DE2144585A1

DE2144585A1 - Ester von 9alpha-fluor-16-methylenprednisolon

Info

Publication number: DE2144585A1
Application number: DE2144585A
Authority: DE
Inventors: Juergen Dr Harting; Josef Dipl Chem Dr Kraemer; Hans-Guenther Dr Kraft; Dieter Dipl Chem Dr Orth
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1971-09-07
Filing date: 1971-09-07
Publication date: 1973-03-15
Also published as: ZA724921B; NL7210833A; ES406442A1; GB1391712A; RO71433A; FR2154462A1; AU464275B2; JPS4834156A; IL39978A0; PL83453B1; DD99367A5; CA982115A; BE788355A; FR2154462B1; BR7206128D0; AU4637072A

Description

Ester von 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon

Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame Ester des 9a-Fluor-16-methylen-prednisolons und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es wurde gefunden, daß die bisher unbekannten Ester des 9a-Fluor-16~methylen-prednisolons der allgemeinen Formel I,

worin

R¹ und R²

bedeuten,

veresterte

Hydroxygruppe n, einer dieser Reste auch eine freie Hydroxygruppe und

eine freie oder ver-.

esterte Hydroxygruppe

wertvolle pharmakologlsche Eigenschaften besitzen. Insbesondere treten antiphlogistische Wirkungen auf, die die Wirkung anderer PredniKolonderivate übertreffen. Einzelne der neuen Verbindungen, etwa höherkettige Fettsäureester wie z.B. das 9a-Fluor~16-methylen-

» prednisolon-17a,21-diönanthat, sind dem bekannten 9a-Fluor-16-

methylen-prednisolon-21-önanthat an Wirkungsdauer überlegen und

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können dementsprechend als Depotformen dieser Verbindung Verwendung finden. Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel dienen.

Gegenstand der Erfindung sind Qe-Fluor-ie-methylea-pr-edJiisolon-Ester der allgemeinen Formel I, sowie ein /erfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

worin

R H öder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte OK-Gruppe bedeutet,

die übrigen sauerstoffhaitigen funktioneilen Gruppen in funktionell abgewandelter Form vorliegen können,, aber mindestens eine freie OH-Grup-p3 vorhandeil ist,

oder ein 1(2)-Dehydroderivat dieser Verbindung mit einem Veresterungsmittel behandelt

und daß man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt funktionell abgewandelte Gruppen durch Behandeln mit einem solvolysierend wirkenden Mittel in Freiheit setzt und/oder durch Behandeln mit einem chemischen oder mikrobiologischen Dehydrierungsmittel in 1(2)-Stellung eine Doppelbindung einführt und/oder einen Rest R = H durch Behandeln mit Jod in alkalischer Lösung und anschließendes Behandeln mit einem Salz einer Carbon- oder Sulfonsäure in eine, veresterte Hydroxylgruppe umwandelt»

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12 3 Die Acylgruppen der Reste R , R und R können gleich oder

verschieden sein und sich z.B. ableiten von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen oder heterocyclischen, substituierten oder unsubstituierten Carbonsäuren oder Sulfonsäuren mit jeweils insgesamt 1-18 C-Atomen. Bevorzugte Carbonsäuren sind Fettsäuren mit 1 - 18, insbesondere 1-7 C-Atomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, die Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, die Capronsäuren, wie n-Capronsäure, tert.-Butylessigsäure oder Diäthylessigsäure, die Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin- oder Undecylsäuren, z.B. die Undecylensäuren, die Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. Ölsäure oder Linolsäure, vor allem Essigsäure und Önanthsäure;ferner Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl-und -hexylcarbonsäure, Cyclopropylessigsäure, :Cyclobutylessigsäure,die Cyclopentyl-· Cyclohexyl- oder Arylessigsäuren oder -propionsäuren, z.B. Phenylessigsäure, 3-Phenylpropinnsäure, 3-Cyclopentylpropionsäure oder 3-Cyclohexylpropionsäure, Benzoesäure, p-Nitrobenzoesäure, Adamantan-1-carbonsäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure. Halogencarbonsäuren, wie Chloressigsäure, 2-Chlorpropionsäure, p-Chlor-phenoxyessigsäure, 2,4-Dichlor-phenoxyessigsaure, Aethersäuren, wie 4-tert.-Butyl-phenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure. 4-Phenoxybuttersäure, heterocyclische Säuren wie Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, Picolinsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, ß-Ketocarbonsäuren, z.B. Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Capronoylessigsäure.

Bevorzugte Sulfonsäureester leiten sich ab von Alkylsulfonsäuren mit 1-6 C-Atomen, z.B. Methansulfοnsäure oder Aethansulfonsäure, und von Arylsulfonsäuren mit 6 -10 C-Atomen, z.B. Benzol-, p-Toluol-, 1- und 2-Naphthalinsulfonsäure.

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Es können auch solche Ester verwendet werden, die eine wasserlöslich machende Gruppe, wie eine Hydroxy-, Carboxy- oder Aminogruppe aufweisen. Solche Ester leiten sich von Dicarbonsäuren mit vorzugsweise 2-10 C-Atomen ab, z.B. von Oxal-, Bernstein-, Malein-, Glutar-, Dimethylglutar-, Pimelin-, Äcetondicarbon-, Acetylendicarbon-, Phthal-, Tetrahydrophthal-, Hexahydrophthal-, Endomethylen-tetrahydrophthal-, Endomethylen-hexahydrophthal-, Endoxy-tetrahydrophthal-, Endoxy-hexahydrophthaisäure, Cyclopropan- oder Cyclobutandicarbonsäuren, Diglykolsäure, Aethylenbisglykolsäure, Polyäthylenbisglykolsäuren, Thioglykolsäure, t Furan-, Dihydrofuran-, Tetrahydrofurandicarbonsäuren, Chinolin-, Cinchomerons^äure, von den Polyäthylenglykol-mono-alkyläther-halbestern der obigen Dicarbonsäuren, von Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminocarbonsäuren, z.B. Glycin, Alanin, Asparaginsäure oder Diäthylaminoessigsäure, oder von polybasischen anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäuren.

Als typische Estersalze der sauren Ester, z.B. der Schwefel- und Phosphorsäureester und der Monoester von zweibasischen Carbonsäuren sind insbesondere die Alkalimetallsalze, vorzugsweise die Natriumsalze, ferner die Ammoniumsalze sowie die Aethanol-, Diäthanoi- und Triäthanol-ammoniumsalze zu nennen. Charakteristische Estersalze der basischen Ester sind die W Säureadditionssalze, insbesondere die Hydrohalogenide, z.B. Hydrochloride und Hydrobromide sowie die Citrate.

