CH631462A5

CH631462A5 - Verfahren zur herstellung von neuen steroiden der androstan- oder oestranreihe.

Info

Publication number: CH631462A5
Application number: CH261377A
Authority: CH
Inventors: Rainer Dr Philippson; Bernhard Dr Krieger; Jorge Dr Casals-Stenzel; Ulrich Dr Kerb; Wolfgang Dr Losert; Klaus Dr Prezewowsky; Rudolf Prof Dr Wiechert; Dieter Bittler
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1976-03-05
Filing date: 1977-03-02
Publication date: 1982-08-13
Also published as: NL7702369A; AT370110B; IE44711B1; BE852089A; GB1579298A; DK146856B; FR2342990B1; ATA141377A; IL51586A; DD128659A5; SE7702455L; JPS52111552A; IE44711L; SE420732B; IL51586A0; AT365611B; DK96177A; DK146856C; CA1078826A; FR2342990A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der allgemeinen Formel

(I)

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worin

Ri für Wasserstoff oder einen organischen oder anorgan-sichen Säurerest,

R.2 für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, einen organischen oder anorganischen Säurerest,

R.3 für Methyl oder Äthyl,

R4 für Wasserstoff oder Methyl,

Rs für einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, und Ré für Wasserstoff oder Alkyl stehen.

Als Säurereste kommen alle solche infrage, die sich von physiologisch verträglichen Säuren ableiten. Als anorganische Säurereste Ri bzw. R2 seien beispielsweise solche genannt, die sich von der Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ableiten. Als organische Säurereste R2 bzw. Ri sind insbesondere solche bevorzugt, die sich von Alka-noylsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2-8 Kohlenstoffatomen, ableiten, wie z.B. monobasische Alka-noylsäuren wie die Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Iso-butter-, a-Äthylbutter-, Pivalin-, Valerian-, Isovalerian-, a-Äthylvalerian-, Trimethylessig-, 2-Methylbutter-, 3-Äthyl-butter-, Capron-, Triäthylessig-, Önanth- oder Caprylsäure, oder cyclische Säuren, vorzugsweise cycloaliphatische Säuren wie die Cyclopropylidenessig-, Cyclobutylcarbon-, Cyclopentylcarbon-, Cyclopentylessig-, ß-Cyclopentylpro-pion-, Cyclohexylcarbon- oder Cyclohexylessigsäure oder auch carboxyclische Aryl- oder Aralkylsäuren wie die Benzoe, 2-, 3- oder 4-Methylbenzoesäure.

Da der chemische Charakter der Acylgruppe für die Eigenschaften der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen nicht kritisch ist, solange die Acylgruppe nicht toxisch wirkt oder die entsprechende Säure mit der primären Hydroxygruppe einen Ester bildet, sind auch andere aliphatische und aromatische unsubstituierte und substituierte, mono-, di- und polybasische Carbonsäuren, gesättigte und ungesättigte aliphatische, araliphatische und aromatische Carbonsäuren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geeignet.

Genannt seien beispielsweise die Undecyl-, Dodecan-, Tetradecan-, Hexadecan-, Octadecan-, Palmitin-, Stearin-und ß-Cyclohexylpropionsäure, 2.3-, 2.4-, 2.6-, 3.4- und 3.5-Diemthylbenzoe-, Äthylbenzoe-, Naphthoe-, 3-Methyl-a-naphthoe-, ß-Phenylpropion-, Diphenylessig- und a-Naph-thylessigsäure oder zweibasische Alkanoylsäuren wie z.B. Oxal-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Malon-, Glutar-, a-Me-thylglutar-, ß-Methylglutar-, ßß-Dimethylglutar-, Adipin-, Pimelin- und Sebacinsäure, zweibasische aromatische Säuren, wie solche, die innere Anhydride bilden können, wie die Phthalsäure, Carbaminsäuren wie die Carbamin-, Phe-nylcarbamin-, n-Butylcarbamin-, Dimethylcarbamin-, Diä-thylcarbamin- und Allophansäure oder heterocyclische Säuren wie die ß-Furylcarbon-, Pyrrolcarbon-, ß-Pyrrolidi-nopropion-, N-Methylpyrrolidino-2-carbon-, 6-Hydroxy-indolyl-3-essig-, N-Methylmorpholino-2-carbon- und Pyrrol-2-carbonsäure oder Sulfonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatomen, wie Alkansulfonsäuren, beispielsweise Methan- und Äthansul-fonsäure, und Arylsulfonsäuren, beispielsweise Benzol- und p-Toluolsulfonsäure.

Die in den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen enthaltenen Acylreste können auch mit einem oder mehreren

Substituenten substituiert sein.

Genannt seien als Substituenten beispielsweise folgende Reste: Hydroxy, Halo, Alkoxy, Acyloxy, Sulfonyloxy, Amido, Sulfato, Nitro, Mercapto und Cyano, wie z.B. Reste 5 der Glykol-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Malein-, Glycerin-, Mannon-, Glucon- und Salicylsäure oder Reste von Aminosäuren wie Glycin, Aminopropion-, Diglykolamino- und Tri-glykolaminosäure, Methylglycin, Dimethylglycin, Diäthyl-glycin, p-Aminosalicyl-, p-Aminobenzoe-, Äthylmercapto-10 essig-, Benzylmercaptoessig-, Chloressig-, Fluoressig-, Trich-loroessig-, Trifluoroessig-, Tioglycol-, m-Nitrobenzoe-, 2.3.4-Trimethoxybenzoe-, Phenoxyessig- und a-Naphthyloxyes-sigsäure.

