Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-13-äthylgon-4-enen mit progestationaler Wirksamkeit oder spezifischer hormonaler Aktivität, die auch als Zwischenstufen für die Herstellung weiterer derartiger Steroide geeignet sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Steroide besitzen die Formel
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worin X eine freie oder geschützte Carbonylgruppe, insbesondere eine ketalisierte Carbonylgruppe, bedeutet und worin die Wasserstoffatome in 8-, 9- und 1 4-Stellung zu der 13 Äthylgruppe im Kern C entsprechend der trans-/anti-trans Konfiguration und das Waserstoffatom in 10-Stellung zu der Äthylgruppe entsprechend der cis-Konfiguration angeordnet sind.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, in denen X eine ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet, können anschliessend durch Oxydation oder Hydrolyse in Verbindungen übergeführt werden, in denen X die Bedeutung einer Carbonylgruppe besitzt, und die progestationale oder andere hormonale Eigenschaften aufweisen. So besitzt beispielsweise ( + 17P-Acetyl- -13p-äthyl-gon-4-en-3-on die 10fach progestationale Wirksamkeit von Progesteron, während sein Isomeres ( + ) 17a- -Acetyl-l 3B-äthyl-gon-4-en-3-on eine äquivalente progestationale Aktivität aufweist. Das Verhältnis der Aktivitäten bei oraler und bei parenteraler Verwendung ist dabei gleich 1, wie die entsprechend den Standard-Testmethoden durchgeführte Untersuchung ergab.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel 1, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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worin X' die Hydroxymethylen- oder eine freie oder gechützte Carbonylgruppe und Z eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeuten, wobei mindestens X' oder Z die Hydroxymethylengruppe ist, die gestrichelten Linien eine 5-Stellung endende Äthylenbindung bezeichnen, wobei die in 17-Stellung angeordnete Gruppe jede Konfiguration aufweisen kann, und worin die Wasserstoffatome in 8-, 9- und 14-Stellung zu der 13 -Äthylgruppe entsprechend der trans-/anti-trans-Konfiguration angeordnet sind, in 3- und/oder 20-Stellung oxydiert, und wenn das Produkt ein 3-Oxo-5(10 > oder -5-en ist, dieses zum 3-Oxo-4-en isomerisiert.
Das oxydierte Produkt kann man anschliessend in eine andere Verbindung der Formel 1 überführen durch Umsetzung der Carbonylgruppe X mit einem ketalisierenden Alkohol, Hydrolyse einer ketalisierten Carbonylgruppe X zu Hydroxymethylen oder Isomerisierung einer 17p-Acetylseitenket- te zu einer 17,x-Acetylseitenkette.
Die Oxydation wird zweckmässigerweise unter Verwendung eines herkömmlichen Oxydationsmittels, wie z.B. Chromsäure, oder nach dem sog. Oppenauer-Verfahren durchgeführt.
Falls die Doppelbindung im Kern A in 5(10)- oder in 5,6 Stellung angeordnet ist, sollte die Reaktion unter Bedingungen durchgeführt werden, die genügend sauer oder basisch sind.
um eine Isomerisierung zu bewirken, so dass die DoPpelbin- dung in die 4,5-Stellung verschoben wird. Befindet sich die Doppelbindung bereits in dieser Stellung, so erübrigen sich Vorkehrungen, die eine Isomerisierung bewirken.
Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Verbindungen der Formel 2 können nach Standardmethoden aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
So kann z.B. zur Herstellung einer Verbindung der Formel 2, bei der Z eine Carbonylgruppe bedeutet, eine Verbindung der Formel
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hydrolysiert werden. In dieser Formel hat Y die Bedeutung einer geschützten Oxo-Gruppe, die in Verbindung mit den durch die gestrichelten Linien angedeuteten ungesättigten Bindungen in den Kernen A und B durch Hydrolyse mittels einer Säure in ein 3-Oxo-4-en oder ein 3-Oxo-5(10)-en übergeführt werden kann.
