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Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen Steroide der allgemeinen Formel
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worin X eine Hydroxymethylen-, Carbonyl- oder ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet und die Wasserstoffatome H in den Stellungen 8,9 und 14 und die Äthylgruppe in Stellung 13 am Ring C in der trans-
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eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin mindestens eine der Gruppen X oder Z eine Hydroxymethylengruppe bedeutet und die andere dieser beiden Gruppen eine Carbonylgruppe oder ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet, die strichlierten Linien eine Doppelbindung anzeigen, die in Stellung 5 endet und die Gruppe in Stellung 17 sich in einer der beiden Konfigurationen befindet und die Konfigurationen in den Stellungen 8,9, 13 und 14 wie oben angegeben sind,
in einer oder beiden der Stellungen 3 und 20 in an sich bekannter Weise oxydiert wird, gegebenenfalls eine Doppelbindung in Stellung 5 (10) oder 5 (6) mit Säuren oder Basen zur 4, 5-Doppelbindung isomerisiert wird, in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine ketalisierte Carbonylgruppe X hydrolysiert oder eine Carbonylgruppe X durch Umsetzung mit einem
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Alkohol ketalisiert wird.
Die Oxydation wird in bekannter Weise z. B. mit Chromsäure oder durch die Oppenauermethode durchgeführt. Wenn sich die Doppelbindung des Ausgangsproduktes in der5 (10)-oder5, 6-Stellung befindet, wird vorzugsweise die Oxydation unter derart sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt, dass gleichzeitig mit der Oxydation eine Isomerisation der Doppelbindung in die 4, 5-Stellung erreicht wird.
Von den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen hat 17ss-Acetyl-13ss"äthyl-gon-4-en-3-on in der Racematform die zehnfache progestative Aktivität von Progesteron und dessen Isomer 17a-Acetyl- -13ss-äthyl-gon-4-en-3-on in der Racematform progestative Aktivität, wobei es, oral verabreicht, die gleiche Wirksamkeit besitzt wie bei parenteraler Verabreichung.
Eine Verbindung der Formel (II), in der X CHOH bedeutet, kann durch Säure zu einem 4, 5-en- - 3-Keton hydrolysiert werden.
Die Hydrolyse, durch welche die 17-Gruppe umgewandelt wird, wird mit Säure durchgeführt. Für die Hydrolyse werden starke Säuren, wie etwa Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, verwendet. Eine schwächere Säure, wie etwa eine organische Säure (z. B. Oxalsäure), kann zur Hydrolyse verwendet werden, wenn die Doppelbindung sich schon in 4, 5-Stellung befindet.
Die Verbindungen der Formel (II), in denen X CHOH bedeutet, können nach bekannten Verfahren aus 3-Alkoxy-13ss-äthyl-gona-1,3,5(10)-trien-17-onen (s. brit. Patentschrift Nr. 1, 010, 051) hergestellt werden. Dies kann beispielsweise durch 17-Äthinylierung (s. brit. Patentschrift Nr. l, 041, 277), darauffolgende Umwandlung des erhaltenen 17a-Äthinyl-17ss-ols durch Acylieren, Behandlung mit N-Brom-
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a-Acetyl-17ss-acetoxyverbindung17ss- (α-Hydroxyäthyl)-3-alkoxy-13ss-äthyl-gona-2,5(10)-dien erhalten wird, wenn gleichzeitig Deacetoxylierung und Reduktion bei C20 (Pregnannumerierung) erfolgt.
Anderseits kann die Deacetoxylierung des 17α-Acetyl-17ss-acetoxy-zwischenproduktes vor der Birchreduktion durch Behandlung mit Calcium in flüssigem Ammoniak bewirkt werden, wobei ein 17ss-Acetyl-13ss-äthyl-3-acyloxy-gona-
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1, 3, 5 (10) - trien -zwischenprodukt erhalten wird, das- 17ss-ol-zwischenprodukt mit Quecksilbersulfat hydriert werden, wobei ein 17-Acetyl-16, 17-en- - zwischenprodukt erhalten wird, das seinerseits zum 17ss-Acetyl-13ss-äthyl-3-alkoxy-gona- - 1, 3, 5 (10) -trien hydriert wird ; die letztere Verbindung kann, wie oben erwähnt, der Birchreduktion unterworfen werden.
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B.hydriert, wie oben erwähnt.
Ein derartiges Zwischenprodukt kann der Birchreduktion unterworfen werden und mit Säure zur Ausgangsverbindung der Formel (II) hydrolysiert werden.
