skal bemærkes at forlængelse af kontakttiden ud over den optimale er ødelæggende og vil føre til nedsatte udbytter. Silikagelen, der absorberer steroidet fuldstændigt, tørres derefter ved lav temperatur, mellem 25 og 45°C, og elueres med en passende opløsningsmiddelblanding såsom en blanding af lige dele kloroform og metanol. Andre opløsningsmiddelblandinger kan også være nyttige alt i afhængighed af de substituenter der er til stede i molekylet. Eluatet inddampes derefter under nedsat tryk og omkrystalliseres.
Solvolyse af tritylætere katalyseret med aktiveret si-likagel er beskrevet af J. Lehrfeld, Journ. Org. Chem. bind 32, side 2544-2546 (1967).
Ifølge kendt teknik kan fjernelse af sådanne 113-halo-genacetyl-beskyttelsesgrupper udføres med alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte af syrer med pKa mellem 2,3 og 7,3. Dette er beskrevet i GB patentskrift nr. 1.097.164, men kun udført på 11β,17α, 21-triestere af pregnanrækken. Der er uheldigvis ikke anført udbytter, men forsøg har vist at reaktionen ikke løber til ende. Derfor er det nødvendigt at udvikle rensnings- 10
DK 153556B
teknikker for at vinde det ønskede produkt i ren form, hvilket yderligere nedsætter udbyttet.
De ved den ene af de to foran beskrevne selektive processer vundne 17a-monoestere kan genforestres i 113-stillingen med en karboxylsyre under stærkt sure betingelser, som er i og for sig kendt, idet processerne er de samme som ved 17-for-estringen.
Alle de her beskrevne mono- og diestere er lidet opløselige i vand og kan derfor isoleres ved udfældning ved tilsætning af realctionsblandingen. De rå estere kan derefter renses på i og for sig kendt måde. Eksemplerne senere i nærværende beskrivelse belyser de forskellige fremgangsmåder til isolering og rensning af forbindelserne.
De ved fremgangsmåden fremstillede forbindelser kan blandes med passende bærestoffer til fremstilling af lotioner, salver, cremer og andre præparater til topisk eller lokal anvendelse, herunder sprøjtepræparater til inhalation og injektionspræparater til intraartilculær eller intramuskulær indgift.
Nogle eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
U dgangsmater i ale a) 16a- og 16β-metyl-9a-klor-llβ,17a-dihydroxy-l,4-pregna- dien-3,20-dion (16a- og 16p-metyl-9a~klor-21-desoxypred-nisolon) 25 g 16β-metyl-9(ll)-*epoxy-17α-hydroxy-l,4-pregnadien- 3,20-dion, vundet i overensstemmelse med eksempel 2 i USA-patent-skrift nr. 3-792.046, opløses i 500 ml koncentreret saltsyre ved stuetemperatur, hvilket tager omkring fem til seks minutter. Derefter tilsættes der 100 ml vand og efter omrøring af reaktionsblandingen udkrystalliserer det ønskede produkt. Efter omrøring i fire timer tilsættes der 1250 ml vand og neutraliseres med 25% ammoniak, hvorved der indtræder krystallisation af Ιββ-isomeren af 11
DK 153556B
den i overskriften angivne forbindelse. Udbytte 24,9 g, smeltepunkl 208-2l8°C. Omkrystallisation fra acetone giver det rene produkt i y hvis smeltepunkt 225-232°C, E.^ = 392 ved 239 mp i metanol. Ho vedtoppene i det infrarøde absorptionsspektrum i mineralolie er 22 2,9 μ, 5,82 μ, 6,0 μ, 6,14 μ, 6,21 μ, 9,55 μ, 11,28 μ. aD = -118 Ϊ5° (c = 1 i dioxan).