Y kann eine einfach-substituierte oder unsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Acylgruppe sein, welche über Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel an den Ring A gebunden ist und die in Verbindung mit zwei Doppelbindungen steht, von denen eine in 3-Stellung und die andere in 5-Stellung endet. Y kann ausserdem zwei substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die miteinander verbunden sein können, und die über Sauerstoffoder Schwefel an den Ring A gebunden sind, in Verbindung mit einer einzelnen, in 5-Stellung endenden Doppelbindung entsprechen. Vorzugsweise ist das organische Radikal von Y ein Kohlenwasserstoff (ohne andere Substituenten).
Y kann z.B. was besonders vorteilhaft ist, eine Alkoxygruppe, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe oder eine substituierte Alkoxygruppe, z.B. eine Methoxy-methoxy- oder eine Dihydroxy-propyloxygruppe, sein. Ausserdem kann Y eine Alkylthiogruppe, z.B. eine Äthylthio- oder Benzylthiogruppe, eine Acyloxygruppe, z.B. eine Acetoxygruppe, oder eine disubstituierte Aminogruppe, z.B. eine N-Pyrrolidylgruppe, sein. Darüber hinaus kann Y die Bedeutung einer Alkylendioxygruppe, z.B. einer Äthylendioxygruppe, oder einer Alkylendithiooder einer Alkylenthiooxygruppe haben.
Als Beispiele für Verbindungen der Formel 3 können die folgenden Verbindungsgruppen genannt werden: 3-Enol-äther, 3-Enol-acylate, 3-Enol-thioäther und 3-Enamine der entsprechenden 3-Ketone oder die Ketale, Thioketale oder Hemithioketale von 3-Oxo-4-en- oder 3-Oxo-5(1 0)-en-Verbindungen.
Die Hydrolyse wird normalerweise im sauren Medium vorgenommen. In Fällen, in denen die schützende Gruppe eine Estergruppe ist, kann zusätzlich eine Base zur Anwendung kommen und bei bestimmten Enaminen kann die Hydrolyse unter neutralen oder basischen Bedingungen durchgeführt werden. Der ungesättigte Zustand im Ring A ist derart beschaffen, dass durch die Hydrolyse der organische Teil der Gruppe Y entfernt und jede in 3-Stellung endende Doppelbindung in eine Oxo-Gruppe umgewandelt wird. Die in 5-Stellung endende Doppelbindung, soweit sie sich nicht schon in 4,5-Stellung befindet, wird unter genügend sauren oder basischen Bedingungen in diese Stellung verschoben. Man verwendet für diesen Zweck üblicherweise starke Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, oder Alkalien. Schwächere Säuren, wie z.B. organische Säuren, z.B.
Oxalsäure, können verwendet werden, wenn sich die Doppelbindung bereits in 4-5-Stellung befindet, bzw. wenn die in 5(10)- oder 5,6-Stellung befindliche Doppelbindung während des obengenannten Oxydationsvorganges isomerisiert werden soll.
So wird z.B. ein 2,5(10)-Dien-3-äther durch eine Hydrolyse unter milden Bedingungen, z.B. unter Verwendung einer schwachen organischen Säure, wie z.B. wässriger alkoholischer Oxalsäure, bei 30"C, in das 3-Oxo-5(10)-en übergeführt, welches in einem zweiten Verfahrenschritt dann durch Behandeln mit einer stärkeren Säure oder Base in das gewünschte 4-En übergeht. Dieser 2-Stufen-Prozess ist dem Ein-Stufen-Verfahren unter stärker sauren Bedingungen, welches direkt zum gewünschten 4-En führt, bekanntlich chemisch gesehen äquivalent. Zur Durchführung des Ein-Stufen-Verfahrens kommt in der Regel eine starke Säure, üblicherweise eine Mineralsäuse, wie Salzsäure, z.B. wässrige 6n-Salzsäure, bei 80"C zur Anwendung.
