CH548993A

CH548993A - Verfahren zur herstellung von gon-4-enen.

Info

Publication number: CH548993A
Application number: CH1487669A
Authority: CH
Original assignee: Smith Herchel
Priority date: 1966-12-30
Filing date: 1966-12-30
Publication date: 1974-05-15

Description


  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   3-Oxo-13-äthyl-gon4-enen    mit progestationaler Wirksamkeit oder spezifischer hormonaler Aktivität, die auch als Zwischenstufen für die Herstellung weiterer derartiger Steroide geeignet sind.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Steroide besitzen die
EMI1.1     


<tb> Formel <SEP> CH
<tb>  <SEP> I <SEP> 
<tb>  <SEP> H <SEP> {H;CcIX
<tb>  <SEP> (1)
<tb>  <SEP> HH
<tb>  <SEP> 0
<tb>  worin X eine Hydroxymethylen-, eine Carbonyl- oder eine ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet und worin die Wasserstoffatome in 8-, 9- und 14-Stellung zu der 13-Äthylgruppe entsprechend der trans-/anti-trans-Konfiguration und das Wasserstoffatom in 10-Stellung zu der Äthylgruppe entsprechend der cis-Konfiguration angeordnet sind.



   Erhaltene Verbindungen der Formel I, in denen X eine Hydroxymethylen- oder eine ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet, können anschliessend durch Oxydation oder Hydrolyse in Verbindungen übergeführt werden, in denen X die Bedeutung einer Carbonylgruppe besitzt, und die progestationale oder andere hormonale Eigenschaften aufweisen. So besitzt beispielsweise   (+)    17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-on die   10fach    progestationale Wirksamkeit von Progesteron, während sein   Isomeres (+)      17a-Acetyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-on    eine äquivalente progestationale Aktivität aufweist. Das Verhältnis der Aktivitäten bei oraler und bei parenteraler Verwendung ist dabei gleich 1, wie die entsprechend den Stand ard-Testmethoden durchgeführte Untersuchung ergab.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     


<tb>  <SEP> CH
<tb>  <SEP> HC13
<tb>  <SEP> X
<tb>  <SEP> H,C <SEP> f,
<tb> bzw. <SEP> der <SEP> Formel <SEP> (2a)
<tb>  <SEP> Hrt
<tb>  <SEP> 31 <SEP> X
<tb>  <SEP> H <SEP> (2b)
<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> 0H
<tb>  worin die Gruppe in 17-Stellung jede Konfiguration haben kann und die Wasserstoffatome in 8-, 9- und 14-Stellung zu der 1 3-Äthylgruppe entsprechend der trans-/anti-trans-Konfiguration angeordnet sind, isomerisiert, um die Doppelbindung in die 4,5-Stellung zu verschieben.



   Man kann ein Verfahrensprodukt der Formel 1 in eine andere Verbindung der Formel 1 überführen, indem man eine Carbonylgruppe X mit einem ketalisierenden Alkohol umsetzt, eine ketalisierte Carbonylgruppe zu einer freien Carbonylgruppe hydrolysiert oder eine Carbonylgruppe X zu einer Hydroxymethylengruppe reduziert und eine   1 7ss-Acetyl-    Seitenkette in eine 17a-Acetyl-Seitenkette überführt.



   Die Isomerisierung kann unter Verwendung einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Alkanol oder einem wässrigen Alkanol, durchgeführt werden. Man kann die Isomerisierung ausserdem unter Verwendung einer Base in einem ähnlichen Lösungsmittel durchführen. Wenn die sauren oder basischen Bedingungen genügend stark sind, wird nicht nur die Doppelbindung am Ring A isomerisiert, sondern ausserdem die Seitenkette epimerisiert. Man erhält auf diese Weise ein Gemisch, aus dem sowohl die 17a- als auch die 17ss-Isomeren isoliert werden können.



   So verursacht beispielsweise   1 %ige    methanolische Salzsäure, wenn sie mit der Verbindung eine halbe Stunde unter Rückfluss erhitzt wird, das Auftreten von 16% des 17a-Epimers der 17ss-Verbindung. Durch die Anwendung von weniger stark sauren Bedingungen kann die Epimerisierung praktisch vollständig vermieden werden, während umgekehrt stärker saure Bedingungen zu bevorzugen sind, wenn eine Epimerisierung erwünscht ist.



   Behandelt man z. B. das 17ss-Isomere 24 Stunden lang bei   20     C mit   5%iger    methanolischer Kaliumhydroxydlösung, so erhält man ein Gemisch. welches etwa 75 bis 80% des 17a Epimeren enthält. Lässt man eine stärker verdünnte Alkalilösung (etwa   0,1 %mg)    nur kürzere Zeit einwirken, so wird der Epimerisationsgrad vermindert.