Insbesondere geeignet sind vor allem die zweibasischen 15 gesättigten und ungesättigten Carbonsäuren.

Die Salze leiten sich gewöhnlich von den entsprechenden Hemiacylaten dieser zweibasischen Säuren ab. Als Kationen kommen insbesondere die Alkalimetalle Natrium und Kalium sowie Ammonium infrage. Geeignet sind aber auch 20 die zweiwertigen Erdalkalimetalle wie Calcium, wobei in der Regel auf ein Moläquivalent Calcium dann 2 Moläquivalente Hemiacylat kommen.

Als Alkylreste R2 kommen insbesondere gesättigte geradkettige und verzweigtkettige Alkylreste, cyclische Alkylreste 25 und Aralkylreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen infrage. Geeignete Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Butyl, Nonyl, Undecyl und Stearyl bzw. Cyclopentyl und Cyclohexyl bzw. Benzyl und Triphenylmethyl.

Ci-Cs-Alkylreste Rs sind solche mit bis zu 5 Kohlenstoffa-30 tomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl und n-Pentyl.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen entweder selbst pharmakologisch wertvolle Eigenschaften oder sie sind Zwischenprodukte zur Herstellung von 35 anerkannt guten Arzneistoffen. So ist beispielsweise das 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-7a-thioacetyl-4-andro-sten-3-on vorteilhaft als Zwischenprodukt zur Herstellung des bekannten Aldosteronblockers Spirnolacton (3-(17ß-Hydroxy-7a-thioacetyl-3-oxo-4-androsten-17a-yl)-40 propionsäurelacton) geeignet.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind u.a. Diuretika vom Typ der Aldosteron-Antagonisten, d.h., sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumausscheidung um. Die genannten 45 neuen Verbindungen, wie 17ß-Hydroxy-17ct-(3-hydroxy-propyl)-7a-thioacetyl-4-androsten-3-on, 17ß-Acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl)-7a-thioacetyl-4-androsten-3-onund 17ß-Hydroxy-17a-(3-acetoxypropyI)-7a-thioacetyI-6a-methyl-4-androsten-3-on erweisen sich im Testmodell von 50 Hollmann [G. Hollmann et al., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiede-bergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964) 419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin (1966)] als 55 dem bekannten Kalium Canrenoat in ihrer Wirkung überraschenderweise überlegen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man A4-6-ungesättigte Steroide der allgemeinen 60 Formel

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--(CH.)_-0R 2 3 2

CID

worin

Ri bis R4 und R& die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Thioalkansäure der Formel Rs-CO-SH in einem protischen organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon umsetzt und erhaltene Verbindungen, in welchen Ri und/oder R2 den Acylrest einer zweibasischen Säure bedeutet, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

15

20

Erhaltene Verbindungen der Formel I, in welchen Ri und R2 für Wasserstoff stehen, können verestert werden und Verbindungen, in welchen R2 für Wasserstoff steht, können ver-äthert werden. Bei der Veresterung arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators.

Des weiteren kann man ein erhaltenes Hemiacylat der Formel

.-(CK ) -0-C- (CH,) -C-OK 2 3 H 2 n „

0 O

40

45

worin

R3, R4, Rs und Rö weiter oben definiert sind und n 1 -3 ist,

in das entsprechende Salz überführen.

Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens für den Fall dass R2 den Rest einer zweibasischen Säure darstellt, besteht darin, dass das Hemiacylat, wie weiter oben beschrieben, in das Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt wird.

Es besteht die Möglichkeit, das erfindungsgemässe Verfahren auf Verbindungen der weiter oben beschriebenen Formel II, worin Ri einen organischen Säurerest, R2 Wasserstoff und R3, R4 und Re die oben angegebene Bedeutung 50 haben, anzuwenden, welche durch partielle Verseifung von Verbindungen der Formel II, in welchen Ri und R2 organische Säurereste bedeuten, erhalten werden.

Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens für den Fall, dass R2 den Rest einer zweibasischen 55 Säure darstellt, besteht darin, dass das Hemiacylat, wie weiter oben beschrieben, in das Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt wird.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I, die in 7a-Stellung die Gruppierung -S-CO-Rs mit Rs in der oben 60 angegebenen Bedeutung enthalten, geht man vorzugsweise folgendermassen vor: Man löst das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II in einem protischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch davon, gibt eine Thioalkansäure der allgemeinen Formel HS-CORs hinzu, wobei Rs die oben angege- 65 bene Bedeutung hat, und erwärmt das Reaktionsgemisch auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel bzw.

Gemische davon sind Methanol, Aceton und Tetrahydro-furan. Gegebenenfalls verwendete Lösungsvermittler wie Diisopropyläther, Benzol und Heptan stören den Reaktionsverlauf nicht.

Falls die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen veresterte Hydroxygruppen enthalten sollten, z.B. Schutzgruppen, die während des Herstellungsverfahrens angebracht wurden, so können die Esterbindungen nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert werden. Nitratestergruppen werden zweckmässigerweise mit Zink in essigsaurer Lösung zur Hydroxygruppe reduziert.

Falls die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung eine Alkanoylthiogruppe und eine 6-Methylgruppe aufweisen soll, wird z.B. das 6-Methyl-A6-steroid mit der entsprechenden Thiosäure in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol ggf. unter Zusatz von Wasser umgesetzt, wobei die Temperatur nicht allzuweit über Raumtemperatur gebracht, jedoch unterhalb der Siedetemperatur des Lösungsmittels gehalten wird.