In den obigen Formeln (I) und (II) hat eine starke Linie, die ein Atom oder eine Gruppe mit dem Steroidkern verbindet, keine Bedeutung in bezug auf die Konfiguration, sondern wird lediglich dazu verwendet, die Stellung im Kern anzuzeigen, bei welcher das Atom oder die Gruppe gebunden ist. So sind in der obigen Formel die 13ss-und 13ct-Verbindungen nicht separat unterschieden. Wenn das Produkt nicht durch eine Totalsynthese erhalten wurde, die eine Abtrennungsstufe mitumfasst, und unter
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diese d-Form und ihr Antipode, das l-Enantiomer mit 9ss,8α,14ss,13α-Konfiguration in äquimolekularer Mischung oder in Racematform vorhanden, wobei ein Enantiomer (+) oder rechtsdrehend und das andere (-) oder linksdrehend sind.
In dem nachfolgenden Beispiel sind derartige Racemate gemäss der oberwähnten Convention als (¯)-13ss-Verbindungen bezeichnet.
Vorzugsweise wird beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial ein abgetrenntes 13ssoder d-Enantiomer verwendet. Erfindungsgemäss werden insbesondere Enantiomere hergestellt, die die 13ss-Alkylgruppe in An- oder Abwesenheit ihrer 13a- oder l-Enantiomere aufweisen.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
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Beispiel : 13ss-Äthyl-17ss-acetylgon-4-3n-3-on.
Einer Lösung von 0, 72 g 13ss-Äthyl-17ss- (1#-hydroxyäthyl)-gon-4-en-3-on in 40 ml Aceton wurden während 5 min bei 00C 2, 3 ml 8n Chromsäure zugesetzt. Die Mischung wurde 5 min lang bei 00C gerührt, dann wurden überschüssiges Isopropanol und Magnesiumsulfat zugesetzt und die Mischung filtriert.
Dem Filtrat wurde Benzol zugesetzt, das mit wässerigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert und getrocknet, wobei 0, 5 g des im Titel genannten Produktes erhalten wurde, Fp. 141 bis 144 C, Infrarot-
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bei 5, 9, 6, 0400 ml Diäthylenglykoldimethyläther zu 105 ml Bortrifluoridätherat in 350 ml Diäthylenglykoldimethyl- äther) wurde durch eine Lösung von 6, 5 g 13ss-Äthyl-17-äthyliden-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran während 90 min geleitet. Die Mischung wurde 16 h stehen gelassen und dann vorsichtig durch Zusetzen von Wasser zersetzt. 15 g Natriumhydroxyd in 120 ml Wasser und 120 ml 30% igues Wasserstoffperoxyd wurden zugesetzt und die Mischung wurde unter Rühren 1 h lang am Rückfluss erhitzt.
Die gekühlte Lösung wurde mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit einer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 2, 55g 13ss-Äthyl-17ss-(1#-hydroxyäthyl)-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien erhalten wurden, Fp. 117 bis 1200C. Durch weitere Reinigung wurde eine Probe mit einem Fp. von 125 bis 1270C erhalten.
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Eine Lösung von 3, 0 g der erhaltenen Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran wurde zu 500 ml destilliertem flüssigem Ammoniak zugesetzt und 3, 0 g Lithium wurden in Form von kleinen Stücken zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h lang gerührt und dann wurden 110 ml Äthanol während eines Zeitraumes von 15 min zugesetzt. Als die blaue Farbe verschwunden war, wurde der grösste Teil des Ammoniaks abgedampft, Wasser zugesetzt und mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung wurde mit wässerigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet.
Die ätherische Lösung wurde eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1, 84g 13ss-Äthyl-17ss-(1#-hydroxyäthyl)-3-methoxygona-2,5(10)-dien er-
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Eine Mischung von 1, 8 g der so erhaltenen Verbindung, 3 ml 10n Salzsäure, 2 ml Wasser und 45 ml Methanol wurde während 1 h bei 250C gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, wobei 0, 75 g 13ss-Äthyl-17ss- (1#-hydroxyäthyl)-gona-4-en-3-on erhalten wurden, Fp. 170 bis 1750C, Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 242 mj-t (e 14400), Infrarotabsorptionsmaxima bei 2, 95, 6, 0, 6, 2/l.
Aus der Mutterlauge wurde noch Material erhalten (0, 22 g), Fp. 168 bis 173 C.