DE2644427A1 - 17 beta-hydroxy-17 alpha-(3-acyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-one und deren salze - Google Patents

17 beta-hydroxy-17 alpha-(3-acyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-one und deren salze

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DE2644427A1 DE19762644427 DE2644427A DE2644427A1 DE 2644427 A1 DE2644427 A1 DE 2644427A1 DE 19762644427 DE19762644427 DE 19762644427 DE 2644427 A DE2644427 A DE 2644427A DE 2644427 A1 DE2644427 A1 DE 2644427A1
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Description

  • 17B-Hydroxy-17a-(3-acyloxypropyl)-4.6-androstadien-
  • 3-one und deren Salze Die Erfindung betrifft neue 17ß-Hydroxy-17α-(3-acyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-one und deren Salze der allgemeinen Formel I worin R1 für Wasserstoff oder Methyl, R2 für Methyl oder Athyl und Ac für einen Acylrest stehen.
  • Als Acylrest kommen an sich alle Reste von physiologisch verträglichen Carbon-Säuren infrage. Bevorzugt sind solche, die sich von Alkanoylsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2-8 Kohlenstoffatomen, ableiten, wie z.B. monobasische Alkanoylsäuren wie die Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, a-Äthylbutter-, Pivalin-, Valerian-, Isovalerian-, a-Äthylvalerian-, Trimethylessig-, 2-Methylbutter-, 3-Äthylbutter-, Capron-, Triäthylessig-, Onanth- oder Caprylsäure, oder cyclische Säuren,vorzugsweise cycloaliphatische Säuren, wie die Cyclopropylidenessig-, Cyclobutylcarbon-, Cyclopentylcarbon-, Cyclopentylessig-, ß-Cyclopentylpropion-, Cyclohexylcarbon- oder Cyclohexylessigsäure oder auch carbocyclische Aryl- oder Aralkylsäuren wie die Benzoe, 2-, 3- oder 4-Methylbenzoesäure.
  • Da der chemische Charakter der Acylgruppe für die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht kritisch istj solange die Acylgruppe nicht toxisch wirkt oder die entsprechende Säure mit der primären Hydroxygruppe einen Ester bildet t sind auch andere aliphatische und aromatische unsubstituierte und substituierte, mono-, di- und polybasische Carbonsäuren, gesättigte und ungesättigte aliphatische, araliphatische und aromatische Carbonsäuren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geeignet.
  • Genannt seien beispielsweise die Undecyl-, Dodecan-, Tetradecan-, Hexadecan-, Octadecan-, Palmitin-, Stearin-und -Cyclohexylpropionsäure, 2.3-, 2.4-, 2.6-, 3.4- und 3.5-Dimethylbenzoe-, Äthylbenzoe-, Naphthoe-, 3-Methyl-anaphthoe-, ß-Phenylpropion-, Diphenylessig- und a-Naphthylessigsäure oder zweibasische Alkanoylsäurenwie z.B. Oxal-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Malon-, Glutar-, a-Methylglutar-, ß-Methylglutar-, ßß-Dimethylglutar-, Adipin-, Pimelin- und Sebacinsäure, zweibasische aromatische Säuren, wie solche, die innere Anhydride bilden können, wie die Phthalsäure, Carbaminsäuren wie die Carbamin-, Phenylcarbamin-, n-Butylcarbamin-, Dimethylcarbamin-, Diäthylcarbamin- und Allophansäure oder heterocyclische Säuren wie die ß-Furylcarbon-, Pyrrolcarbon-, ß-Pyrrolidinopropion-, N-Methylpyrrol idino-2-carbon-, 6-Hydroxy-indolyl-3-essig-, N-Methylmorpholino-2-carbon- und Pyrrol-2-carbonsäure oder Sulfonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatomen, wie Alkansulfonsäuren,beispielsweise Methan und Äthansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, beispielsweise Benzol- und p-Toluolsulfonsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Acylreste können auch mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein.