Soll eine freie Hydroxygruppe, wie die primäre Hydroxygruppe am 17a-Propylrest veräthert werden, so können auch hier an sich bekannte Methoden angewendet werden. Die Verätherung wird vorzugsweise mit dem entsprechenden Alkylhalogenid durchgeführt. Als Halogenide sind die Chloride, Bromide und vorzugsweise Jodide geeignet. Die Hydro-xyverbindung wird beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart einer Base mit dem Alkylie-rungsmittel auf Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100°C erwärmt. Als Basen sind beispielsweise Bariumoxid, Natriumhydrid, Kaliumcarbonat und Alkalialkoholate wie Natriumäthylat geeignet. Als polare Lösungsmittel

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kommen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahy-drofuran, Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylisobutyl-keton, sowie Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, infrage.

Die Veresterung der primären Hydroxygruppe bzw. Hydroxypropylgruppe kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Eine geeignete Methode ist beispielsweise die Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder Säureha-logenid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Pyridin, Collidin, Triäthylamin oder 4-Dimethylamino-pyridin, bei Raumtemperatur oder darüber. Die primäre Hydroxygruppe kann auch mit dem Säureanhydrid unter Verwendung einer starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder mit der entsprechenden Säure und Trifluoressigsäurean-hydrid bei Raumtemperatur verestert werden.

Soll eine freie Hydroxygruppe, wie die primäre Hydroxygruppe am 17a-Propylrest partiell verestert werden, so können auch hier an sich bekannte Methoden verwendet werden. Besonders geeignet ist die Veresterung mit einem Schwermetallsalz der ensprechenden Säure, wie z.B. Blei-acetat oder Bleiäthoxyacetat, in Gegenwart des entsprechenden Säureanhydrids, wie z.B. Essigsäureanhydrid bzw. Äthoxyessigsäureanhydrid, bei Temperaturen um Raumtemperatur.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen, in denen Ri und/oder R2 einen Säurerest bedeuten, kann man entweder die bereits am B-Ring substituierten 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-A4-3-ketosteroide oder die als Ausgangsverbindungen verwendeten A46-3-Ketosteroide mit einem Alkansäureanhydrid umsetzen, wobei zuerst die primäre Hydroxygruppe und dann erst nach verlängerter Reaktionszeit bzw. erhöhter Temperatur die tertiäre 17ß-Hydroxygruppe verestert wird. Hierzu löst man zweckmässigerweise das Aus-gangssteroid in einem basischen Lösungsmittel wie Pyridin, Piperidin, Triäthylamin, Collidin oder Lutidin und gibt das entsprechende Säureanhydrid hinzu. Günstig für die Veresterung ist aber auch der Zusatz eines Veresterungskatalysators wie Dimethylaminopyridin.

Die primäre Hydroxygruppe ist gewöhnlich bereits nach kurzer Zeit, d.h. nach 2-5 Stunden verestert, während die Veresterung der tertiären Hydroxygruppe in der Regel längere Reaktionszeiten erfordert. Die Reaktion kann natürlich durch Erwärmen, z.B. durch Erwärmen bis zur Siedehitze, beschleunigt werden, wobei sich die Reaktionszeit auf wenige Stunden verkürzt.

Man kann aber auch so vorgehen, dass man zuerst die primäre Hydroxygruppe mit der einen Säure und dann anschliessend die tertiäre Hydroxygruppe mit der anderen Säure verestert. Die Veresterung der primären Hydroxygruppe kann auch durch einfaches Erhitzen der 17a-(3-Hy-droxypropyl)-Verbindung mit der entsprechenden Thioalkansäure wie Thioessigsäure, Thiopropionsäure oder Thiobutter-säure erfolgen.

Das Verfahren kann auch so durchgeführt werden, dass man ausgehend von A4-6-ungesättigten Steroiden der allgemeinen Formel II mit Ri und R2 = H erst den Diester herstellt, die primäre Acylgruppe nach an sich bekannten Methoden abseift und dann erfindungsgemäss eine Thioalkansäure anlagert.

Die Verseifung wird zweckmässigerweise unter milden Bedingungen, wie mit methanolischer Kalilauge in der Kälte ausgeführt.

Es ist aber auch möglich, neben der Einführung der 7-Acylthiogruppe gleichzeitig die primäre 23-Hydroxy-gruppe zu verestern. Hierzu führt man vorzugsweise die Umsetzung mit der gewünschten Thiosäure in der Wärme durch, ohne ein weiteres Lösungsmittel zu verwenden.

Falls die primäre 23-Hydroxygruppe mit einer zweibasischen Säure verestert wurde, kann das Hemiacylat in das gewünschte Alkalisalz durch Umsetzung beispielsweise mit einer methanolischen Kalium- oder Natriummethylat-Lösung erreicht werden. Zur Herstellung des Ammonium-s salzes verwendet man zweckmässigerweise eine Lösung von Ammoniak in Methanol.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Reaktionsprodukte können nach an sich bekannten Methoden wie Fällung, Filtration oder Extraktion abgetrennt werden und sie werden 10 beispielsweise durch Chromatographie und/oder Umkristal-lisation gereinigt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete A4-6-ungesättigte 3-Ketoandrostadien kann beispielsweise so erhalten werden, dass man zuerst nach dem Verfahren der DT OS 2.327.448 ls aus3-Keto-4-androsten-17-ondas 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydropropyl)-4-androsten herstellt und anschliessend die A6-Doppelbindung beispielsweise nach dem von Agnello beschriebenen Verfahren [Agnello et al., J. Amer. Soc. 82 (1960) 4293] einführt.