Den tilsvarende 16a-metyl-9a-klor-21-desoxyprednisolon fremstilles på samme måde ud fra vedkommende 9(ll)-epoxyd, beskrevet i trin 10 i eksempel 1 i britisk patentskrift nr. 934-701. Udbytte 25,2 g. Smeltepunkt 255-262°C (sønderdeling).
b) 166-Metyl-9a-klor-lie, 17ct-dihydroxy-l,4-pregnadien- 3,20-dion-llp-trifluoracetat 20 g af den under a) vundne 16β-metylisomer opløses i 50 ml pyridin og denne opløsning sættes under omrøring til 50 ml pyridin indeholdende 12 ml trifluoreddikesyreanhy-drid ved -10°C. Omrøringen fortsættes i 45 minutter ved 0°C og reaktionsblandingen udhældes i 4 1 isvand. Udbytte 24,1 g 16β-metyl-9a-klor-lip, 17oc-dihydroxy-l, 4-pregnadien-3,20-dion-lip~ trifluoracetat. Hovedtoppene i det infrarøde absorptionsspektrum i mineralolie er 2,9 μ, 5,6 μ, 5,83 μ, 5,99 μ, 6,11 μ, 6,18 μ, 11,22 μ, 12,29 μ.
Eksempel 1 17a-mono- og 116,17a~diestere af 16α- og 16β-9α- klor-21-desoxyprednisoloner
Trin a). 20 g af det rå produkt fra trin b) i udgangsmaterialefremstillingen sættes til en blanding af 200 ml n-valerianesyre og 80 ml trifluoreddikesyre-anhydrid. Derpå opvarmes til 80°C i to timer og 30 minutter. Derpå udhældes reaktionsblandingen i 2400 ml varmt vand og opvarmes til 100°C indtil overskud af syreanhydrid nedbrydes. Den fortyndede reaktionsblanding elcstraheres derefter tre gange med 250 ml diklor-metan og de forenede organiske faser vaskes to gange med vand og med vand indholdende 1% pyridin og derpå påny med vand. Den organiske fase tørredes med magniumsulfat og filtreredes og filtratet inddampedes til tørhed i vakuum. De faste stoffer opløses derefter ~’ o 12
DK 153556B
i den mindst mulige mængde pyridin og genudfældes med isvand, og pyridinen neutraliseres med fortyndet saltsyre, udbyttet er 18,1 g 16p-metyl-9a-klor-llp,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-lip-trifluoracetat-17oc-valerat. Hovedtoppene i det infrarøde absorptionsspektrum i mineralolie er 5,58 μ, 5,77 μ (bred),. 5,98 μ, 6,1 μ, 6,2 μ, 8,12 μ, 11,22 μ, 12,32 μ (bred). Der er ingen toppe i området 2,5 til 3 μ.
Den tilsvarende 16oc-metylisomer vindes på lignende måde.
Trin b). io g af den i foregående trin vundne 16p-me-tylisomer i 80 ml metanol gøres svagt alkalisk ved tilsætning af 5-10% overskud af en 5%s vandig opløsning af natriumbikarbonat. Efter henstand i 30 minutter ved stuetemperatur syrnes blandingen med 5N eddikesyre og udfældes ved tilsætning af 500 ml isvand. Der filtreres, vaskes med vand og tørres hvorved der vindes 7,9 g 16p-metyl-9a-klor-21-desoxyprednisolon-17a-valerat. Hovedtoppene i det infrarøde absorptionsspektrum i mineralolie er 3,0 μ, 5,78 μ, 6,0 μ, 6,15 μ, 6,21 μ, 11,24 μ, 12,35-12,40 μ.