4
Falls R eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe ist, bedeutet diese vorzugsweise eine mit einer der aufgezählten Säuren veresterte Hydroxygruppe.

Die funktionell abgewandelten Hydroxygruppen in Verbindungen der Formel II sind vorzugsweise die Metallalkoholate, insbesondere die Alkalimetallalkoholate.

Die Veresterung einer Verbindung der Formel II oder eines 1(2)-Dehydroderivats dieser Verbindung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -100 und +150°. Die Reaktionszeiten bewegen sich vorzugsweise zwischen einer Minute und etwa 14 Tagen.

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Eine Veresterung einer oder mehrerer freier Hydroxygruppen in Verbindungen der Formel II erfolgt nach verschiedenen Methoden, Als Veresterungsmittel dienen z.B. die oben genannten Säuren, vorzugsweise die Carbon- oder Sulfonsäuren mit jeweils insgesamt i - 18 C-Atomen oder Schwefelsäure bzw. Phosphorsäure, Man kann die Hydroxysteroide der Formel II mit den betreffenden Säuren ohne oder unter Zusatz von Katalysatoren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Phosphorsäure, aromatischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, oder sauren Ionenaustauschern verestern, und zwar bei vorzugsweise zwischen 10 und der Siedetemperatur der betreffenden Säure. Diese wird gewöhnlich im Ueberschuß eingesetzt. Um das Veresterungsgleichgewicht günstig zu beeinflussen, kann man auch in Gegenwart von wasserbindenden Agentien arbeiten, z.B. von Carbonsäureanhydriden mit 3-34 C-Atomen und von deren Derivaten, z.B. Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid, oder von Molekularsieben oder von wasserfreien Schwermetallsulfaten, wie Kupfer-, Eisen-, Nickel-, Cobalt- oder Zinksulfat. Man kann auch das bei der Veresterung gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder 1,2-Dichloräthan, als inerte organische Lösungsmittel zusetzt. Bei Ausgangssteroiden II mit mehreren freien Hydroxygruppen können je nach den Reaktionsbedingungen und Mengenverhältnissen eine oder mehrere Hydroxygruppen acyliert werden.

Unter sehr milden Bedingungen verlaufen Veresterungsreaktionen, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz von vorzugsweise molaren Mengen an Carbodlimiden, wie NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, in inerten Lösungsmitteln, wie Aether, Dioxan, Benzol oder Aethylenglykoldimethyläther, insbesondere in Gegenwart von Basen wie Pyridin, bindet.

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Man kann die Hydroxysteroide der Formel II oder deren Derivate mit funktionell abgewandelten Hydroxygruppen, insbesondere deren Alkalimetallalkoholate, auch mit reaktiven Derivaten der zu veresternden Säuren, z.B. den Halogeniden oder Anhydriden, ohne oder unter Zusatz von säurebindenden Mitteln wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, einer organischen Base wie Pyridin, Chinolin, Kollidin oder Triäthylamin umsetzen. Als Lösungsmittel kommen inerte organische wie Aether, Tetrahydrofuran oder Benzol in Frage. Man kann auch die überschüssigen Halogenide oder Anhydride oder einen Ueberschuß der Base als Lösungsmittel benutzen. Die Veresterung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -20 und 150 , vorzugsweise zwischen 20 und 100 vorgenommen und dauert vorzugsweise zwischen 1/2 Stunde und 7 Tagen, Ameisensäureester erhält man mit Essigsäure-ameisensäure-anhydrid. Weiterhin ist es möglich, Hydroxysteroide der Formel II mit Ketenen zu verestern. Man arbeitet vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie Aether, Benzol oder Toluol und unter Zusatz von sauren Katalysatoren, z.B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure. So kann man beispielsweise aus 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-ll,17-diönanthat und Keten das entsprechende 21-Acetat herstellen.

1 2 Zur Herstellung der sauren Schwefelsäureester I (R , R und/oder R = HO-SO₂-O-) setzt man vorzugsweise mit Sulfaminsäure um. Dabei verfährt man zweckmäßig so, daß man ein Hydroxysteroid der Formel II mit Sulfaminsäure vermischt, bei Temperaturen zwischen -100 und +110°, vorzugsweise bei -90 , in absolutes Pyridin einträgt und das Gemisch einige Zeit ( 5 Minuten bis 3 Tage) auf 100° erhitzt. Die erhaltenen sauren Schwefelsäure-

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ester können mit Pyridin und 12 %iger wässeriger Natronlauge in die Natriumsalze übergeführt werden.

Die Verestex'ung kann auch mit Hilfe von Umesterungsmethoden durchgeführt werden. So kann man z.B. 9a-Fluor-16-methylenprednisolon mit einem großen Ueberschuß eines niederen Esters einer höheren Carbonsäure, z.B. Methylönanthat oder Aethylönanthat, oder andererseits Qa-Fluor-lG-methylen-prednisolon-21-acetat oder einen anderen niederen 21-Ester des 9a-Fluor-16-methylen-prednisolons mit einem großen Ueberschuß der höheren Carbnnsäure in Gegenwart eines geeigneten Katalysators umsetzen. Man kann das Umesterungsmittel (z.B. den niederen Ester der Carbonsäure bzw. diese selbst) als Lösungsmittel verwenden, aber auch in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ai'beiten. Der Siedepunkt dieses Lösungsmittels liegt zweckmäßig höher als derjenige des dem verwendeten Carbonsäureester zugrundeliegenden Alkohols (bzw. höher als derjenige der Essigsäure). Vorteilhaft ist auch die Verwendung eines Lösungsmittels, das mit diesem Alkohol (bzw. mit Essigsäure) ein aceotrop siedendes Gemisch bildet; der bei der Umesterung entstehende niedere aliphatische Alkohol (bzw. die entstehende Essigsäure) wird bei dieser Arbeitsweise aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, wodurch sich das Gleichgewicht zugunsten des gewünschten Esters I verschiebt. Als Lösungsmittel sind dementsprechend vor allem Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, verwendbar; als Katalysatoren für die Umesterung eignen sich geringe Mengen Basen, z.B. Natriuramethylat oder -äthylat oder Kalium-tert.-butylat, bzw. basisch reagierende Salze, z.B. das Kaliumsalz der verwendeten höheren Carbonsäure oder Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Umesterung erfolgt zwar schon bei Raumtemperatur, praktisch arbeitet man aber besser unter Erwärmen, zweckmäßig bei Siedetemperatur unter fortwährender Destillation,