20 Das Ausgangsmaterial 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-18-methyl-4.6-östradien-3-on kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Suspension von 6,85 g Kalium-tert.-butylat in 32 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 50 g 3-Methoxy-18-25 methyl-1.3.5(10)-östratrien-17-on[C. Rufer u.a., Liebigs Ann. Chem. 752,1 (1971)] versetzt und eine Lösung von 1,7 ml Pro-pargylalkohol in 3,5 ml Tetrahydrofuran zugetropft, so dass die Innentemperatur 35°C nicht übersteigt. Man rührt 3 Stunden bei 35°C nach und säuert dann das Reaktionsge-30 misch mit 13 ml 20%iger Schwefelsäure an, bis pH = 3 erreicht ist und rührt 10 Minuten unter Rückfluss nach. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Man nimmt in Essigester auf, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Man erhält 5,5 g 35 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropinyl)-3-methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien.

Man schüttelt eine Lösung von 5 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropinyl)-3-methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien in 50 ml Tetrahydrofuran mit 500 mg Pd/CaCCh (5%ig) unter 40 Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 4,8 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-3-methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien.

45 Eine Lösung von 5 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-3-methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran mischt man mit 450 ml flüssiges Ammoniak bei -60°C und fügt anschliessend 5 g Lithium in kleinen Stücken zu. Die blaue Lösung wird 2,5 Stunden bei 50 -60°C gerührt und dann durch Zutropfen von Äthanol bis zur Entfärbung zersetzt. Anschliessend lässt man das Ammoniak abdampfen, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht mit einer Natriumchlorid-Lösung neutral, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird in 150 ml Methanol und 55 65 ml Methylenchlorid gelöst und mit 15 ml 3n Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Spaltung des Enoläthers wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Natriumbicarbo-natlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. 60 Man erhält 2 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4-östren-3-on.

Eine Lösung von 2 g 17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-17ß-hydroxy-4-östren-3-on, 1,35 g Chloranil und 0,03 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Xylol wird 1 Stunde zum 65 Sieden erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Gradienten-Chromatographie über SÌO2 gereinigt. Man erhält 140 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4.6-östradien-3-on als amorphe

Substanz. UV: 8285 = 22 000 (Methanol).

Die Ausgangsverbindung 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-4.6-östradien-3-on kann wie folgt hergestellt werden:

In 900 ml flüssiges Ammoniak gibt man bei -60°C eine Lösung von 10 g 17a-(3-Hydroxypropyl)-3-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17ß-ol [G.E. Arth u.a.; J. Med. Chem. 6, 618 (1963)] in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran. Anschliessend werden 10 g Lithium in kleinen Stücken zugegeben. Dann rührt man 2,5 Stunden bei -60°C, worauf man durch langsame Zugabe von Äthanol die Lösung entfärbt und unter Rühren Ammoniak abdampfen Iässt. Den Rückstand nimmt man in Äther auf, wäscht mit einer Natriumchloridlösung neutral, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird in 300 ml Methanol und 130 ml Methylenchlorid gelöst und mit 30 ml 3n Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Einengen der Lösung wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 7,1 g 17a-(3-hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 166-167°C (Isopropyläther/Methylenchlorid). UV: £24i = 17 100 (Methanol).

Eine Lösung von 4,0 g 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-4-östren-3-on, 3,3 g Chloranil und 0,05 g p-Toluolsulfonsäure in 400 ml Xylol wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Gradientenchromatographie über Silicagel gereinigt. Man erhält 350 mg 17ß-Hydroxy-17cc-(3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 193-194,5°C (Aceton/ Hexan).

UV: 8284 = 26 900 (Methanol).

Die pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu Arzneimitteln, insbesondere zur oralen Applikation, verwendet werden.

Die Dosierung der genannten neuen Verbindung liegt beim Menschen in der Regel bei 20-500 mg/Tag.

Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-7a-thioacetyl-4-androsten-

3-on ist insbesondere als Zwischenprodukt zur Herstellung des bekannten Spironolactons geeignet. Hierzu wird z.B. das

17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-7a-thioacetyl-4-andro-sten-3-on nach an sich bekannten Methoden mit Chromsäure unter Lactonisierung zum Spironolacton oxydiert, wofür das folgende Beispiel steht:

0,5 g 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-7a-thioacetyl-

4-androsten-3-on werden bei 0°C in 10 ml Aceton suspendiert. Zu dieser Suspension lässt man langsam 0,52 ml Jones-Reagens zutropfen, so dass die Temperatur 5°C nicht überschreitet. Man rührt 1 Stunde bei 0~5CC. Das überschüssige Jones-Reagens wird mit Methanol zerstört, die ausgefallenen Chromsalze abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und durch Zugabe von Methanol kristallisiert. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 0,38 g 3-(17ß-Hydroxy-7a-thioa-cetyl-3-oxo-4-androsten-l 7a-yl)-propionsäurelacton vom Schmelzpunkt 202-205°C.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren erläutern.

Beispiel 1

1 g 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-4.6-androstadien-3-on wird in 5 ml Methanol gelöst und dazu gibt man in der Wärme 0,43 ml Thioessigsäure. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde am Sieden gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Man erhält 0,75 g 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-7a-thioa-cetyl-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 187-192°C. UV: £239= 18 400.