Darüber hinaus kann eine 1 7l-Acetyl-Seitenkette durch Einwirkung von Säuren oder Basen in ein Gemisch, welches überwiegend die 17cc-Verbindung und in geringem Masse die 17s- Verbindung enthält, übergeführt werden. Das Prinzip, eine Oxo- oder Carbonylgruppe durch Überführung in eines der im vorhergehenden genannten Derivate zu schützen, ist allgemein bekannt; es wird hierzu auf Djerassi, Steroid Reactions, Holden-Day 1963 verwiesen.
Die zuvor genannten Ausgangsmaterialien können aus 3-Alkoxy- 1 p-äthyl-gona- 1,3,5(1 0)-trien- 1 7-onen nach bekann- ten Verfahren hergestellt werden. (Britische Patentschrift 1 010 051). Dies kann z.B. durch 17-Äthinylierung, (Brit. Patentschrift 1 041 277) anschliessende Umwandlung des entstehenden 170c-Äthinyl-170-ols durch Acylierung, Behandeln mit N-Bromacetamid zur Einführung einer 17,x-Dibromacetyl- gruppe und anschliessende Entfernung des Broms mittels Zink und Essigsäure geschehen, wobei eine 17cc-Acetyl-17,-acetoxy- -Verbindung entsteht, wie dies beispielsweise in Beispiel 1 beschrieben ist.
Eine derartige 17,cc-Acetyl-l 78-acetoxy-Verbin- dung kann einer Birch-Hückel-Hydrierung unterworfen werden, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, und gibt dann, vorausgesetzt, dass gleichzeitig eine Desacetoxylierung und eine Reduktion am C20-Atom (Pregnan-Numerierung) stattfindet, 17ss-(α-Hydroxy-äthyl)-3-alkyoxy-13ss-äthyl-gona-2,5(10)-dien.
Die Desacetoxylierung der 17,cc-Acetyl-17;p-acetoxy-Zwischen- stufe kann aber auch vor der Durchführung der Birch-Hückel -Hydrierung vorgenommen werden. Man behandelt zu diesem Zweck mit Calcium in flüssigem Ammoniak und erhält als Zwischenstufe ein 1 7f -Acetyl- 1 3B-äthyl-3-acyloxy-gona- 1,3,5- (1 0)-trien, welches dann einer Birch-Hückel-Hydrierung unterworfen werden kann und ein 17Ca-Hydroxy-äthyl)-3-alkoxy- -1 3B-äthyl-gona-2,5(1 O)-dien ergibt oder welches zunächst ketalisiert und dann einer Bich-Hückel-Hydrierung unterworfen werden kann. Man erhält dann ein 17-(ketalis.
Acetyl)-3-alk oxy- 1 3p-äthyl-gona-2,5( 1 0)-dien. Schliesslich kann man die 1 7 -Äthinyl- 1 7-ol-Zwischenstufe zunächst mit Quecksilbersulfat hydrieren, wodurch eine 17-Acetyl-16,17-äthylen-Zwischenstufe entsteht, die dann zu 17;h-Acetyl-13p-äthyl-3-alk- oxy-gona-1,3,5(10)-trien hydriert wird. Die letztgenannte Verbindung kann dann, wie bereits oben erwähnt, einer Birch Hückel-Hydrierung unterworfen werden.
Gemäss einer weiteren Verfahrensweise zur Herstellung der Ausgangsmaterialien wird ein 17Aceton durch Äthylierung in ein 17a-Äthyl-17f3-ol übergeführt, welches zu einer 17-Äthyliden-Zwischenstufe dehydriert wird. Diese Zwischenstufe wird dann abermals hydriert, beispielsweise durch Einwirkung eines Borhydrids, so dass man eine 17p-(,a-Hydroxy- -äthyl)-Zwischenstufe erhält, wie bereits im vorhergehenden erwähnt. Eine derartige Zwischenstufe kann dann einer Birch Hückel-Hydrierung unterworfen und anschliessend in einem sauren Medium hydrolysiert werden. Man erhält so ein Ausgangsmaterial der Formel 2.