3 0 9 8 1 1 / 1 Π ft P

Sind im Ausgangssteroid II mehrere freie Hydroxygruppen vorhanden, dann können, je nach Wahl des Acylierungsmittels alle oder auch nur einzelne Hydroxygruppen acyliert werden. So lassen sich z.B. die 11- und 21-IIydroxygruppen bereits unter milden Bedingungen, vorzugsweise mit Säureanhydrid/ Pyridin, acylieren, während zur Veresterung der schwerer acylierbarer Hydroxygruppen, z.B. der 17-Hydroxygruppe, schärfere Bedingungen, wie der Zusatz von p-Toluolsulfonsäure, erforderlich ist. Auf diese V/eise hat man es durch Auswahl der Reaktionsbedingungen in der Hand, partielle Veresterungen durchzuführen. Geht man z.B. vom 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon aus, so kann durch alkalische Acylierung der llß,21-Diester, durch saure Acylierung dagegen der llß,17a,21-Triester erhalten werden. Ist im Ausgangsmaterial, z.B. in 21-Stellung, bereits eine Acylgruppe, z.B. Önanthoyl, vorhanden, dann können die restlichen Hydroxygruppen in llß- und 17a-Stellung acyliert werden, wobei gegebenenfalls durch V/a hl des Acylierungsmittels bzw. durch Variation der Mengenverhältnisse partiell acyliert werden kann. Arbeitet man mit einem Acylanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, dann kann neben der Wahl der Mengenverhältnisse der Komponenten auch die Reaktionsfähigkeit des Säureanhydrids darüber entscheiden, ob eine oder zwei Hydroxygruppen acyliert werden. Z.B. läßt sich aus 9a-Fluor-16-methylenprednisolon-21-önanthat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure ψ mit Acetanhydrid das llß,17a-Diacetat-21-önanthat herstellen, während unter sonst ähnlichen Bedingungen mit Önanthsäureanhydrid nur das llß,21-Diönanthat entsteht.

Line andere Möglichkeit zur partiellen Veresterung, vor allem einer schwerer acyl ierbaren Hydroxylgruppe, besteht darin, daß man vor Verost oruiifi derselben die andc>re(n) Hydroxygruppen(n) mit einer fJchulKgruppo versieht, I)J(J schwerer acylierbare

ü ρ 1 ι / -j

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Hydroxygruppe läßt sich darauf (gegebenenfalls unter stärkeren Bedingungen) gesondert acylieren und die Schutzgruppe(n) wird (werden) anschließend wieder entfernt. Diese Methode eignet sich in erster Linie zur Darstellung der 17a,21-Diester und (nach mikrobiologischer Desacetylierung) der 17a-Monoester. Als Schutzgruppen eignen sich alle Reste, die einerseits leicht eingeführt, andererseits aber auch leicht entfernt werden können, ohne daß die nachträglich eingeführten Acylgruppen abgespalten werden bzw, an andere, noch freie, Hydroxygruppen umgelagert werden. Solche Schutzgruppen sind z.B. Mono-, Di- oder Tri-halogen-acetyl-reste, wobei unter "Halogen" Chlor, Brom, Jod oder bevorzugt Fluor zu verstehen ist. Man kann auch gemischte Halogen-acetylreste als Schutzgruppen verwenden, z,B. die Fluor-dichloracetoxy-, Difluorchloracetoxyund Fluordibromacetoxy-Gruppe. Insbesondere wird der Trifluoracetoxy-Rest eingesetzt. Die Veresterungsreaktion wird vorzugsweise mit den Anhydriden der verwendeten Säuren ausgeführt und kann ohne oder mit Lösungsmitteln (z.B. Pyridin, Dioxan), gegebenenfalls in Gegenwart der Salze der angewandten Säuren oder von sonstigen Katalysatoren stattfinden. Die Temperaturen werden im allgemeinen niedrig gehalten, z.B. wird zwischen -20 und +20° gearbeitet; es kann jedoch auch bei höheren Temperaturen, z.B. beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt werden. Die Reaktionszeiten richten sich nach der Höhe der angewandten Temperatur: liegt diese hoch, kann die Reaktion bereits nach kurzer Zeit, z.B. 5 Minuten beendet sein; arbeitet man dagegen bei z.B. 0°, wird die Umsetzung zweckmäßigerweise auf längere Zeit, z.B. 12 oder Stunden, ausgedehnt.

Die Abspaltung der Halogenacylgruppen erfolgt mit schwach basischen Salzen, wie Kalium-bicarbonat, Kaliumcarbonat, Dinatriumphosphat, Calciumacetat, Natriumazid, Magnesiumbenzoat, Natriumformiat, Lithiumnitrit, ßariumvalerat, Kaliumsalicylat, Natriumeitrat, Kaliumglyclnat und Natriumtrifluoracetat in Lösungsmitteln wie niedern Alkoholen, z.B. Methanol und Aethanol; tertiären Amiden, z.B. Dimethylformamid,

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Dimet hy !.acetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon; niederen Älkylsulfoxiden; niederen Alkylsulfonen, z.B. Dimethylsulfon, Dialkylketonen, z.B. Aceton, Methyl-äthylketon. Auf besonders elegante Weise läßt sih die Trifluoracetoxygruppe abspalten, indem man das schutzgruppenhaltige Steroid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Ueberschuß von Kieselgel behandelt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur vorgenommen und benötigt Reaktionszeiten zwischen 1/2 Minute und 48 Stunden, vorzugsweise von wenigen Minuten. Gewünschtenfalls kann die Abspaltungsreaktion mit einer chromatographischen Reinigung des resultierenden Steroids auf Kieselgelbasis verbunden werden.

Als Schutzgruppe kommt auch die Tetrahydropyranylgruppe in Frage, die in Gegenwart schwacher Säuren oder Lewis-Säuren durch Anlagerung von Dihydropyran an die zu schützende Hydroxygruppe eingeführt werden kann. Die Abspaltung erfolgt unter schwach sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Essigsäure, verdünnten Mineralsäuren, schwach sauren Salzen wie Magnesiumsulfat oder Lewis-Säuren, z.B. Zinkchlorid.

Sind in den Veresterungsprodukten noch unerwünschte, funktionell abgewandelte Gruppen vorhanden, dann lassen sich diese mit einem solvolysierend wirkenden Mittel abspalten, Eine 21-Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel I zum Beispiel, die noch mit einer unerwünschten Säuregruppe verestert ist, läßt sich durch mikrobiologische Entacylierung in Freiheit setzen. Für diese Reaktion eignen sich zahlreiche

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Mikroorganismen, insbesondere solche der folgenden Gattungen: Flavobacterium, Streptomyces und Curvularia, Besonders haben sich Kulturen, der Mikroorganismen Flavobacterium dehydrogenans, Streptomyces sp. M 4016 und Curvularia lunata für die partielle Verseifung in 21-Stellung bewährt.

