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Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen mit progestativer oder anderer steroidhormonaler Aktivität.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel
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worin X eine Hydroxymethylen-, Carbony1- oder ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet und die Wasserstoffatome H in den Stellungen 8,9 und 14 und die Äthylgruppe in der Stellung 13 am Ring C in der trans-anti-trans-Konfiguration und das Wasserstoffatom H in Stellung 10 in cis-Stellung zur Äthylgruppe sind, insbesondere zur Herstellung von l'7ss-Acetyl-13ss-äthylgon-4-en-3-on, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Steroidverbindung der allgemeinen Formel
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worin die strichlierten Linien das Vorliegen einer Doppelbindung in den Stellungen 5 (10) oder 5, 6 anzeigen,
die Gruppe in Stellung 17 sich in einer der beiden Konfigurationen befindet und die Konfigura-
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tionen in den Stellungen 8,9, 13 und 14 wie oben angegeben sind, mit einer Säure oder Base isomerisiert wird und gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I dieCarbonylgrup- pe X durch Umsetzung mit einem Alkohol ketalisiert oder in an sich bekannter Weise zu einer Hydroxymethylengruppe reduziert wird.
Die Isomerisierung kann mit einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkanol oder wässerigen Alkanol, durchgeführt werden. Sie kann auch durch Behandlung mit einer Base in einem ähnlichen Lösungsmittel bewerkstelligt werden.
Mit stärkeren Basen oder Säuren wird nicht nur die Doppelbindung des Ringes A isomerisiert, sondern es wird die Seitenkette epimerisiert, wobei eine Mischung erhalten wird, aus der sowohl 17cals auch 17 ss-Isomere isoliert werden können. Halbstündiges Erhitzen mit 1%figer methanolischer Salzsäure am Rückfluss liefert ein Gemisch, das neben dem 17 ss-Isomer noch etwa 161'/0 17α-Epimer enthält. Eine ähnliche Behandlung des 17ss-Isomeren mit 5% gem methanolischem Kaliumhydroxyd bei 200C während 24 h ergibt eine Mischung, die etwa 75 bis 8 Wo des 17'x-Epimeren enthält, nimmt man jedoch verdünnteres Alkali (0, 1%) und erhitzt kürzer, so tritt wesentlich weniger Epimerisierung auf.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind 176-Acetyl-13ss-äthylgon-4-en-3-on, das in der Racematform die zehnfache progestative Aktivität von Progesteron besitzt, und dessen 17a-Epimeres, 17α-Acetyl-13ss-äthylgon-4-en-3-on, das in der Racematform progestative Aktivität und ein oral-parenteral-Verhältnis von 1 bei Verwendung von Standardtestverfahren besitzt.
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( < x-Hydroxyäthyl)-3-alkoxy-13ss-äthylgona-2, 5 (10)-dien - triens] mit einer schwachen Säure, vorzugsweise einer organischen Säure in einem niedrigen Alkanol, zum entsprechenden 17 (α-Hydroxyäthyl)-13ss-äthylgon-5(10)-en-3-on hydrolysiert werden. Letzteres kann z.
B. mit Chromsäure oder durch die Oppenauermethode oder aber unter Verwendung des Essigsäureanhydrid-Dimethylsulfoxydverfahrens zur entsprechenden 17-Acetylverbindung oxydiert werden (die Oppenauermethode neigt dazu, jede 17ss-Verbindung zu einem 17a-Epimeren zu epimerisieren).
In den obigen Formeln I und II hat eine starke Linie, die ein Atom oder eine Gruppe mit dem Steroidkern verbindet, keine Bedeutung in bezug auf die Konfiguration, sondern wird lediglich dazu verwendet, die Stellung im Kern anzuzeigen, bei welcher das Atom oder die Gruppe gebunden ist. So sind in der obigen Formel die 138 - und 1301. -Verbindungen nicht separat unterschieden.