Man lean også opløse 1 g af det i trin a) vundne produkt i 220 ml kloroform og blande med silikagel (Silica Gel "Camag" ® indeholder 20% vand), aktiveret ved 110°C i en time, og omrøres. Der udtages en prøve hver time hvorefter der filtreres, vaskes med en ringe mængde kloroform og elueres med 1 ml af en blanding af lige dele kloroform og metanol. Eluatet kontrolleres ved tyndlagskromatografi. Efter ti timer er pletten af diesteren ikke længere synlig på den tyndlagskromatografiske plade (overtræk silikagel Merck 254; bevægelig fase 95 dele diklorætan, 5 dele metanol og 0,2 del vand; pletterne fremkaldes ved sprøjtning med 50%s orto-fosforsyre og opvarmning til 180°C i fem minutter. Derefter filtreres reaktionsblandingen og vaskes med kloroform. Silikagelen ekstraheres med 120, 60 og 60 ml af en blanding af lige dele kloroform og metanol. Eluaterne koncentreres til tørhed, opløses i 10 ml acetone,udfældes ved tilsætning af 200 ml vand og is, filtreres, vaskes og tørres. Produktet omkrystalliseres fra acetone og hexan og giver det ønskede 16p-metyl-9a-klor-21-desoxypredni-solon-17a-valerat, som er identisk med det i henhold til det foregående afsnit ved hydrolyse vundne produkt.
13
DK 153556B
Trin c). 10 g 16p-metyl-9a~klor-llp,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-17a-valerat, vundet i henhold til foregående trin, forestres i Ιΐβ-hydroxygruppen i 200 ml propionsyre blandet med 80 ml trifluoreddikesyreanhydrid, idet der anvendes den i trin b) angivne fremgangsmåde til forestring af 17a-hydroxy-gruppen; der vindes 22,2 g af det ønskede l^-propionat-17a-vale-rat.
På analog måde vindes følgende 17a-monoestere ved hydrolyse eller solvolyse af de tilsvarende Ιΐβ-trifluoracetater: 16a- eller 16β-metyl-9a-klor-21-desoxyprednisoloner: 17a-acetat 17a-propionat 17a-butyrat 17 a-i sobu t yr at 17cc-trimetylacetat 17a-heptanoat 17a-benzoat 17a-isonikotinat såvel som 11β,17a-diestere af 16a- eller ^-metyl-9a-klor-2l-desoxyprednisolon: l^,l7a-di acetat 11β,17a-dipropionat 11β,17a-dibutyrat 11β, 17a-divalerat llβ-propionat-17α-valerat llβ-propionat-17α-heptanoat l^-propionat-17a-benzoat l^-propionat-17a-isonikotinat l^-benzoat-17a-propionat
DK 153556B
14
Eksempel 2 17a-Mono- og 113,17a-diestere af 16a- og 160-metyl-9a-fluor-21-desoxyprednisoloner (i) Udgangsmateriale 20 g 163-metyl-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-l,4-preg-nadien-3,20-dion, vundet ifølge eksempel 3 i USA-patentskrift nr. 3.792.046, behandles som beskrevet under trin b) i udgangsmaterialeeksemplet hvorved der vindes 23,9 g af det tilsvarende tri-fluoracetat. Efter omkrystallisation fra acetone og hexan smelter produktet ved 205-208°C. E*% = 316 ved 238 πιμ i metanol. A^2 = +100° (c = 1 i dioxan). Hovedtoppene i det infrarøde absorptionsspektrum i mineralolie er ved 2,95 μ, 5,56 μ, 5,81 μ, 5,99 μ, 6,12 μ, 6,2 μ, 8,18 μ, 10,0 μ, 11,08 μ, 11,14 μ (skulder), 12,8 μ.
(ii) Fpemgangsmåden_ifølge_opfindelsen
Trin a). 20 g af det i trin (i) vundne produkt omsættes som beskrevet i trin a) i eksempel 1, hvorved der vindes 16p-metyl-9a-fluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-lip-trifluoracetat-17a-valerat. Hovedtoppene i det infrarøde absorptionsspektrum i mineralolie er ved 5,58 μ, 5,75 μ (bred), 5.98 μ, 6,1 μ, 6,2 μ, 8,12 μ, 11,2 μ. Der er ingen toppe i området 2,5 til 3 μ.