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Beispiel 2

1 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-7a-acetylthio-4-androsten-3-on wird in 20 ml Dimethylformamid mit 1,2 g Blei-II-äthoxyacetat und 10 ml Äthoxyessigsäureanhydrid versetzt und 68 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird in Eiswasser gefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 790 mg 17ß-Hydroxy-17cc-(3-äthoxyacetoxypropyl)-7a-acetylthio-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 130-131°C.

Beispiel 3

1 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-androsta-dien-3-on wird in 8 ml Methanol mit 1 ml Thiopropionsäure 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert.

Man erhält so 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-7a-propionylthio-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 165-167°C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-18-methyl-4.6-östradien-3-on in 5 ml Methanol wird mit 1 ml Thioessigsäure '/> Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff eingeengt und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die Lösung wird mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält 0,35 g 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 188-190°C (Methanol)

UVE238 = 19 900 (Methanol).

Beispiel 5

Gemäss Beispiel 4 erhält man aus 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyI)-18-methyl-4.6-östradien-3-on durch Umsetzung mit der Thiopropionsäure das 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-7a-propionylthio-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 179-188°C (Methanol).

Beispiel 6

Eine Lösung von 400 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-l 7a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4-östren-3-on in 3 ml Pyridin wird mit 200 mg Propionyloxyacetylchlorid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach gibt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und filtriert den Niederschlag ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 320 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-18-methyl-17a-(3-pro-pionyloxyacetoxypropyl)-4-östren-3-on als ölige Substanz. UV(Methanol): £238 = 18 700.

Beispiel 7

Man löst 250 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4-östren-3-on in 2 ml Pyridin,

gibt 1 ml Essigsäureanhydrid zu und lässt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach wird der Ansatz in Eiswasser gefällt, die Substanz mit Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 180 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-acetoxypropyl)-18-methyl-4-östren-3-on. Fp. 85-90°C (Hexan/Methylenchlorid).

UV(Methanol): £239 = 18 400.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 5 g 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17cc-(3-hydroxypropyl)-l 8-methyl-4-östren-3-on in 50 ml absolutem Dimethylformamid gibt man 15 ml Methyljodid und

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15

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40

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18 g pulverisiertes Bariumoxid. Unter kräftigem Rühren lässt man die Reaktion bei ca. 40°C ablaufen. Nach 6 Stunden nimmt man das Reaktionsgemisch in Methylenchlorid auf und filtriert vom Rückstand ab. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Gradientenchromatographie gereinigt. Man erhält 2,3 g 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-methoxy-propyl)-18-methyl-4-östren-3-on als ölige Substanz. UV(Methanol): £237 = 18 500.

Beispiel 9

Eine Lösung von 1,4 g Triphenylchlormethan in 5 ml absolutem Pyridin wird mit 1,62 g 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-l 8-methyl4-östren-3-on versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann gibt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser neutral. Der Rückstand wird durch Gradientenchromatographie gereinigt. Man erhält 1,25 g 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-18-methyl-17a-(3-Triphenylmethoxypropyl)-4-östren-3-on als ölige Substanz.

UV (Methanol): X e

204 45 800

(223 14300)

(230 11200)

238 18 100

EA

Beispiel 10

Eine Lösung von 1 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-4.6-östradien-3-on wird in 5 ml Methanol mit 1 ml 30 UV (Methanol): Thioessigsäure Vi Stunde auf dem Dampfbad unter Stickstoff erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff eingedampft und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die Lösung wird mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält 0,4 g 7a-Acetylthio-17ß- 3s hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 177-179°C (Aceton/Hexan).

UV: £238 = 19 000 (Methanol).

(Pentan/Isopropyläther).

UV: £237 = 19 000 (Methanol).

Beispiel 14

s Eine Lösung von 500 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-östren-3-on in 5 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 1,5 ml Methyljodid und 1,8 g pulverisiertem Bariumoxid versetzt. Unter kräftigem Rühren lässt man die Temperatur langsam unter Kühlung auf 40°C io steigen. Nach 6 Stunden nimmt man das Reaktionsgemisch in Methylenchlorid auf und filtriert vom Rückstand ab. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Gradientenchromatographie gereinigt. Man erhält 270 mg 7a-Acetylthio-17ß-ls hydroxy-17a-(3-methoxypropyl)-4-östren-3-on als ölige Substanz.

UV(Methanol): £238 = 18 300.

Beispiel 15

20 Zu einer Lösung von 2,8 g (10 mMol ) Triphenylchlormethan in 10 ml absolutem Pyridin gibt man 3,2 g (8 mMol) 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-östren-3-on und lässt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Danach gibt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, filtriert den 25 Niederschlag ab und wäscht mit Wasser neutral. Der Rückstand wird durch Gradientenchromatographie gereinigt. Man erhält 2,5 g7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-Triphe-nylmethoxypropyl)-4-östren-3-on als amorphe Substanz.

X

205 (222 (231 238

£

46900 14 500) 11000) 17 900

EA

Beispiel 11

Gemäss Beispiel 10 erhält man aus 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on und Thiopropionsäure das 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-7a-propionylthio-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 164-175°C (Aceton/ Hexan).

UV: £237 = 18 800 (Methanol).

Beispiel 12

Eine Lösung von 800 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-östren-3-on in 5 ml Pyridin wird mit 400 mg Propionyloxyacetylchlorid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach gibt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und filtriert den Niederschlag ab. Der Niederschlag wird in Methylenchlorid gelöst, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 650 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-propionyloxyacetyloxy-propyl)-4-östren-3-on als ölige Substanz.