   Die Ausgangsverbindungen können nach bekannten Methoden ohne Schwierigkeiten hergestellt werden. So kann z. B. ein 17-(a-Hydroxy-äthyl)-3-alkoxy-13ss-äthyl-gona2,5(10)-dien (hergestellt durch Birch-Hückel-Hydrierung des entsprechenden 17-Acetyl- oder 17-Hydroxyäthyl-3   alkoxy-13ss-äthyl-gona-1,3,5(10)-triens)    einer Hydrolyse unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung einer schwachen organischen Säure in einem niederen Alkanol, unterworfen werden und ergibt so das entsprechende    1 7-(a-Hydroxy-äthyl)-13ss-äthyl-gon-5(10)-en-3-on.    Letzteres kann anschliessend, z. B. mittels Chromsäure oder nach dem Oppenauer-Verfahren oder unter Verwendung von Es   sigsäureanhydrid    und Dimethylsulfoxyd, oxydiert und in die entsprechende 17-Acetyl-Verbindung übergeführt werden.



  (Bei Anwendung des Oppenauer-Verfahrens besteht die Tendenz zur   Epimerisierung    der 17ss-Verbindung zum 17a Epimeren).



   Die genannten Gonatriene und Gonadiene sind z. B. ge mäss Schweiz. Patent Nr. 547 269 erhältlich. Die in den Formeln I und   II    die Bindung der Atome oder Gruppen zum tetracyclischen Ring andeutenden ausgezogenen Linien sind für die Konfiguration der Verbindungen ohne Bedeutung. So sind in diesen Strukturformeln die   13a-    und 13ss-Verbindungen nicht getrennt bezeichnet, obgleich das Produkt durch eine Synthese erhalten wurde, die ein   Auflösungsstadium    (re solution state) einschliesst und das, wenn man die Terminolo gie der Ubereinkunft von Horeau-Reichstein, die von Fieser und Fieser in  Steroide  (1959), Seite 336, bestätigt wurde, anwendet, ein d-Enantiomer mit einer 8ss-, 9a-, 13ss-, 14a
Konfiguration ist.

  Diese d-Form ist zusammen mit ihrem
Antipoden, dem l-Enantiomer mit einer 8a-, 9ss-, 13a-, 14ss   Konfiguration in Form einer äquimolaren Mischung oder eines Racemats anwesend. Ein Enantiomer ist (+) oder rechtsdrehend, das andere (-) oder linksdrehend. In den folgenden Beispielen werden derartige Strukturen in Überein   stimmung    mit der im Vorhergehenden genannten Übereinkunft als   (+)13ss-Verbindungen    bezeichnet.



   Die 17-Stellung ist ebenfalls ein asymmetrisches Zentrum.



  Aus Gründen der Zweckmässigkeit und der Einfachheit wurden in den vorhergehenden Abschnitten derartige Konfigurationen mit 17a- und 17ss- bezeichnet. In solchen Fällen ist dies in bezug auf das d-Enantiomer, mit der  natürlichen    9a-,8ss-,    14a-, 13ss-Konfiguration geschehen, jedoch ohne Bezug auf den   Auflösungszustand    der Verbindung. Eine entsprechende Deutung ist, dass die 17ss-Gruppe in cis- und die 17a-Gruppe in trans-Stellung zu der Gruppe in 13-Stellung angeordnet ist.



   Das zur Anwendung kommende Ausgangsmaterial der   Formel    2a bzs. 2b ist vorzugsweise ein d-Enantiomer, wobei besonders die d-Enantiomeren eingeschlossen sind, die die 13ss-Alkylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit ihres l-Enantiomers aufweisen. Es werden demnach die d-Verbindungen und die dl-Formen im Gemisch mit den entsprechenden   1-Formen,    insbesondere in Form racemischer Gemische, eingeschlossen.



   Beispiel 1 a)   (+) 17ss-(1t-Hydroxyäthyl) -    13ss-äthyl-gon-5 (10) -en3-on
0,5   g(+) 17ss-(1d-Hydroxy-äthyl)-3-methoxy-      1 3ss-äthyl-    gona-2,5(10)-dien werden in 40 cm3 Methanol, welches 9 cm3 Wasser und 0,66 g Oxalsäuredihydrat enthält, so lange gerührt, bis die gesamte feste Substanz gelöst ist. Dann lässt man eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und isoliert anschliessend das Produkt durch Extraktion mit Äther und nachfolgende Kristallisation aus Methanol. Man erhält so 0,2 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 150 bis   159     C; Infrarotabsorption bei   5,85 cm.   



  b)   (i) 17ss-Acetyl-13ss -äthyl-gon-5(10)-en-3 -on   
0,5 g   ( +) 17ss-(1$-Hydroxy-äthyl) -13ss-äthyl-gon-5 (10) -    en-3-on werden mit 5 ml trockenem, destilliertem Dimethylsulfoxyd und 2,5 ml Essigsäureanhydrid 24 Stunden lang bei   20     C gerührt. Das Gemisch wird in Kaliumcarbonatlösung gegossen, mit Äther extrahiert und aus Methanol, dem eine geringe Menge Pyridin beigegeben ist, kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung als Rohprodukt. Infrarotabsorption bei   5,85 .   



  c)   (+-) 17ss-Acetyl- 13ss-äthyl-gon-4-en-3 -on   
0,1 g   (+)-17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-5(10)-en-3-on    werden bei   20     C unter Rühren mit einem Gemisch aus 1 cm3 10n Salzsäure, 20 cm3 Methanol und 1 cm3 Wasser behandelt. Durch Zugabe von Wasser, Extraktion mit Äther und Kristallisation aus Äthylacetat/Äther erhält man 0,06 g der Titelverbindung.