Eine partielle Verseifung der erhaltenen Produkte ist auch mit chemischen Reagenzien, z.B. mit Säuren oder Basen möglich. So läßt sich ein 17,21-Diester der Formel I, z*,B. das 17a-Önanthat-21-acetat, in methanolischer Lösung bei etwa 0° mit Perchlorsäure zu der lediglich in 17-Stellung veresterten Prednisolon-Verbindung verseifen. Da hierbei jedoch Acylwanderungen auftreten können, sind die mikrobiologischen Verseifungsverfahren bevorzugt.

Mit diesen Entacylierungsmethoden sind in erster Linie die llß,17a-Diester des 9a-Fluor-16-methylen-prednisolons mit gleichen oder verschiedenen Alkoholresten und auch die llß- bzw. 17a-Monoester zugänglich.

λ η 9 ni * -

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In die 1(2)-Dihydroderivate der Qa-Fluor-ie-methylen-prednisolon-Verbindungen der Formel I kann eine Doppelbindung in 1(2)-£teilung durch chemische oder mikrobiologische Dehydrierung eingeführt werden. Als chemisches Dehydrierungsmittel eignet sich insbesondere 2,3-Dichlor-5,6~dicyan-benzochinon, das man zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Aethanol, n-Butgnol, sek.-Butanol,tert,-Butanol, *tert.Butylessigsäuremethylester, Metliylacetat, Aethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure, Benzol, Aceton, verwendet. Es ist vorteilhaft, dem Reaktionsgeraisch geringe Mengen Nitrobenzol zuzumischen. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen 5 und 48 Stunden, wenn man die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt.

Für die mikrobiologische Einführung der l(2)-ständigen Doppelbindung eignen sich insbesondere Mikroorganismen, die den folgenden Gattungen angehören: Acetobacter, Aerobacter, Alcaligenes, Alternaria, Arthrobacter, Azotobacter, Azotomonas, Bacillus (besonders Bacillus cyclooxydans und Bacillus spliaericus), Calonectria (besonders Calonectria decora), Colletotrichum, Corynebacterium, Cucurbitaria, Cylindrocarpon (besonders Cylindrocarpon radicicola), Didymella (besonders Didymella lycopersici), Erysipelothrix, Fusarium, Gliocladium ,Gloeosporium, Helminthosporium, Leptospaerium, Listeria, Micromonospora, Mycobacterium (besonders Mycobacterium lacticola und Mycobacterium smegmatis), Nocardia, Ophiobolus, Protaminobacter, Pseudomonas, Pycnodothis, Septomyxa (besonders Septomyxa affinis), Serratia, Stereum,

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Streptomyces (besonders Streptomyces lavendulae), Trichothecium, Vermicularia. Die Fermentation benötigt etwa 4 bis 24 Stunden, je nachdem, welcher Mikroorganismus verwendet wird. Besonders bevorzugt sind Kulturen von Bacillus sphaericus var. fusiformis,und Corynebacterium simplex.

Bei Verwendung von Kulturen von Bacillus sphaericus ist es möglich, gleichzeitig eine l(2)-ständige Doppelbindung einzuführen und eine 21-Acylgruppe abzuspalten; so erhält man z.B. aus 9a-Fluor 16-methylen-hydrocortlson-17a-önanthat~21-acetat in einem Schritt das ea-Fluor-lö-methylen-prednisolon-lTa-önanthat,

Erhaltene Veresterungsprodukte mit R -H können durch Umsetzung mit Jod in alkalischer Lösung in die 21-Jod-derivate und anschließend durch Reaktion derselben mit einem Salz einer Carbonsäure in Verbindungen der Formel I übergeführt werden. Zweckmäßig gibt man elementares Jod zu der Lösung des Steroids, z.B. in einem Geraisch von Tetrahydrofuran und Methanol, und versetzt die Reaktionslösung anschließend tropfenweise mit wässeriger Natriumhydroxidlösung oder mit festem Calciumoxid. Die so erhaltene 21-Jod-Verbindung wird dann mit dem Carbonsäuresalz, vorzugsweise dem Alkalisalz der Säure, z.B. Lithium- oder Kaliumönanthat, zweckmäßig in siedendem Aceton, umgesetzt.

Die Isolierung der Verfahrensprodukte aus den erhaltenen Reaktionsgemischen erfolgt nach Methoden, die aus der Literatur bekannt sind, z.B. durch Ausfällung, Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographie.

Die Hydroxysteroide der Formel II, die als Ausgangsmatsrialen verwendet werden, sind bekannt bzw. lassen sich nach einem der oben beschriebenen Verfahren herstellen.

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Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale (perorale oder

bevorzugt
rektale) oder /topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, Glycerin, pflanzliche Öle, natürliche oder synthetische Triglyceride(etwa Kakaobutter), Benzy!alkohole_? PoIyäthylenglykole, geeignete höhere Fettalkohole, Geiatinej Cellulosederivate, Lactose, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopektin, Saccharose, Sorbit, Mannit, ferner Laminariapulver, Citruspulpenpulver, Magnesiumstearat, Talk, arabischer Gummi, Titandioxid, Vaseline, Cholesterin, Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate} dabei werden Flüssigkeiten zweckmäßigerv/eise in Ampullen abgepackt. Für die enterale AppjIk-λtion eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositories für die topikale bzw, perkutane Anwendung Salben^ Cremes,- Lctions, Tinkturen oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert odsr mit Hilfsstoffen, wie Lacken, Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Lösungsvermittlern, Emulgatoren, !ieichmachern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Süß-, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.

Die Wirkstoffe v/erden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,05 Ibis 200 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.

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Beispiel 1

a) 50 g Oc-F.luor-ie-methylenprednisolon-^l-acetat werden bei 0° zu einer Mischung aus 250 ml Pyridin und 25 ml Trifluoracetanhydrid gegeben und die Lösung 1 Stunde bei 0° gerührt. Dann wird in 2,5 Liter Wasser gegossen, der Niederschlag abfeh gesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und über 500 g Kieselgel chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Benzol/Chloroform 5 : 1. Nach Eindiinsten erhält man 9a-Fluor-16-methylenprednisolon-ll-trifluoi'acetat~21-acetat; F. 250° (aus Aether).