UV (Methanol): £238 = 18 700.

Beispiel 13

Man löst 500 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-östren-3-on in 2 ml Pyridin, gibt 1 ml Essigsäureanhydrid zu und lässt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gefällt, die Substanz mit Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 375 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17cc-(3-acetoxypropyl)-4-östren-3-on. Schmelzpunkt 77-80°C

Beispiel 16

l,5g7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-östren-3-on werden in 5 ml Pyridin gelöst und 3 Stunden mit 0,75 g Bernsteinsäureanhydrid unter Argon zum Sieden 40 erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach gibt man den Ansatz in schwefelsaures Eiswasser und extrahiert mit Essigester. Der Essigesterextrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man 45 7a-Acrtylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxy-propyl)-4-östren-3-on. Schmelzpunkt: 168/69-170°C. UV: £238 = 19 500 (Methanol).

Beispiel 17

so 500 mg des nach Beispiel 26 hergestellten Hemisuccinates werden in 15 ml absolutem Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,1 normaler Kaliummethylat-Lösung (5,5 ml) auf pH - 8 eingestellt, im Vakuum eingeengt und in 200 ml Äther gefällt. Das ausgefallene Kaliumsalz wird abgesaugt, in Mess thanol gelöst und durch wiederholtes Umfällen in Äther gereinigt. Man erhält 190 mg amorphes 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxy-succinyloxypropyl)-4-östren-3-on als Kaliumsalz. Schmelzpunkt: 150°C (Zers.).

UV: 8239 = 11 200 (Methanol).

60

Beispiel 18

500 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4.6-androstadien-3-on werden in 5 ml Thioessigsäure 6,5 Stunden bei 100°C gerührt. Es wird dann mit Äther verdünnt, 65 mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 330 mg 7a-Acetylthio-17a-(3-acetoxypropyl)-17ß-

hydroxy-6a-methyl-4-androsten-3-on als Öl erhalten. UV: £238 = 19200.

Beispiel 19

1,8 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4.6-androstadien-3-on werden in 10 ml Methanol mit 2 ml Wasser und 2 ml Thioessigsäure versetzt und 18 Stunden bei 50°C gerührt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Sili-cagel wird aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert. Es werden 650 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-6a-methyl-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 175-175,5°C erhalten.

UV: £239= 18 500.

Beispiel 20

250 mg 7a-Acethylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-6a-methyl-4-androsten-3-on werden in 1 ml Pyridin mit 0,5 ml Buttersäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Eiswasserfällung wird das ausgeschiedene Öl abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt und es wurden 210 mg 7a-Acetylthio-17a-(3-butyryloxypropyl)-17ß-hydroxy-6a-methyI-4-androsten-3-on als Öl erhalten.

UV: 6239= 18 600.

Beispiel 21

400 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4.6-androstadien-3-on werden in 4 ml Methanol mit 0,8 ml Wasser und 0,8 ml Thiopropionsäure 48 Stunden bei 50°C gerührt. Es wird wie im Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet und über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 210 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6a-methyl-7a-propionylthio-4-androsten-3-on erhalten. UV: 6239= 18 200.

Beispiel 22

10 g 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on werden in 50 ml Pyridin gelöst, 4,5 g Bernsteinsäureanhydrid zugegeben und 30 Minuten unter Argonbegasung zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in schwefelsaures Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/Methanol erhält man 10,4 g 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxysucci-nyloxypropyl)-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 201-203°C (Zersetzung).

Beispiel 23

1,1 g des im vorstehenden Beispiel hergestellten Hemisuc-cinats werden in 150 ml absolutem Methanol gelöst und mit 0,1 n Kaliummethylat-Lösung in Methanol auf pH 8 eingestellt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, das Konzentrat in Äther gefällt und das Kaliumsalz abgesaugt. Nach mehrmaliger Umfällung erhält man 850 mg 7a-Acetylthio-17ß- hy droxy-17a-(3 -hydroxy succiny loxypropyI)-4-androsten-3-on Kaliumsalz vom Zersetzungspunkt 150°.

Beispiel 24

1 g 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on wird in 4 ml Pyridin, 10 ml Dimethylformamid, 2 ml Acetanhydrid und 10 mg 4-Dimethylaminopy-ridin 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser gefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und

631 462

getrocknet. Durch Umkristallisation aus Äther-Pentan erhält man 17ß-Acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl)-7a-acetylthio-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 110-112°C.

Beispiel 25

0,64 g 17a-(3-propionyloxypropyl)-17ß-hydroxy-7a-pro-pionylthio-4-androsten-3-on (hergestellt aus 2 g I7ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-androstadien-3-on in 5,4 ml Thiopropionsäure unter Rühren und Erhitzen auf 90°C unter Argonbegasung während 4 Stunden. Eindampfen im Vakuum und Chromatographieren des Rückstandes an Kieselgel. Mit Hexan-Essigester 1:1 wurden 1,89 g öliges 17a-(3-propionyloxypropyl)-17ß-hydroxy-7a-propionylthio-4-androsten-3-on eluiert. UV: 6239 = 17 200 werden in 2,5 ml Pyridin gelöst, mit 1,25 ml Acetanhydrid und 60 mg 4-Dimethyl-aminopyridin versetzt und 67 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Eis wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, die Lösung mit 1N-Schwefel-säure und Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Nach Reinigung des Rückstandes durch Schichtchromatographie erhält man 17a-(3-propionyloxypropyI)-17ß-ace-toxy-7a-propionylthio-4-androsten-3-on.