  Schmelzpunkt: 137 bis   141"    C; Infrarotabsorption bei 5,9 und 6u.



   Beispiel 2
0,2 g   (+)17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-5(10)-en-3-on    werden in 10 cm3 Äthanol gelöst und zu einer Lösung von 15 mg Natrium in 4 cm3 Äthanol hinzugefügt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde unter Stickstoff bei   20     C stehengelassen.



  Das Produkt wird isoliert, indem man die Lösung ansäuert, mit Äther extrahiert, über Aluminiumoxyd chromatographiert und die Verbindung aus Äthylacetat/Äther kristallisiert. Man erhält 0,05 g   g(+)17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-on.   



  Schmelzpunkt: 138 bis   142"    C.



   Beispiel 3
0,5 g   (i) 17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-5(10)-en-3-on    werden in 100 ml 5 %iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung 24 Stunden lang bei   20     C unter Stickstoff stehengelassen.



  Nach dem Ansäuren und Extrahieren mit Benzol leitet man das Produkt über eine kurze Säule aus basischem Aluminiumoxyd und eluiert mit Benzol. Die Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand zweimal aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 0,06   g (¯)17ss-Acetyl-13ss-äthyl-    gon-4-en-3-on, Schmelzpunkt   138-142     C. Die vereinigten Mutterlaugen werden eingedampft und der Rückstand zweimal aus Aceton/Hexan kristallisiert. Man erhält 0,09 g   (-c)17a-Acetyl-13ss    -äthyl-gon-4-en-3 -on.



  Schmelzpunkt: 97 bis   100"    C; Infrarotabsorption bei 5,87; 5,96 und   6,16;    Ultraviolettabsorption bei 240   m,u      (e = 16300).   



   Beispiel 4
0,5 g gemäss Beispiel 1 erhaltenem   (j)17ss-Acetyl-13ss-    äthyl-gon-4-en-3 -on werden in 100 ml 5 %iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung 24 Stunden lang bei   20     C unter Stickstoff stehengelassen. Nach dem Ansäuren und Extrahieren mit Benzol leitet man das Produkt durch eine kurze Säule aus basischem Aluminiumoxyd und eluiert mit Benzol. Die Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand zweimal aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 0,06 g   (+) 17ss-Acetyl- 1 3ss-äthyl-gon-4-en-3-on,    Schmelzpunkt   138-142     C. Die vereinigten Mutterlaugen werden eingedampft und der Rückstand zweimal aus Aceton/Hexan kristallisiert. Man erhält 0,09   g( i) 17a-Acetyl-13,8-äthyl-gon-4-    en-3-on.

 

  Schmelzpunkt bei 97 bis   100"    C; Infrarotabsorption bei 5,87, 5,90 und   6,16;    Ultraviolettabsorption bei 240   mu      (e = 16300    ).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel EMI2.1 worin X eine Hydroxymethylen-, eine Carbonyl- oder eine ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet und worin die Wasserstoffatome in 8-, 9- und 14-Stellung zu der 13-Äthylgruppe entsprechend der trans-/antitrans-Konfiguration und das Wasserstoffatom in 10-Stellung zu der Äthylgruppe entsprechend der cis-Konfiguration angeordnet sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 EMI3.1 <tb> bzw.

<SEP> der <SEP> Formel <SEP> 2b <tb> <SEP> CH <tb> <SEP> H3C1 <SEP> 1 <SEP> 3 <tb> <SEP> 2 <tb> <SEP> i <SEP> (2b3 <tb> <SEP> H <tb> <SEP> o <tb> worin die Gruppe in 17-Stellung jede Konfiguration haben kann und die Wasserstoffatome in 8-, 9- und 14-Stellung zu der 1 3-Äthylgruppe entsprechend der trans-/antitrans-Konfiguration angeordnet sind, isomerisiert, um die Doppelbindung in die 4,5-Stellung zu verschieben.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-on herstellt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man, falls im erhaltenen Produkt X eine Carbonylgruppe bedeutet, diese ketalisiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man, falls im erhaltenen Produkt X eine Carbonylgruppe bedeutet, diese zu einer Hydroxymethylengruppe reduziert.

4. Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass man, falls im erhaltenen Produkt X eine ketalisierte Carboxylgruppe bedeutet, diese durch Hydrolyse freilegt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt eine 17-Acetylseitenkette cis zu der 13-Äthylgruppe aufweist und das Produkt zu einer Verbindung mit einer trans zu 13-Äthylgruppe liegende 17-Acetylgruppe isomerisiert wird.