Analog erhält man aus Oa

önanthat das Qa-Fluor-lG-methylenprednisolon-ll-trifluoracetat-21-önanthat,· F. 196-198°.

b) 2 g 9a-Fluor-16~methylenprednisolon-ll-trifluoracetat-21-acetat werden in einer Mischung aus 20 ml Oenanthsäure und 8 ml Trifluoracetanhydrid 1 Stunde auf 80° erhitzt. Man rührt in 240 ml heißes Wasser und erhitzt etwa 30 Minuten auf 100°. Man läßt tlann kühlen, extrahiert mit Chloroform, wäscht die vereinigten Chloroformlösungen mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser, trocknet und dampft ein. Es hinterbleibt 9a-Fluor~lG-methylen~prednisolon-llß-trifluoracetat-17a-önanthat-21-acetat,

c) Zu einer Lösung von 2 g rohem 9a-Fluor-16-mothylenprednisolonllß-trifluoracetat-17a-önanthat -21-acetat in Chloroform wird 200 g Kieselgel gegeben und das Lösungsmittel abgezogen. Das zurückbleibende Pulver wird 12 Stunden an der Luft aufbewahri, mit Chloroform/Methanol 1:1 eluiert und das Lösungsmittel abgezogen. Der in Benzol gelöste Rückstand wird über 50 g Kieself'cl Chromatograph!er1 , Die Elution erlolgt mit Benzol, dann mit Benzol/Chloroiorm 3:1 und Benzol,''Chloroform 1 : 1.

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Nach Abziehen des Elutionsraittels wird der Rückstand in Aether aufgenommen, mit Aktivkohle 1/2 Stunde erhitzt und eingeengt. Man erhält Qa-Fluor-ie-methylen-prednisolon-lTaönanthat-21-acetat; F. 159-160° (aus Aether).

Analog erhält man aus den entsprechenden 11-TrifluoracetyJL-Derivaten die folgenden Ester:

9a-Fluor-16-methylen-prednisolon~

-lTc^l-diacetat; F. 219-226° * -lTa-propionat^l-acetat -17a-n-butyrat-21-acetat -17a-isobutyrat-21-acetat -17a-n-valerianat~21-acetat -17a-trimethylacetat-21-acetat -17a-n-capronat-21-acetat -17a-tert.-butylacdat-21-acetat -17a-diäthylacetat-21-acetat -17a-caprylat-21-acetat -17a-pelargonat-21-acetat -17a-caprinat-21-aceiat -17a-undecylat-21-acetat -17a-läureat-21-acetat -17a-myristat-21-acetat -17a-palmitat-21-acetat -17a-stearat-21-acetat -17a-oleat-21-acetat

- 17a-linolat-2 l-ace(at -17a-acetat-21-propionat

- 17a, 21-dipi'opionat

-17a-n-butyrat-21-propionat

309811/1088

2H4585

-17α-isobutyrat-21-propionat -17α-η-valerianat-21-propionat -17a-triraethylacetat-21-propionat -17a-n-capronat-21-propionat -17a-tert.-butylacetat~21-propionat -17ö-diäthylacetat-21-propionat -17a-caprylat-21-propionat -17a-pelargonat-21-propionat -17a-caprinat-21-propionat -17a-undecylat-21-propionat -17a-laureat-21-propionat -17a-myristat-21-propionat -17a-palmitat-21-propionat -17a-stearat-21-propionat -17a-oleat-21-propionat -17a-1inolat-21-propionat -17a,21-di-n-butyrat

-17a,21*di-isobutyrat

-17a,21-di-n-valerianat -17a,21-di-trimethylacetat

-17a,21-di-n-capronat

-17a,21-di-tert.butylacetat -17a,21-di-diäthylacetat

-17a,21-di-önanthat, F. 95-97°

-17a,21-di-caprylat -17α,21-di-pelargonat -17a,21-di-caprinat -17a,21-di-undecylat -17a,21-<ii-laureat -17a,21-di-palmitat -17a,21-di-stearat -17a,21-di-oleat

309811/1088

- 4T-

2U4585

-17a-acetat-21-önanthat

-17α-propionat-2l-önanthat

-17a-n-but yrat-21-önanthat

-17α-isobutyrat-21-önanthat

-17a-n-valerianat-21-önanthat

-17a-trimethylacetat-21-önanthat

-17α-η-capronat-21-önanthat

-rra-tert.-butylacetat^l-önanthat

-^a-diäthylacetat^l-önanthat

-17a-caprylat-21-önanthat *

-17a-pelargonat-21-önanthat

-17a-caprinat-21-önanthat

-17a-undecylat-21-önanthat

-17a-laureat-21-önanthat

-17a-rayristat-21-önanthat

-17a-palmitat-21-önanthat

-17a-stearat-21-önanthat

-17a-oleat-21-önanthat

-17a-linolat-21-önanthat

-17a-acetat-21-n-butyrat -17a-acetat-21-isobutyrat -17a-acetat-21-n-valerianat -17a-acetat-21-triiaethylacet at L· -17a-acetat-21-n-capronat

-rZa-acetat^l-tert.-butylacetat

-17a-acetat-21-diäthylacetat

-17a-acetat-21-caprylat

-17a-acetat-21-pelargonat

-17a-acetat-21-caprinat

-17a-acetat-21-undecylat

-17a-acetat-21-laureat

-17a-acetat-21-myristat

-17a-acetat-21-palniitat

-17a-acetat-21-stearat

-17a-acetat-21-oleat

-17a-acetat-21-linolat

309811/1088

-w- 2HA585

-17a-propionat-21-n-butyrat

-ITa-propionat^l-isobutyi'at

-lTa-propionat-^l-n-valerianat

~17a-propionat-21-trimethylacetat

-rTa-propionat^l-n-capronat

-rTa-proplonat^l-tert.-butylacetat

-r/a-propionat-^l-diäthylacetat

-17a-propionat-21-caprylat

-17a-propionat-21-pelargonat *

-rra-propionat-^l-caprinat

-r/a-propionat^l-undecylat

-17a-propionat-21-laureat

-rTcc-propionat-^l-myristat

-17tz-propionat-21-palmitat

-^a-propionat^l-stearat

-17a-propionat-21-oleat

-17ct-propionat-21-linolat

d) In einem Fermenter werden 10 Liter einer sterilen Nährlösung aus 0,4 % Glucose, 0,15 % Hefeextrakt, 0,1 % Ammoniumchlorid, 0,05 % Magnesiumsulfat in 1/30 molarem Phosphatpuffer nach Sörensen (pH 6,8)mit 800 ml Submerskultur von Flavobacteriura dehydrogenans CM 1003) beimpft. Unter Belüftung und Rühren wächst die Kultur bei 28° an und wird nach 16 Stunden mit 5,5 g 9a-Fluor-16-methylenprednisolon-17a-önanthat~21-acetat in 200 ml Methanol versetzt. Nach 24 Stunden wird dreimal mit je 10 Litern Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte werden eingedünstet. Der Rückstand in etwas Aether wird mit 200 ml Petroläther (50 - 70°) versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Die Lösung des Produktes in Aether wird mit Aktivkohle 1/2 Stunde erhitzt und nach Filtrieren auf ca. 20 ml eingeengt. Man erhält 9a-Fluor-16~methylen-prednisolon-17aönanthat; F. 164-166°.