UV: £238 = 17 800 (Methanol).

Beispiel 26

17ß-Hydroxy-17a-(3-acetoxypropyl)-7a-acetylthio-4-androsten-3-on (hergestellt wie folgt: 2 g 17a-(3-Hydroxy-propyl)-I7ß-hydroxy-4.6-androstadien-3-on wurden in 1,8 ml Thioessigsäure 30 Minuten bei 90°C erhitzt. Danach wurde die überschüssige Thioessigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand chro-matographiert. Es wurden 1,1 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-aceto-xypropyl)-7a-acetylthio-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 135-140°C (Zersetzung) erhalten und analog Beispiel 45 acetyliert. Man erhält 17ß-Acetoxy-17a-(3-acetoxy-propyl)-7a-acetylthio-4-androsten-3-on, das mit der nach Beispiel 44 dargestellten Verbindung identisch ist.

Beispiel 27

300 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-östra-dien-3-on werden in 2 ml Pyridin und 1 ml Acetanhydrid 24 Stunden unter Schutzgas zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung erhält man 140 mg 17ß-Acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl)-4.6-östradien-3-on. 100 mg des so erhaltenen 17ß-Acetoxy-17a-(3-acetoxy-propyl)-4.6-östradien-3-on werden in 1 ml Methanol gelöst und mit 0,5 ml Thioessigsäure 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen und chromatographischer Reinigung erhält man 17ß-Acetoxy-17cc-(3-acetoxypropyl)-7a-ace-tylthio-4-östren-3-on. Fp.: 192-197°C (Hexan/Methylenchlorid).

UV (Methanol): 6238 = 18 700.

Beispiel 28

500 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-östra-dien-3-on werden in 2 ml Thiopropionsäure unter Rühren und Arbonbegasung 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan/Aceton 2:1 werden 120 mg 17a-(3-Propionyloxypropyl)-17ß-hydroxy-7a-pro-pionylthio-4-östren-3-on erhalten, das analog Beispiel 2 mit 1,2 ml Acetanhydrid in 2,4 ml Pyridin in Gegenwart von 50 mg 4-Dimethylaminopyridin während 67 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt und aufgearbeitet wird. Nach Reinigung durch Schichtchromatographie erhält man 17a-(3-Propionyloxypropyl)-17ß-acetoxy-7a-propionylthio-4-östren-3-on als amorphes Pulver.

UV (Methanol): £238 = 18 500.

9

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

631462

10

Beispiel 29

100 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-7a-thio-acetyl-4-androsten-3-on werden in 2 ml Pyridin mit 2ml Undecylsäureanhydrid unter Zusatz von 30 mg Dimethyla-minopyridin 7 Stunden bei 50°C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit Pentan ausgerührt, abgesaugt, der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert, mit 1 N-Salzsäure und mit Wasser gewaschen und der Rückstand eingeengt, wobei 17ß-Hydroxy-17a-(3-unde-cyloxypropyl)-7a-thioacetyl-4-androsten-3-on als Öl erhalten wird.

UV (Methanol): £237 = 17 500.

Beispiel 30

10 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-androsta-dien-3-on werden in 40 ml Pyridin und 20 ml Acetanhydrid unter Argonbegasung 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie wird 17ß-Acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl)-4.6-androstadien-3-on erhalten, Schmelzpunkt 84-85°C. 3 g des so erhaltenen Diacetats werden in 12 ml Methanol und 12 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von 0,18 g Kaliumhydroxid in 6 ml Methanol versetzt. Es wird 10 Stunden bei 20°C unter Argon gerührt, mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Nach Verrühren mit Isopropyläther erhält man 2,6 g amorphes 17ß-Acetoxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-androstadien-3-on. 1 g des so erhaltenen 17ß-Acetoxy-17cc-(3-hydroxypropyl)-4.6-androstadien-3-ons werden in 5 ml Methanol und 0,5 ml Thioessigsäure 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum und Kristallisation aus Aceton/Hexan erhält man das 17ß-Acetoxy-17a-(3-hydroxypropyl)-7a-acetylthio-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 135-140°C.

Beispiel 31

4 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on werden wie im Beispiel 30 beschrieben in 10 ml Pyridin mit 5 ml Acetanhydrid zu 17ß-Acetoxy-17a-(3-acetoxy-propyl)-4.6-östradien-3-on umgesetzt. 1 g des so erhaltenen Diacetats wird in 5 ml Methanol und 5 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von 0,6 g Kaliumhydroxid in 2 ml Methanol 60 Minuten bei 20°C unter Argon gerührt. Nach Neutralisation mit Essigsäure wird eingedampft und aufgearbeitet. Nach chromatographischer Reinigung erhält man 0,8 g 17ß-Acetoxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-4.6-östradien-3-on. 0,5 g des so erhaltenen 17ß-Ace-

toxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on werden in 3 ml Methanol mit 0,5 ml Thioessigsäure umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält man 17ß-Acetoxy-17a-(3-hydroxypropyl)-7a-acetylthio-4-östren-3-on. Fp.: s 180-187°C (Aceton/Hexan).

UV (Methanol): £238 = 18 300

Beispiel 32

3 g 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-4,6-androsta-10 dien-3-on werden in 15 ml Aceton und 6 ml Methanol suspendiert, mit 1,29 ml Thioessigsäure versetzt und 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung nach Beendigung der Reaktion erfolgt analog Beispiel 1. Man erhält 2,4 g 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-7a-thioacetyl-4-andro-ls sten-3-on vom Schmelzpunkt 187-192°C.