Trin b). i g af det i det foregående trin vundne produkt hydrolyseres på samme måde som beskrevet i trin b) i eksempel 1, og herved vindes der 0,8 g 16p-metyl-9a-fluor-21-desoxy-prednisolon-17a-valerat. Hovedtoppene i det infrarøde absorptionsspektrum i mineralolie er ved 2,9 μ, 5,75-5,81 μ (dublet), 5.99 μ, 6,11 μ, 6,2 μ, 11,13 μ, 11,5 μ. Smeltepunkt 202-210°C. Dette stof er næsten dobbelt så kraftigt virkende som betametason- 17oc-valerat ved McKenzie's vasokonstriktionsprøve.
Solvolyse med silikagel i kloroform tager ni timer. Ved afslutningen af solvolysen forsvandt pletten på den tyndlagskro-matografiske plade af lip-trifluoracetat-17oc-valerat (Rp = 0,44) praktisk talt. Udbyttet af 17a-valeratet er identisk med forbindelsen vundet ved hydrolyse.
15
DK 153556B
Trin c). 10 g 16P-metyl-9a-fluor-llp,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-17a-valerat, vundet som beskrevet i det foregående trin, forestres i Ιΐβ-hydroxygruppen som samme måde som beskrevet i trin c) i eksempel 1, og herved vindes der 21,4 g af vedkommende llp-propionat-17a-valerat.
På analog måde vindes følgende 17oc-monaestere ved hydrolyse eller solvolyse af vedkommende Ιΐβ-trifluoracetater: 16a- eller 16β-metyl-9a-£luor—21-desoxyprednisoloner: l7a-isovalerat 17a-trimetylacetat 17cc-heptanoat 17a-diætylpropionat 17oc-kaprylat 17a-palmitat 17a-butyrat 17a-isonilco tinat såvel som en række l^,17a-diestere, nemlig følgende 16a- eller lββ-metyl-9α:~fluor-21-desoxyprecInisoloner: 11β-propionat-17 a-valer at 11 β-butyr at-17 oc-val er at 11 β-bu t3^r a t-17 α-kep t ano a t l^-valerat-17oc-heptanoat l^-benzoat-17a-propionat l^-propionat-17a-diætylacetat l^-propionat-17a-heptanoat l^-butyrat-17a-trimetylacetat l^-propionat-17a-benzoat llβ-propionat-17α-isonikotinat.
16
. DK 153556 B
*·
Biologiske forsøg
Nogle forbindelser vundet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen afprøvedes ved McKenzie's vasokonstriktionsprøve (A.W. McKenzie og R.M. Atkinson, Arch. Derma, vol. 80, 741-746, 1964). 34 Sunde personer deltog i hovedforsøget. De tilførte doser var 0,0125, 0,025, 0,05 og 0,1 μg. Disse doser valgtes for hver forbindelse (0,0125-0,05 eller 0,025-0,1 pg), ifølge beregninger baseret på de forannævnte resultater. Hver dosis gentoges mindst seks gange, dvs. der foretoges mindst 18 påføringer pr. forbindelse, mens det som sammenligningsforbindelse (det kraftigst virkende blandt hidtil kendte anti-i nf 1 animator i sk virksomme steroider) anvendte betametason-17-valerat gentoges 68 gange ved fire forskellige doser.
For at lette sammenligning med McKenzie's resultater blev værdierne for betametasonvalerat ansat til 360, dvs. styrken blev udtrykt i relation til fluocinolonacetonid, der er sat til 100, og resultaterne er anført i den efterfølgende tabel 1.
Blandt de omhandlede 21-desoxyforbindelser er 17a-vale-ratet af 9a-fluorforbindelsen mere potent end 17a-butyratet, mens 17a-propionatet af 9a-klorforbindelsen er langt stærkere virkende end 17a-valeratet. Overraskende er det at 113-mono-estrene og 115,17a-diestrene ikke blot er meget kraftigt virkende, men med en enkelt undtagelse er de alle også kraftigere virkende end betametason-17-valerat ved denne prøve trods den kendsgerning at deres systemiske virkning er væsentligt lavere.