  • Genannt seien als Substituenten beispielsweise folgende Reste: Hydroxy, Halo, Alkoxy, Acyloxy, Sulfonyloxy, Amids, Sulfato, Nitro, Mercapto und Cyano, wie z.B. Reste der Glykol-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Malein-, Glycerin-, Mannon-, Glucon-und Salicylsäure oder Reste von Aminosäuren wie Glycin, Aminopropion-, Diglykolamino- und Triglykolaminosäure, Methylglycin, Dimethylglycin, Diäthylglycin, p-Aminosalicyl-, p-Aminobenzoe-, Äthylmercaptoessig-, Benzylmercaptoessig-, Chloressig-, Fluoressig-, Trichloroessig-, Trifluoroessig-, Thioglycol-, m-Nitrobenzoe-, 2. 3.4-Trimethoxybenzoe-, Phenoxyessig- und a-Naphthyloxyessigsäure.
  • Insbesondere geeignet sind vor allem die zweibasischen gesättigten und ungesättigten Carbonsäuren Die Salze leiten sich von den entsprechenden Hemiacylaten dieser zweibasischen Säuren ab. Als Kationen kommen insbesondere die Alkalimetalle Natrium und Kalium sowie Ammonium infrage. Geeignet sind aber auch die zweiwertigen Erdalkalimetalle wie Calcit wobei auf ein Moläquivalent Calcium dann 2 Moläquivalente Hemiacylat kommen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, Sie sind u.a. Diuretika vom Typ der Aldosteron-Antagonisten, d.h., sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumausscheidung um. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wie z.B. das 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-on Natriumsalz erweisen sich im Testmodell von Hollmann (G. IIollmann et. al., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247(1964)419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966) als dem bekannten Kalium-Canrenoat in ihrer Wirkung überraschenderweise überlegen.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 17ß-Hydroxy-17a (3-hydroxypropyl)-#4.6-3-ketosteroide der allgemeinen Formel II worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden verestert und ggf. in das Salz überführt.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete #4.6-ungesättigte 3-Keto androstadien kann beispielsweise so erhalten werden, daß man zuerst nach dem Verfahren der DT OS 2.327.448 aus 3-Keto-4-androsten-17-on das 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4-androsten herstellt und anschließend die A6-Doppelbindung beispielsweise nach dem von Agnellö beschriebenen Verfahren (Agnello et al., J.Amer.Soc. 82(1960)4293) einführt.
  • Das Ausgangsmaterial 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4,6-ös tradien-3-on kann wie folgt hergestellt werden: Eine Suspension von 6,85 g Kalium-tart-butylat in 32 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 50 g 3-Methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien-17-on (C. Rufer u.a., Liebigs Ann. Chem. 752, 1 (1971)) versetzt und eine Lösung von 1,7 ml Propargylalkohol in 3,5 ml Tetrahydrofuran Zuge tropft, so daß die Innentemperatur 35 °C nicht übersteigt.
  • Man rührt 3 Stunden bei 35 OC nach und säuert dann das Reaktionsgemisch mit 13 ml 20%iger Schwefelsäure an,- bis pH - 3 erreicht ist und rührt 10 Minuten unter Rückfluß nach. Das Reaktionsgemisch w.ird dann in Eiswasser gegehen und der Niederschlag abfiltriert. Man nimmt in Essigester auf, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein Man erhält 5,5 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropinyl)-3-methoxy-18-methyl-1 35 (10) -östratrien.
  • Man schüttelt eine Lösung von 5 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropinyl)-3-methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien in 50 ml Tetrahydrofuran mit 500 mg Pd/CaCO3 (5%ig) unter Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme. Dann wird vom Katalysator ab£iltriert und das Filtrat eingedampft. lIan erhält 4,8 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-3-methoxy-18-methyl 1.3.5(10)-östratrien.
  • Eine Lösung voll 5 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-3 methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran mischt man mit 450 ml flüssigem Ammoniak bei -60 °C und fügt anschließend 5 g Lithium in kleinen Stücken ZU. Die blaue Lösung wird 2,5 Stunden bei -60 oC-gerührt und dann durch Zutropfen von Ätllanol bis zur Entfärbung zersetzt. Anschließend läßt man das Ammoniak abdampfen, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht mit einer Natriumchlorid-Lösung neutral, trocknet und dampft ein.