UV: £239= 18 400.

Beispiel 33

0,5 g 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-4.6-androsta-20 dien-3-on wird in 2,5 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Methanol suspendiert und mit 0,22 ml Thioessigsäure versetzt. Nach 1 stündigem Erhitzen am Rückfluss wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 0,34 g 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-7a-thioacetyl-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 25 187-192°C.

UV: £239= 18 400.

Beispiel 34

300 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-äthoxycarbonyloxypropyl)-30 4.6-androstadien-3-on (farbloses Öl; UV: 8285 = 26 100) werden in 3 ml Methanol und 0,3 ml Thioessigsäure 1 Stunde unter Argon am Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum und Schichtchromatographie im System Äther/ Pentan (75:25) erhält man 210 mg amorphes 17ß-Hydroxy-35 17a-(3-äthoxycarbonyloxypropyl)-7a-acetylthio-4-andro-sten-3-on.

UV: £238 = 19 100 (Methanol).

Das in diesem Beispiel eingesetzte 17ß-Hydroxy-17a-(3-äthoxycarbonyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on kann wie 40 folgt erhalten werden:

500 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-andro-stadien-3-on werden in 15 ml Diäthylcarbonat mit 10 mg Natriummethylat versetzt und unter Rühren und Argonbegasung 10 Minuten auf 140°C erhitzt. Danach wird abgekühlt, 45 mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Nach Reinigung durch Schichtchromtographie werden 400 mg gewünschten Äthylcarbonats erhalten.

B

Claims

631462

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der allgemeinen Formel

— (ch2)3-°R2

CD

worin R4 für Wasserstoff oder Methyl,

Ri für Wasserstoff oder einen organischen oder anorgani- Rs für einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, und sehen Säurerest, Rs für Wasserstoff oder Alkyl stehen,

R2 für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, einen organi- 20 und deren Salze,

sehen oder anorganischen Säurerest, dadurch gekennzeichnet, dass man A4-6-ungesättigte Steroide

R3 für Methyl oder Äthyl, der allgemeinen Formel

—<ch2)3-or2

(ii)

worin

Ri bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Thioalkansäure der Formel Rs-CO-SH in einem protischen organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon umsetzt und erhaltene Verbindungen, in welchen R2 den Acylrest einer zweibasischen Säure bedeutet, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ri, R3, R4, Rs und Re die genannte Bedeutung haben und R2 Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl bedeutet, eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher R2 für Wasserstoff 40 steht, entsprechend veräthert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin Ri und R2 Wasserstoff bedeuten, eine oder beide Hydroxy-gruppen, gegebenenfalls unter Zusatz eines Veresterungska-

4s talystors, verestert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Hemiacylat der Formel

-(CH )--0-C-(ch ) -c-oh ^ •) H

tl

0

worin

Rs, R4, Rs und Ró in Anspruch 1 definiert sind und n 1 bis 3 ist,

in das entsprechende Salz überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der allgemeinen Formel (I), worin

Ri für Wasserstoff, einen organischen Säurerest mit bis zu 3 C-Atomen oder den Nitrorest,

65 R2 für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 2 C-Atomen, Aralkyl mit bis zu 19 C-Atomen, einen organischen Säurerest mit bis zu 12 C-Atomen oder den Nitrorest und Rs für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen stehen,

3

631462

während R3, R4 und Rs die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-7a-thioalkanoyl-4-androsten-3-onen mit bis zu 6 C-Atomen in der Thioalkanoylgruppe 17a-(3-Hydroxy-propyl)-17ß-hydroxy-4.6-androstadien-3-on in einem protischen Lösungsmittel oder Gemischen davon, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers, bei Temperaturen von 0°C bis zur Siedehitze mit einer entsprechenden Thioal-kansäure umsetzt.

5 7. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 7-substituierten 4-Androsten-3-onen der allgemeinen Formel

-<cH2y°R2

(Ia)

worin R4' Methyl ist,

Ri für Wasserstoff oder einen anorganischen Säurerest und R2 für Wasserstoff, einen anorganischen Säurerest, eine von einer Carbonsäure oder Sulfonsäure abgeleitete Acylgruppe oder eine Alkylgruppe stehen,

während Rj und Rs die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

A4-6-ungesättigte 3-Ketoandrostadiene der allgemeinen Formel

25

worin

Ri, R2, R3 und R4' die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Thioalkansäure der Formel RsCOSH in einem protischen organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ia herstellt, worin Ri und R2 Wasserstoff bedeuten.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel Ia, die eine freie primäre Hydroxygruppe aufweisen, veräthert.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel Ia, die eine freie primäre Hydroxygruppe aufweisen, verestert.
11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel Ia, worin Ri und R2 Wasserstoff bedeuten, eine oder beide Hydroxy-

gruppen, gegebenenfalls unter Zusatz eines Veresterungska-40 talysators, verestert.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in welchen R2 den Acylrest einer zweibasischen Säure bedeutet, in deren Alkalimetall- oder Ammoniumsalze über-

45 führt.
13. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 auf Verbindungen der Formel II, worin Ri einen organischen Säurerest, R2 Wasserstoff und R3, R4 und Rt die angegebene Bedeutung haben, welche durch partielle Verseifung von Verso bindungen der Formel II, worin Ri und R2 organische Säurereste sind, erhalten werden.

ss