Hver klart synlig hvid aureole eller plet blev anset for positiv. Efter 15 timer fjernedes det okklusive polyætylenrør og iagttagelserne foretoges efter 15 minutter, 1, 2, 3, 4 og 5 timer. Det er bemærkelsesværdigt at i alle tilfælde var den maksimale synlighed af den positive reaktion mellem 15 minutter og tre timer, 17
DK 153556B
Til sidst i tabel 1 (under en tværstreg) er anført de ovennævnte referenceforbindelser samt de tre nærmest be-slægtede 21-hydroxyderivater.
Tabel 1
Forbindelse Relativ styrke (Fluocinolon-acetonid = _100J_ 1ββ-ηθΐγ1-9α-1ο1θΓ-2ΐ-άθ3θχγρΓΘάηΪ3θ1οη- 17 α- propionat 422 16p-metyl-9a-lclor-21-desoxyprednisolon- 17a-valerat 180 16p-metyl-9a-£luor-21-desoxyprednisolon- 17a-butyrat 212 16p-metyl-9a-£luor-2l-desoxyprednisolon- 17a-valerat 540 16ø-metyl-9a-fluor-21-desoxyprednisolon-llø-propionat-17a-valerat 705 9a-Fluor-16a-metyl-21-desoxyprednisolon- 17-propionat 1390 9 a-Fluor-16a-mety1-21-desoxyprednisolon- 17-butyrat 380 9a-Fluor-16a-metyl-21-desoxyprednisolon-17-isobutyrat 270 9a-Klor-16a-metyl-21-desoxyprednisolon- 17a,116-dipropionat 1950 9 a-Klor-16a-mety1-21-desoxyprednisolon- 17a,llS-dibutyrat 550 betametason-17-valerat 360 fluocinolon-acetonid 100 160-metyl-9a-klor-prednisolon-17a-valerat 90 16e-metyl-9a-fluorprednisolon-17a-valerat 360 16a-mety1-9a-fluorprednisolon-17a-valerat 280
DK 153556B
18
Det har vist sig at 17a-monoestere blandt de omhandlede, der har en acylgruppe med over 5 kulstofatomer, samt 118, 17a-diestere med mere end 10 kulstofatomer i acylgrupperne tilsammen udviser betydelig lavere aktivitet i McKenzie's prøve end andre estere. Det har derimod vist sig at disse estere ved intramuskulær (i.m.) indgift opretholder den anti-inflammatoriske virkning i 14-21 dage.
For nærmere at påvise denne virkning blev forbindelserne afprøvet ved fod-ødem-testen på rotter (J. Hillbrecht,
Arzneim. Forsch. 4, 607, 1954, og L. Chevillard og H. Giono, "Rheumatisme", Paris, 12. december 1952). Den til afprøvning værende forbindelse blev injiceret i.m. i propylenglykol i en mængde på 2 mg/kg i grupper på seks rotter, og 14 og 21 dage senere blev en bagpotes rumfang målt; derefter injiceredes 0,05 ml kaolinsuspension i fodsålen og fodens opsvulmning måltes efter 1,5 og 3 timer; den sammenlignedes med opsvulmningen hos en gruppe på seks rotter der ikke i forvejen havde fået noget corticosteroid indgivet, men kun kaolininjektionen i fodsålen. For prøverne efter 14 dage bruges samme rottegrupper, men således at der til den ene tid skete kaolininjektion i venstre, til den anden i højre bagpote; til prøverne efter 21 dage brugtes andre grup per på seks rotter, men i øvrigt på analog måde. De forsøg hvor den gennemsnitlige reduktion af opsvulmningen var 30% eller derover blev anset for at have givet positivt resultat.
Resultaterne af forsøgene over depotvirkning fremgår af nedenstående tabel 2.