  • Der Rückstand wird in 150 ml Methanol und 65 ml Methylenchlorid gelöst und mit 15 ml 3n Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Spaltung des Enoläthers wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2 g 17ßhydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4-östren-3-on.
  • Eine Lösung von 2 g 17α-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-17ß-hydroxy-4-östren-3-on, 1,35 g Chloranil und 0,03 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Xylol wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt. aina& wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Gradienten-Chromatographie über SiO2 gereinigt. Man erhält 140 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4.6-östradien-3-on.
  • Die Ausgangsverbindung 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on kann wie folgt hergestellt werden: In 900 ml flüssiges Ammoniak gibt man bei -60 0c eine Lösung von 10 g 17α-(3-Hydroxypropyl)-3-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17ß-ol (G.E.Arth u.a.; J.Med.Chem. 6, 618(1963)) in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran. Anschließend werden 10 ,g Lithium in kleinen Stücken zugegeben. Dann rührt man 2,5 Stunden bei -60 OC, worauf man durch langsame Zugabe von Äthanol die Lösung entfärbt und unter Rühren Ammoniak abdampfen läßt. Den Rückstand nimmt man in Äther auf, wäscht mit einer Natriumchloridlösung neutral, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird in 300 ml Methanol und 130 ml Methylenchlorid gelöst und mit 30 ml 3n Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Einengen der Lösung wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 71 g 17oc-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-4-östren-3-on.
  • Eine Lösung von 4,0 g 17α-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-4-östren-3-on, 3,3 g Chloranil und 0,05 g p-Toluolsulfonsäure in 400 ml Xylol wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt.
  • Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Gradientenchromatographie über Silicagel gereinigt. Man erhält 350 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on.
  • Die Veresterung der primären Hydroxygruppe bzw. Hydroxypropylgruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Eine geeignete Methode ist beispielsweise die Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Pyridin, Collidin, Triäthylamin oder 4-Dimethylamino-pyridin, bei Raumtemperatur oder darüber.
  • Die primäre Hydroxygruppe kann auch mit dem Säureanhydrid unter Verwendung einer starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder mit der entsprechenden Säure und Trifluoressigsäureanhydrid bei Raumtemperatur verb steht werden.
  • Geeignet ist aber auch die Veresterung mit einem 5chwermetallsalz der entsprechenden Säure, wie z.B.
  • Bleiacetat oder Bleiäthoxyacetat, in Gegenwart des entsprechenden Säureanhydrids, wie z.B. Essigsäureanhydrid bzw. Athoxyessigsäureanhydrids bei Temperaturen um Raumtemperatur.
  • Falls die primäre Hydroxygruppe mit einer zweibasischen Säure verestert wurde, kann das Hemiacylat in das gewünschte Salz überführt werden. Hierzu setzt man das Hemiacylat beispielsweise mit einer methanolischen Ammoniak-, Natriummethylat- oder Kaliummethylat-Lösung um. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise wie Fällung, Extraktion, Umkristallisation und/oder Chromatographie aufgearbeitet Die pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekaunten Nethoden der Galenik zu Arzneimitteln, insbesondere zur parenteraler. Applikation, verwendet werden.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung liegt beim Menschen bei 2 - 50 mg/Tag.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
  • Beispiel 1 1,5 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4.6-androstadien-3-on werden in 5 ml Pyridin gelöst 9 195 g Bernsteinsäureanhydrid zugegeben und 1 Stunde unter Argonbegasung zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde in Eiswasser eingerührt9 mit Salzsäure angesäuert und mae Essigester extrahiert.
  • Der Essigesterextrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
  • Man erhält so 2 g amorphes 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on UV:#285 = 23700.