30981 1/1088

Analog werden aus den 17,21-Diestern die folgenden Verbindungen erhalten:

9a-Fluor-16-methylen-prednisolon- -17a-acetat

-17a~propionat . ·

~17a-n-butyrat~ -17a-isobutyrat . . -17a-n-valerianat -17o;-triinethylacetat *

-17a-n-capronat -17a-tert.butylacetat -17a-diäthylacetat -17a-caprylat -17a-pelargonat -17a-caprinat -17a-undecylat -17a-laureat -17a-niyristat- -17a~palmitat -17a-stearat -17a~oleat -17ιϊ-] Jnolat

Beispiel 2

g Oa-Fluor-lG-melhylen-prednisolon-Sl-önanthat werden mit 5 ml Essigrsäureanhydrid uikJ 4,5 g p-To] uolsul fonsäure 3 Stunden auf 40 - 45 erwärm f.. Dn nn gießt man in 450 ml Wasser und rührt Stunden. Man saugt das T'rodukt ab, vpsehi Mit Wasser und trocknet an dor Luft, lan ehrnin.·'t.ographicrt <!'■<< benzol ische Lösung über GO g Kieselgel; EJ nt ionnitn ti el ist

_Hl:

BAD ORiGINM.

2U4585

dabei Benzol. Nach Eindampfen erhält man einen Rückstand, der mit Petroläther kristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit Petroläther und trocknet an der Luft. Zur Reinigung löst man in Aether, kocht 1 Stunde mit Aktivkohle und engt nach Filtrieren auf 30 ml ein. Man erhält 9a-Fluor~16-methylen~ prednisolon-llß,17cz-diacetat-21-önanthat; F. 163-164°.

Analog werden aus 9a-Fluor~-16-methylen-prednisolon die folgenden Triester erhalten:

9a-Fluor-16~methylen-prednisolon- -llß,17a,21-trLpropionat -llß,17a,21-tri-n-butyrat -llß,17a,21-tri-isobutyrat -llß,17a,21-tri-n-valerianat -llß, 17a,21-tri-( trimethylacetat;) -llß,17a,21-tri-n-capronat -llß,17a,21-tr L-tert.butylacetat -llß,17a,21-tri-(diäthylacetat) -llß,17a,21-tri-önanthat -llß,17a,21-trL-caprylat -liß,17a,21-tri-pelargonat -llß,17a,21-tri-caprinat -llß,17a,21-trL-undecylat -llß,17a,21-tri-laureat -llß, L7a,2L-trL-myristat -llß, 17a,21-tri-paLmitat -LLß,17a,21-tri-stearat
-llß,17a,21-trL-oleat
-Llß, L7a,i»L-tri-lLuolat.

3 0 9 8 11/10 0 0

Beispiel 3

a) 20 g 9a-Fluoi'-16-methylenpreclnisolon-21-önanthat werden mit 220 g Önanthsäureanhydrid und 30 g p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden bei 40° gerührt. Man gibt diese Mischung in eine Lösung von 15 ml 37 %iger Salzsäure in 1,5 Litern Methanol und erhitzt 1 Stunde zum Sieden. Dann wird in 4 Liter Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Anschließend wäscht man die vereinigten Chloroformphasen mit Wasser, mit Hicarbonat-Lösung und schließlich mit Wasser und zieht das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und über 400 g Kieselgel chromatographiert; das Elutionsmittel ist dabei zunächst Benzol, dann Benzol/Chloroform 10 : 1, dann Chloroform.

J 09811/1088

21U585 «3

Die rait Chloroform eluierton Fraktionen werden vereinigt, eingedunstet, der Rückstand - in Aether gelöst - mit Aktivkohle 1 Stunde erhitzt, nach Filtrieren auf 100 ml eingeengt und Oa-Fluor-lG-methylen-prednisölon-llß^l-diönanthat (F. 154 - 155°) abgesaugt.

Analog werden aus den entsprechenden 21-Acyldorivaten die folgenden llß,23-Diester erhalten:

9ß-Fluor-lG-i!iethylen-prednisolon--llß,21-diacetat -1lß,21-dipropionat ~llß,21~di-n~butyrat -llß,21-di-jsohutyrnt -llß,21-di-n-valerjanat -llß^l-di-Ctrimethylacetat) -llß,21-di-n~capronat -llß^l-di-tert.butylacetat -llß^l-di-Cdiäthylacetat) -llß,2]-di-caprylat -llß,21-di-pelargonat -1lß,21-di-caprinat -llß,21-di-inidecylat -31ß,21-di-lanreat -llß,21-di-myristat -llß,21-di-palr.iJtal -Ilß,21-di-f5tcarat -llß,21~di-oloai -1 16,21-(Ii-IJp.'"! μ ι

BAD

-*»■- 2H4585

b) 4 g 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-.llß,21-diönanthat werden analog zu Beispiel Id) mit einer Submerskultur von Flavobacterium dehydrogenans umgesetzt und, wie dort angegeben, aufgearbeitet. Man erhält 9a-Fluor-16-methylen~prednisolon-llß-önanthat.

Analog werden aus den entsprechenden llß,21-Diestern die folgenden Verbindungen synthetisiert:

Oa-Fluor-ie-methylen-prednisolon-

-llß-acetat fc -llß-propionat

-llß-butyrat

-llß-isobutyrat

-llß-n-valerianat

-llß-trxmethylacetat

-llß-n-capronat

-llß-tert.butylacetat

-llß-diäthylacetat

-llß-caprylat

~llß_rpelargonat

-llß-caprinat

-llß-undecylat

-llß-laureat W -llß~myristat

"llß-palmitat

-llß-stearat

-]lß-oleat

-llß-linolat.