T 9,b g 1 2
Forbindelse - Varighed af antiinflam- matorisk aktivitet efter _i..m. indgift (dage)_ 168-metyl-9a-fluor-21-desoxypredni- sol,on-118-propionat-17a-valerat 14 16a-mety1-9 a-fluor-21-desoxypredni- solon-118,17a-divalerat_ 14_

Claims (1)

  1. . DK 153556B Fremgangsmåde til fremstilling af estere af 9a-kloreller -fluor-16a- eller 165-metyl-21-desoxyprednisoloner med den almene formel CH„ 1 3 C = 01 X hvor X betegner klor eller fluor, en forestret hydroxygrup- 2 pe med 1-16 kulstofatomer, R en hydroxygruppe eller en forestret hydroxygruppe med 1-8 kulstofatomer og 16-metylgruppen står i a- eller 5-stilling, kendetegnet ved at man på i og for sig kendt måde acylerer en 115-di- eller -triklor-acetyl- eller -fluoracety1-9α-klor- eller -fluor-16a- eller -165-metyl-21-desoxyprednisolon med den almene formel CHo I 3 c=o Y-v J J_I II o hvor X har den ovenfor angivne betydning og Y er en di- eller triklor- eller -fluoracetoxygruppe, på 17a-hydroxygruppen til dannelse af en forbindelse med den almene formel DK 153556B CH, I 3 C=0 _ III hvor X, Y og R^ har de ovenfor angivne betydninger, hvorpå 113-di- eller -trihalogenacetat-beskyttelsesgruppen solvolyse-res selektivt i nærværelse af aktiveret silikagel i et reaktionsinert vandfrit medium eller hydrolyseres selektivt med vandigt natriumbikarbonat til dannelse af en forbindelse med den almene formel CEL c=° "3 / IV X 0 hvor X og R har de ovenfor angivne betydninger, der derpå om ønsket på kendt måde acyleres i 113"Stillingen til indførelse 2 af en fra hydroxy forskellig gruppe'R .
DK129575A 1974-03-27 1975-03-26 Fremgangsmaade til fremstilling af estere af 9alfa-klor- eller -fluor-16alfa- eller -16beta-metyl-21-desoxyprednisoloner DK153556C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK196776A DK146909C (da) 1974-03-27 1976-05-03 Fremgangsmaade til fremstilling af estere eller aetere af 16-metyl-9alfa-halogenprednisoloner

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PT6163674 1974-03-27
PT6163774 1974-03-27
PT6163674 1974-03-27
PT6163774 1974-03-27
PT6163675 1975-03-10
PT6163675 1975-03-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK129575A DK129575A (da) 1975-09-28
DK153556B true DK153556B (da) 1988-07-25
DK153556C DK153556C (da) 1988-12-05

Family

ID=27354092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK129575A DK153556C (da) 1974-03-27 1975-03-26 Fremgangsmaade til fremstilling af estere af 9alfa-klor- eller -fluor-16alfa- eller -16beta-metyl-21-desoxyprednisoloner

Country Status (8)

Country Link
BE (1) BE827275A (da)
CH (2) CH622811A5 (da)
DK (1) DK153556C (da)
FR (1) FR2274309A1 (da)
GB (2) GB1510617A (da)
IE (2) IE41138B1 (da)
NZ (1) NZ177056A (da)
SE (1) SE440656B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR890000664B1 (ko) * 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
IT1285770B1 (it) 1996-10-04 1998-06-18 Nicox Sa Composti corticoidei
CN102516348B (zh) * 2011-11-10 2013-11-13 中国科学院上海有机化学研究所 一种16s-甲基-20s-羟基孕甾化合物、合成方法及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK115547B (da) * 1964-01-28 1969-10-20 Glaxo Lab Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 17α-acyloxy-16-methyl-9α-flour-Δ<1,4>-pregnadien-3,20-dioner.
DK116207B (da) * 1965-08-30 1969-12-22 Scherico Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 17α-acyloxy-steroider af pregnanrækken.
DK117350B (da) * 1965-08-30 1970-04-20 Scherico Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 11β-hydroxy-17α-acyloxy-steroider af pregnan-rækken.