  • Beispiel 2 300 mg des in Beispiel 1 hergestellten Hemisuccinats werden in 15 ml absolutem Methanol gelöst und mit 0,1 normaler Natriummethylat-Lösung (5,5 ml) auf pH 8 einngestellt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und in 200 ml äther gefällt. Das ausgefallene Natriumsalz wurde abgesaugt, in Methanol gelöst und nochmals in Äther gefällt. Man erhält 210 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on Natriumsalz vom Schmelzpunkt 120 OC (Zersetzung).
  • UV:#285 = 24100.
  • Beispiel 3 400 mg des in Beispiel 1 hergestellten Hemisuccinats werden in n 20 ml absolutem Methanol mit 5,4 ml 0,1 normaler Kaliummethylat-Lösung auf pH 8 eingestellt. Nach Umfällung in Äther wie in Beispiel 2 erhält man 285 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on Kaliumsalz vom Schmelzpunkt 145°C (Zers.).
  • Beispiel 4 Analog Beispiel 1 wird durch Veresterung mit Glutarsäureanhydrid in Pyridin und nachfolgende Umsetzung mit Kaliummethylat analog Beispiel 3 wird das 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyglutaryloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on Kaliumsalz vom Schmelzpunkt 98 0C (Zers.) hergestellt.
  • Beispiel 5 Eine Lösung von 1 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on in 4 ml Pyridin wird mit 1 g Bernsteinsäureanhydrid 1 Stunde unter Argon zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen und rührt in Eiswasser ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Essigester.
  • Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
  • Man erhält 1 g rohes 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyl oxypropyl)-4.6-östradien-3-on als amorphe Substanz.
  • UV (Methanol):£284 = 26800.
  • Beispiel 6 Eine Lösung von 500 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6-östradien-3-on in 15 ml absolutem Methanol wird unter Verwendung eines pH-Meters mit 0,1 n Natriummethylatlösung auf pH = 8 eingestellt, im Vakuum konzentriert und in 200 ml Äther gefällt. Das Natriumsalz wird abgesaugt, in Methanol gelöst und wiederum mit Äther gefällt. Man erhält 350 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6-östradien-3-on als Natriumsalz.
  • UV (Methanol):#285 = 25900.
  • Beispiel 7 Eine Lösung von 600 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyl oxypropyl)-4.6-östradien-3-on in 30 ml absolutem Methanol wird mit 0,1 n Kaliummethylat-Lösung auf pH=8 eingestellt.
  • Nach der Umfällung in Äther, wie im. Beispiel 2 beschrieben, erhält man 320 mg Kaliumsalz von 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6-östradien-3-on W (Methanol):#284 = 26300.
  • Beispiel 8 Wie im Beispiel 5 beschrieben werden durch Veresterung von 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on mit Glutarsäureanhydrid in Pyridin und nachfolgende Umsetzung mit Kaliummethylat das 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxyglutaryloxypropyl)-i.6-östradien-3-on als Kaliumsalz hergestellt.

Claims (4)

  1. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-17a-(3-acyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-onen und deren Salzen der allgemeinen Formel I worin R1 für Wasserstoff oder Methyl, R2 für Methyl oder Athyl und Ac für einen Acylrest stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-#4.6-3-ketosteroide der allgemeinen Formel II worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, verestert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man, falls Ac den Rest einer zweibasischen Säure darstellt, das Hemiacylat in das Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt.
  3. e 7ß-Hydroxy-17a-(3-acyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-one und deren Salze der allgemeinen Formel I worin für Wasserstoff oder Methyl, R2 für Methyl oder Äthyl und Ac für einen Acylrest stehen.
  4. 4. 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on 5. 17ß-Hydroxy-17«-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on Natriumsalz 6. 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on Kaliumsalz 7. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxyglutaryloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on Kaliumsalz 8. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6-östradien-3-on 9. 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6 östradien-3-on Natriumsalz 10. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6-östradien-3-on Kaliumsalz 11. 17ß-Hydroxy-17«-(3-hydroxyglutaryloxypropylJ-4.6-östradien-3-on Kaliumsalz 12. Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 3-11.
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