2U4585 IT

Beispiel 4

Eine in einem 10 1-Fermenter in an sich üblicher Weise gezüchtete Submers-Kultur von Bacillus sphaericus erhält nach 20 Stunden einen Zusatz von 3 g Da-Fluor-ie-methylen-hydrocortison-37a-önanthat-21-acetat (erhältlich aus Qa-Fluor-ie-methylen-hydrocortison-21-acetat durch Schützen der 11-Hydroxygruppe mit Trifluoracetanhydrid, Önanthoylierung der 17-Hydroxygruppe und Abspalten der Schutzgruppe in ll-Stellung)in 100 ml Methanol. Nach weiterer 16-stündiger Bebrütung unter Rühren und Belüften ist die Umsetzung beendet. Das Gemisch wird fünfmal mit je 2 1 Dichlormethan extrahiert. Man dampft die vereinigten Auszüge ein, versetzt den Rückstand mit Petroläther, läßt über Nacht stehen, saugt ab, reinigt chromatographisch auf und erhält 9<x-Fluor-16-methylen-prednisolon-17a-önanthat vom F. 164-166 ,

Beispiel 5

0,8 g 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16-methylen-l,4-pregnadien-3,20-dion-17a-önanthat 'erhältlich aus 9a-Fluor-llß,17a~dihydrox3'-16-methylen-l,4-pregnadien-3,20-dion durch partielle Acylierung mit Trifluoracetanhydrid/p-Toluolsulfonsäure in 11-Stellung, Umsatz mit Önanthsäurenahydrid/p-Toluolsulfonsäure und Abspaltung der Trifluoracetylgruppe mit Kieselgel in Chloroform) werden in einem Gemisch von 8 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Methanol suspendiert. Unter Rühren gibt man portionsweise 870 mg Calciumoxid und 870 mg Jod zu. Man rührt noch eine Stunde und trägt dann in ein Gemisch von 200 ml Wasser, 100 g Eis und 3 ml Essigsäure ein. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, beL Raumtemperatur getrocknet und in 50 ml Aceton gelöst. Nach Zusatz von 5 g Kalium önanthat wird das Geraisch 48 SLu iden unter Rühren gekocht und dann eingedampft. Man gibt Wasser und Chloroform hinzu, arbeitet auf und erhält nach chromatographischer Reinigung 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon~17o£, 21-diönanthat vom. F. 95 - 97°

(aus Aether).

3 0 9 8 11/10 8 8

Beispiel 6

a) 2,5 g Οα-Fluor-lG-methylen-prednisolon werden, wie in Beispiel 2a) beschrieben, mit 45 ml Essigsäureanhydrid und 4,5 g p-Toluolsulfonsäure umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-llß,17a,21-triacetat; F. 210 - 216° (aus Aether).

b) 4 g 9<*-Fluor-16-methylen-prednisolon-llß,17a,21--triacetat werden analog zu Beispiel Id) mit einer Submerskultur von Flavobacterium dehydrogenans umgesetzt und, wie dort angegeben, aufgearbeitet. Man erhält 9a-Fluor-16-methylenprednisolon-llß,17a-diacetat.

Analog werden aus den entsprechenden llß,17a,21-Triestern die folgenden Verbindungen erhalten:

-16-methylen-prednisolon- -llß, lYiz-dipropionat -llß,17a-di-n-butyrat -llß,17a-di-isobutyrat -llß, 17<x-di-n-valerianat -llß, 17a~di-(trimethylacetat"i -llß,17a-di-n-capronat -llß,17a-di-tert.-butylacetat

" -llß,17a-di-(diäthylacetat)

-llß,17a-di-caprylat -llß, 17ot-di-pelargonat -llß,17a-di-caprinat - llß,17a-di-undecylat -llß, 17ot-di-laureat
-llß,17a-di-myristat -llß,17a-di~palmitat -llß,17a-di-stearat
~llß,17a-di-oleat
-Llß, 17«-el L-lino la t.

309 8 11/1088

2U4585

Aus Da-Fluor-ie-methylen-prednisolon-llß-propionat-Cbzw. -llßönanthaf)-17a,21-diacetat werden erhalten:

Da-Fluor-lG-methylen-prednisolon- -llß-propionat-17a-acetat -llß-önanthat-lTa-acetat.

Aus den entsprechenden 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-llß,21-diacetat-17-estern lassen sich analog folgende Verbindungen herstellen:

Oa-Fluor-lG-methylen-prednisolon-

-llß-acetat-17(Z-propionat

-llß-acetat-17a-n-butyrat

-llß-acetat-17a-isobutyrat

-llß-acetat-17o!-n-valerianat

-llß-acetat-17a-trxmethylacetat —llß-acetat-17a-n~capronat -llß-acetat-17a-tert.-butylacetat -llß-acetat-17a-diäthylacetat -llß-acetat-17a-capry1 at -llß-acetat-17a-pelargonat -1 lß-acetat-17oi-caprinat -llß-acetat-17a-undecylat -llß-acetat-17«-laureat -llß-acetat-17«-myristat -llß-acetat.-17a-palmit at -llß-acetat-17n^r-f5tparat -11 ß- a ί · ο t a t -17 α- ο 3 ο a t -llß-acotat-lTa-linolat.

3 0 9 H ' 1 / 1 Π 8 B

Entsprechend erhält man aus den 17,21-Diönanthoyl-llß-estern die folgenden Verbindungen:

Oa-Fluor-ie-methylen-prednisolon- -llß-acetat-17a-önanthat -llß-propionat-lTot-önanthat -llß-n-butyrat-^a-önanthat -llß-isobutyrat-lYa-önanthat -llß-n-valerianat-lTa-önanthat -llß-trimethylacetat-lTa-önanthat -llß-n-capronat-lTa-önanthat -llß-tert.-butylacetat-lTa-önanthat -llß-diäthylacetat-lTa-önanthat -llß-caprylat-lTa-önanthat -llß-pelargonat-17a-önanthat -llß-caprinat-lTtz-önanthat "-llß-undecylat-lYa-önanthat -llß-laureat-17a-önanthat -llß-myristat-lTa-önanthat _llß_palmitat-17a-önanthat -llß-stearat-17a~önanthat -llß~oleat-17a-önanthat -llß-linolat-17α-önanthat.

30981 1 / 1088

-«β-- 21U585

.13

Beispiel 7

18 g 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-21-acetat werden mit 500 g Önanthsäureanhydrid und 30 g p-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei 60° gerührt. Anschließend wird, wie in Beispiel 3a) beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 9a-Fluor-16-raethylenprednisolon-llß,17a,21-triönanthat; nicht kristallisierbare Masse,

Beispiel 8

1,5 g iJa-Fluor-ie-methylen-prednisolon werden in einer Mischung aus 25 ml Essigsäure und 8 ml Trifluoracetanhydrid 1 Stunde auf 80° erhitzt, worauf, wie in Beispiel Ib) beschrieben, aufgearbeitet wird. Man erhält aa-Fluor-16-methylen-prednisolonllß,17a,21-triacetat; F. 210-216° (aus Aether).