DK118944B (da) * 1965-06-23 1970-10-26 Glaxo Lab Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 17α-acyloxysteroider af pregnanrækken.
DE2144585A1 (de) * 1971-09-07 1973-03-15 Merck Patent Gmbh Ester von 9alpha-fluor-16-methylenprednisolon

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK115547B (da) * 1964-01-28 1969-10-20 Glaxo Lab Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 17α-acyloxy-16-methyl-9α-flour-Δ<1,4>-pregnadien-3,20-dioner.
DK118944B (da) * 1965-06-23 1970-10-26 Glaxo Lab Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 17α-acyloxysteroider af pregnanrækken.
DK116207B (da) * 1965-08-30 1969-12-22 Scherico Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 17α-acyloxy-steroider af pregnanrækken.
DK117350B (da) * 1965-08-30 1970-04-20 Scherico Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 11β-hydroxy-17α-acyloxy-steroider af pregnan-rækken.
DE2144585A1 (de) * 1971-09-07 1973-03-15 Merck Patent Gmbh Ester von 9alpha-fluor-16-methylenprednisolon

Also Published As

Publication number Publication date
FR2274309A1 (fr) 1976-01-09
IE41137B1 (en) 1979-10-24
NZ177056A (en) 1978-09-20
DK129575A (da) 1975-09-28
CH622811A5 (da) 1981-04-30
BE827275A (fr) 1975-07-16
IE41137L (en) 1975-09-27
FR2274309B1 (da) 1978-11-24
SE7803041L (sv) 1978-03-16
GB1511820A (en) 1978-05-24
IE41138B1 (en) 1979-10-24
SE440656B (sv) 1985-08-12
CH625254A5 (da) 1981-09-15
GB1510617A (en) 1978-05-10
DK153556C (da) 1988-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3929768A (en) Steroids, processes for their manufacture and preparations containing same
IE45023B1 (en) Androstadiene-17-carboxylic acids and their esters
AU657690B2 (en) Steroids which inhibit angiogenesis
CA1234564A (en) Carboxylic acid esters
CZ361698A3 (cs) Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty
JPH0112758B2 (da)
Parmentier et al. Synthesis and characteristics of the specific monosulfates of chenodeoxycholate, deoxycholate and their taurine or glycine conjugates
US3965128A (en) 6β,7β-Epoxy-1α,2α-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-diones
NO751939L (da)
US4024131A (en) 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof
US3984544A (en) Retinoic acid esters of steroids of the pregnane series, their use in the treatment of acne and pharmaceutical formulations useful therefor
DK153556B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af estere af 9alfa-klor- eller -fluor-16alfa- eller -16beta-metyl-21-desoxyprednisoloner
US3240777A (en) Steroid 16alpha-glucuronide of the antiinflammatory pregnane series
US4440764A (en) Water soluble esters of steroid-oxazole and pharmaceutical compositions containing them
HU177452B (en) Process for preparing new d-homo-steroids
US4264585A (en) Hydrocortisone esters, pharmaceutical formulations containing these and processes for their preparation
US4323512A (en) Process for the preparation of steroidal 17α-arylcarboxylates
US4221786A (en) Novel halogenopregnadienes and process for the manufacture thereof
US2953581A (en) 3-oxygenated-20-keto-21-fluoro-pregnanes
US3261831A (en) 11-keto-12beta-hydroxy progesterone and derivatives thereof
US3178346A (en) New oxido-steroids and process for their manufacture
US3014904A (en) 18-oxygenated pregnane compounds and process for preparing same
US2873284A (en) N, n-dialkyl acylamide solvate of 1, 4-pregnadiene-17alpha, 21-diol-3, 11, 20-trione-21-acylate and process of preparing such
KR800000555B1 (ko) 스테로이드의 레티온산 에스테르의 제조방법
US3634409A (en) 3beta-tetrahydrofuran-2&#39;-yloxy-delta**4-steroids of the androstane and estrane series

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired