DE2001906A1 - Neue Glyzirrhetinsaeure-Derivate - Google Patents
Neue Glyzirrhetinsaeure-DerivateInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue und therapeutisch wertvolle Glyzirrhetinsäure-Derivate und befasst sich mit der Herstellung derselben. Die neuen Verbindungen besitzen antiinflammatorische und antiarthritische Eigenschaften und sind ferner gegen Geschwüre wirksam.
Die neuen erfindungsgemässen Glyzirrhetinsäure-Derivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel
I
worin X für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht, der vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, während Y eine Hydroxylgruppe oder ein Chloratom bedeutet.
Bevorzugte Beispiele für aliphatische Reste X sind Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl und n-Hexyl.
Als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der neuen Glyzirrhetinsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden Epoxyverbindungen der allgemeinen Formel:
II
verwendet, worin X die gleiche Bedeutung wie oben besitzt. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind Gegenstand der deutschen Patentschrift . (Patentanmeldung P 19 33 643.7 entsprechend der britischen Anmeldung 32481/68).
Zur Gewinnung einer Verbindung (I), in welcher Y für ein Chloraton steht, wird eine Verbindung (II) in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform oder Tetrahydrofuran, gelöst und mit Chlorwasserstoff zur Umsetzung gebracht.
Zur Gewinnung einer Verbindung (I), in welcher Y eine Hydroxylgruppe ist, wird eine Verbindung (II) mit Wasser und vorzugsweise mit einer wässrigen organischen und/oder anorganischen Säure hydrolysiert.
Werden Produkte hergestellt, in welchen X für ein Wasserstoffatom steht, dann können gegebenenfalls die entsprechenden Ester aus diesen Verbindungen in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Diazoverbindung.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen können mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen vermischt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Methyl-2-chlor-3-hydroxy-11-oxo-18 kleines Alpha-olean-12-en-30-oat.
10 g Methyl-2,3-epoxy-11-oxo-18 kleines Alpha-olean-12-en-30-oat werden in 200 ml Chloroform gelöst, worauf gasförmiger Chlorwasserstoff langsam durch die Lösung während einer Zeitspanne von 3 Stunden geperlt wird. Die Lösung wird anschliessend bei 30°C unter vermindertem Druck zum Trocknen eingedampft, worauf Methanol dem erhaltenen Gum zugesetzt wird. Auf diese Weise erhält man 8,1 g eines kristallinen Materials mit einem Schmelzpunkt von 232 - 235°C. Nach einer zweimonatigen Umkristallisation aus Methanol/Dichlormethan fällt Methyl-2-chlor-3-hydroxy-11-oxo-18 kleines Alpha-clean-12-en-30-oat mit einem Schmelzpunkt von 250 - 251°C an.
Beispiel 2
Methyl-2,3-dihydroxy-11-oxo-18 kleines Alpha-olean-12-en-30-oat.
15 g Methyl-2,3-epoxy-11-oxo-18 kleines Alpha-olean-12-en-30-oat werden 2 Stunden lang in einer Mischung aus 525 ml Ameisensäure, 125 ml Wasser und 8 ml konzentrierter Schwefelsäure am Rückfluss gekocht. Dann wird der Reaktionsmischung Wasser zugesetzt, worauf 13 g eines festen Materials durch Filtration erhalten werden. Dieses Material wird anschliessend während einer Zeitspanne von 30 Minuten in einer Mischung aus 100 ml Methanol und 100 ml einer 10 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 70°C erhitzt, worauf angesäuert wird. Das Produkt wird abfiltriert. Es handelt sich um 2,3-Dihydroxy-11-oxo-18 kleines Alpha-olean-12-en-30-carbonsäure. Diese freie Säure wird anschliessend in den entsprechenden Methylester durch Umsetzung mit entweder Diazomethan oder mit Methanol und Schwefelsäure umgewandelt. Man erhält 7 g Methyl-2,3-dihydroxy-11-oxo-18 kleines Alpha-olean-12-en-30-oat mit einem Schmelzpunkt von 281 - 282°C.
Beispiel 3
2,3-Dihydroxy-11-oxo-18 kleines Beta-olean-12-en-30-carbonsäure.
10 g 2,3-Epoxy-11-oxo-18 kleines Beta-olean-12-en-30-carbonsäure (F. 270 - 280°C) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf 2 ml einer 30 %igen wässrigen Perchlorsäure zugesetzt werden. Nach 3 Stunden werden der Reaktionsmischung Äthanol und Wasser zugesetzt, worauf die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft wird. Nach einer Umkristallisation des auf diese Weise erhaltenen Materials aus Benzol/Methanol erhält man 6,7 g 2,3-Dihydroxy-11-oxo-18 kleines Beta-olean-12-en-30 Carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 319 - 321°C.
Beispiel 4
2-Chlor-3-hydroxy-11-oxo-18 kleines Beta-olean-12-en-30-carbonsäure.
20 g 2,3-Epoxy-11-oxo-18 kleines Beta-olean-12-en-30-carbonsäure werden in der minimalen Menge Chloroform gelöst und 700 ml eines gesättigten ätherischen Chlorwasserstoffs zugesetzt. Nach einem Stehenlassen während einer Zeitspanne von 2 Tagen bei einer Temperatur von 60 - 80°C wird Petroläther zugesetzt, worauf der Diäthyläther abgedampft wird. Das Produkt, welches ausfällt, wird abfiltriert und zweimal aus Petroläther/Dichlormethan umkristallisiert. Dabei erhält man 9 g 2-Chlor-3-hydroxy-11-oxo-18 kleines Beta-olean-12-en-30-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 264 - 265°C.
1. Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin X für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht und Y ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe ist.
2. 2,3-Dihydroxy-11-oxo-18 kleines Beta-olean-12-en-30-carbonsäure.
3. 2-Chlor-3-hydroxy-11-oxo-18 kleines Beta-olean-12-en-30-carbonsäure.
4. Methyl-2,3-dihydroxy-11-oxo-18 kleines Alpha-olean-12-en-30-oat.
5. Methyl-2-chlor-3-hydroxy-11-oxo-18 kleines Alpha-olean-12-en-30-oat.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Epoxyverbindung der allgemeinen Formel:
worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Chlorwasserstoff zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel, wie sie in Anspruch 1 angegeben wird, worin Y für ein Chloratom steht, umgesetzt wird oder zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel, wie sie in Anspruch 1 angegeben wird, in welcher Y eine Hydroxylgruppe darstellt, hydrolysiert wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichent, dass, falls das erhaltene Produkt eine freie Säure ist, diese anschliessend mit einer entsprechenden Diazoverbindung verestert wird.
8. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel gemäss Anspruch 1 in Mischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
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Cited By (1)
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