Beispiel 9

5 g 9ff-Fluor-16-methylen-prednisolon-21-önanthat werden mit . 75 ml Acetylchlorid und.6 g p-Toluolsulfonsäure 5 Stunden auf 40° erwärmt. Anschließend wird analog zu Beispiel 2a) aufgearbeitet. Man erhält 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-llß, 17a-diacetat-21-önanthat; F. 163 - 164° raus Aether).

30981 1/1088

21AA585

Die nachstehenden Beispiele umfassen pharmazeutische Zubereitungen der neuen Verbindungen:

Beispiel A: Tabletten

Jede Tablette enthält:

9a-Fluor-16-methylen~prednisolon-17a-21-diönanthat 2 mg

Lactose 70 mg

Maisstärke 27 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Beispiel B: Dragees (überzogene Tabletten)

Jedes Dragee enthält:

9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-17a-önanthat 3 mg

Lactose 80 mg

Weizenstärke 15 mg

Talk 2 mg

Der Ueberzug (150 mg) ist ein Gemisch aus Maisstärke, Zucker, Talk und Tragant.

Beispiel C: Injektionslösung

Eine Lösung von 200 g 9<z-Fluor-16-methylen-prednisolon-17a~ önanthat in 99,8 kg Sosamöl wird bereitet und so in Ampullen eingefüllt, daß jede Ampulle 2 rag des genannten Wirkstoffes enthält.

309811/1088

Beispiel D: Salbe

Qa-Fluor-ie-methylen-prednisolon-lTo^l-diönanthat 0,1 % Wollfett (wasserfrei) 1,9 %

Paraffinöl (dickflüssig) 10,0 %

Vaseline weiß 88,0 %

Beispiel E: Salbe

Qa-Fluor-ie-methylen-prednisolon-lTa-önanthat-^lacetat 0,025 %

Cetylalkohol 2,975 %

Wollfett wasserfrei 1,0 %

Paraffinöl dickflüssig 15,0 %

Vaseline weiß 81,0 %

Beispiel F: Creme

ga-Fluor-lG-methylen-prednisolon-lTa-önanthat 0,1 % Cetylalkohol 9,0 %

Paraffinöl dickflüssig 3,0 %

Glycerinraonostearat 2,0 %

Propylenglykolraonostearat 2,0 %

Glycerin 2,0 %

feinstteilige Kieselsäure 0,1 %

Vaseline ' 9,7 %

Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat 30,0 % p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 %

p-Hydroxybenzoosäurepropylester 0,03 %

Propylenglykol 3,0 %

Wasser 39,0 %

30981 1 /1088

„«τ.

21U585

Beispiel G: Creme

9a-Fluor~16-raethylen-prednisolon-17<z,21-diönanthat 0,05 %

Gemisch aus Cetyl- und Octadecylalkohol 9,0 %

Vaseline weiß 32,0 %

Paraffinöl dickflüssig 3,0 % Neutrales, niedrigviskoses Öl auf pflanzlicher

Basis (Triglyceridgemisch) 2,0 %

Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat 6,0 %

Glycerinmonostearat 3,0 %

Sorbinsäure 0,19 %

Parfumöl 0,01 %

feinstteilige Kieselsäure 0,25 %

Glycerin 5,5 %

Wasser 39,0 %

Beispiel H: Lotion

9a~Fluor-16-methylen-prednisolon-17a-önanthat 0,1 %

Paraffinöl dickflüssig 10,0 %

Aethanol 2,0 %

Glycerin 1,0 %

Propylenglykol 2,0 %

Sorbinsäure 0,15 %

Fettalkohol-polyglykoläther 2,0 % Gemisch aus CetylstearylalkoholjCetylstearylschwefelsaurem Natrium und nicht-

ionogenem Emulgator 0,5 %

Parfumöl 0,01 %

Wasser 82,24 %

3 0 9 8 1 1 / 1 0 B

Claims

Pat entansp ruche
2. ga-Fluor-ie-methylen-prednisolon-IToi-önanthat-ZI-acetat.
3. 9oi-Fluor-16-methylen-prednisolon-i 7ot, 21 -diacetat.
4. ^-Fluor-ie-methylen-prednisolon-ITot^i-diönanthat.
5. 9<*:--Fluor-16-methylen-prednisolon-i 7oc-önanthat.
6. 9ot-Fluor-16-methylen-prednisolon-11 ß-17o<:-diacetat-21-önanthat.
7. 9or-Fluor-16-methylen-prednisolon-i 1 ß, 17cC, 21 -triacetat.
8. 9oi-Fluor-16-methylen-prednisolon-i 1 ß, 21 -diönanthat.
9. Verfahren zur Herstellung neuer Ester des 9<*-Fluor-i6-methylen-prednisolons der allgemeinen Formel I,

30 iUi I I / I 0 8 8

Sf

2H4585

worm

1 2
R und. R veresterte Hydroxygruppen, einer dieser Reste auch eine freie Hydroxygruppe und

R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe

bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

worin

R H oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte OH-

Gruppe
bedeutet,

die übrigen sauerstoffhaltigen funktionellen Gruppen in funktionell abgewandelter Form vorliegen können,
aber mindestens eine freie OH-Gruppe vorhanden ist,

oder ein 1(2)-Dehydroderivat dieser Verbindung mit einem Veresterungsmittel behandelt

und daß man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt funktionell abgewandelte Gruppen durch Behandeln mit einem solvolysierend wirkenden Mittel in Freiheit setzt und/oder durch Behandeln mit e mem chemischen oder mikrobiologischen Dehydrierungsmittel in I(2)-Stellung eine Doppelbindung einführt und/oder einen Rest R¹" = II durch Behandeln mit Jod in alkalischer Lösung und anschließendes Behandeln mit einem Salz einer Carbon- oder Sulfonsäuro in eine veresterte Hydroxylgruppe umwandelt.

3 Ü 9 8 1 1/10 8

2U4585
10. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
11. Verfahren zur Erzielung einer antiphlogistischen Wirksamkeit in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I ver-

_t abreicht.
12. Verfahren zur Behandlung von Hautkrankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht.
13. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben mindestens
einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.
14. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 0,05 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem
festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder
Zusatzstoff.
15. Pharmazeutische Zubereitung zur topischen Anwendung,
enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der
Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.

309811/1088