Wenn das Produkt nicht durch eine Totalsynthese erhalten wurde, die eine Abtrennungsstufe mitumfasst, und unter Verwendung der Terminologie der Horeau-Reichstein-Convention (Fieser & Fieser, Steroids. [1959], S. 336) beispielsweise das abgetrennte d-Enantiomere eine 9a, 8ss, 14α, 13ss-Konfiguration besitzt, ist diese d-Form und ihr Antipode, das 1-Enantiomere mit 9ss, 8α, 14ss, 13α-Konfiguration in äquimolekularer Mischung oder in Racematform vorhanden, wobei ein Enantiomeres (+) oder rechtsdrehend und das andere (-) oder linksdrehend sind. In den nachfolgenden Beispielen sind derartige Racemate gemäss der oberwähnten Convention als ()-13 ss-Verbindungen bezeichnet.
Vorzugsweise wird beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial ein abgetrenntes 13 ssoder d-Enantiomeres verwendet. Erfindungsgemäss werden insbesondere Enantiomeren hergestellt, die die 13ss-Alkylgruppe in An- oder Abwesenheit ihrer 13a-oder 1-Enantiomeren aufweisen, sowie die abgetrennten d-Verbindungen und die d-Verbindungen in Mischung mit den entsprechenden l-Formen, insbesondere racemische Mischungen.
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1: 0,1l On-Salzsäure in 20 ml Methanol und 1 ml Wasser gerührt. Nach Zusatz von Wasser, Ätherextraktion und Kristallisieren aus Äthylacetat-Äther wurden 0, 06 g 17ss-Acetyl-13ss-äthylgon-4-en-3-on erhalten, Fp. 137 bis 1410C ; IR : 5, 9 und 6 Il.
Die Ausgangsprodukte können folgendermassen hergestellt werden : 0, 5 g 17ss- (1#-Hydroxyäthyl)-3-methoxy-13ss-äthylgona-2,5(10)-dien wurden in 40 ml Methanol, das 9 ml Wasser und 0, 66 g Oxalsäuredihydrat enthielt, so lange gerührt, bis sich der Feststoff löste, und sodann bei Raumtemperatur 1 h lang gehalten. Das Produkt wurde mit Äther durch Extrahieren isoliert und aus Methanol kristallisiert, wobei 0, 2 g 17ss-(1#-Hydroxyäthyl)-13ss-äthylgon-5(10)- - en-3-on erhalten wurden, Fp. 150bisl59 C, IR : 5, 85 p.
0, 5 g 17ss-(1#-Hydroxyäthyl)-13ss-äthylgon-5(10)-en-3-on, 5 ml trockenes umdestilliertes Dimethylsulfoxyd und 2, 5 ml Essigsäureanhydrid wurden 24 h lang bei 200C gerührt. Die Mischung wurde
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in eine Kaliumcarbol1atlösul1g gegossen, mit Äther extrahiert und aus Methanol, das etwas Pyridin enthielt, kristallisiert, wobei rohes 17ss-Acetyl-13ss-äthylgon-5(10)-en-3-on erhalten wurde. IR : 5, 85/l.
Beispiel 2: 0,2 g 17ss-Acetyl-13ss-äthylgon-5(10)-en-3-on wurden in 10 ml Äthanol gelöst und einer Lösung von 15 mg Natrium in 4 ml Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoff 1/2 h lang bei 200C gehalten. Das Produkt wurde durch Ansäuern, Extrahieren mit Äther, Chromatographie auf Aluminiumoxyd und Kristallisieren aus Äthylacetat-Äther isoliert, wobei 0,05 g 17 ss-Ace-
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bis 142oC.Kaliumhydroxyd wurden 24 h lang unter Stickstoff bei 200C gehalten. Nach Ansäuern und Extrahieren mit Benzol wurde das Produkt durch eine kurze Säule basischen Aluminiumoxyds geleitet, wobei mit Benzol eluiert wurde. Die Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand wurde zweimal aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei 0, 06 g 17 ss-Acetyl-13 ss-äthylgon-4-en-3-on erhalten wurden, Fp. 138 bis 142 C.
Die vereinigten Mutterlaugen wurden eingedampft und der Rückstand zweimal aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei 0, 09 17α-Acetyl-13ss-äthylgon-4-en-3-on erhalten wurden, Fp. 97 bis 100 C, IR : 5,87, 5, 96, 6, 16/li UV : 240 m/l (e 16300).