Durch die Hydrolyse einer Verbindung der Formel 3 erhält man, wie bereits erwähnt, eine als Ausgangsmaterial geeignete Verbindung der Formel 2, in welcher Z die Bedeutung einer Carbonylgruppe hat und X' einer Hydroxymethylengruppe entspricht. Verbindungen der Formel 2, bei denen Z einer Hydroxymethylengruppe und X' einer Hydroxymethylen-, einer Carbonyl- oder einer geschützten Carbonylgruppe entsprechen, können ausgehend von 3-Hydroxy- oder 3-Acyloxy-l 38-äthyl-gon-4,5(1 0)- oder 5,6-en-17-on hergestellt werden, indem man die Seitenkette in 17-Stellung in der obenbeschriebenen Weise aufbaut und dann die schützende 3-Estergruppe durch Hydrolyse entfernt.
In den Formeln 1 und 2 werden durchgehende Linien benutzt, um die Stellung der Atome oder Gruppen in bezug auf den tetracyclischen Ring anzudeuten. Diese Linien sind für die Konfiguration der Verbindungen ohne Bedeutung. So sind in diesen Strukturformeln die 13a- und 13p-Verbindun- gen nicht getrennt bezeichnet, obgleich das Produkt durch eine Synthese erhalten wurde, die ein Auflösungsstadium (resolution state) einschliesst und das, wenn man die Terminologie der Übereinkunft von Horeau-Reichstein, die von Fieser und Fieser in Steroide (1959), Seite 336, bestätigt wurde, anwendet, ein d-Enantiomer mit einer 8P-, 9a-, 138-, 14a-Konfiguration ist.
Diese d-Form ist zusammen mit ihrem Antipoden, dem l-Enantiomeren mit einer 8α-, 9,-, 13α-, 14p-Konfiguration in Form einer äquimolaren Mischung oder eines Racemats anwesend. Ein Enantiomer ist (+) oder rechtsdrehend, das andere (-) oder linksdrehend. In den folgenden Beispielen werden derartige Strukturen in Übereinstimmung mit der im vorhergehenden genannten Übereinkunft als (t) 1 3frVer- bindungen bezeichnet.
Die 17-Stellung ist ebenfalls ein asymmetrisches Zentrum.
Aus Gründen der Zweckmässigkeit und der Einfachheit wurden in den vorhergehenden Abschnitten derartige Konfigurationen mit 17,sc- und 1 7p bezeichnet. In solchen Fällen ist dies in bezug auf das d-Enantiomer, mit der natürlichen 9a-, 8p-, 14a-, 13p-Konflguration geschehen, jedoch ohne Bezug auf den Auflösungszustand der Verbindung. Eine entsprechende Deutung ist, dass die 17p-Gruppe in cis- und die 17 - Gruppe in trans-Stellung zu der Gruppe in 13-Stellung angeordnet ist.
Das verwendete Ausgangsmaterial der Formel 2 ist vorzugsweise ein d-Enantiomer, wobei besonders die d-Enantiomeren eingeschlossen sind, die die 13u-Alkylgruppe in Gegen wart oder Abwesenheit ihres l-Enantiomers aufweisen. Es werden demnach die d-Verbindungen und die dl-Formen im Gemisch mit den entsprechenden 1-Formen, insbesondere in Form racemischer Gemische, eingeschlossen.
Beispiel I a) (#) 17ss-Acetoxy-17α-äthinyl-13ss-äthyl-3-methoxy-gona- -1,3,5(10)-trien 1,1 g (#) 13ss-Äthyl-17α-äthinyl-17ss-hydroxy-3-methoxy- -gona-1,3,5(10)-trien werden mit 0,3 g Toluol-p-sulfonsäure und 10 cm3 Essigsäureanhydrid so lange geschüttelt, bis man eine homogene Lösung erhält; dann lässt man 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird durch Rühren mit Wasser, welches eine kleine Menge Pyridin enthält, zersetzt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit Wasser, wässriger 2n-Natriumhydroxydlösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, der kristalline Rückstand in Benzol gelöst und über eine kurze Aluminiumoxydsäule filtriert.
Das Produkt wird aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so 0,98 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 178 bis 182 C. Infrarotabsorption bei 3,02 und 5,75 lt.
b) (#) 17ss-Acetoxy-17α-dibromacelyl-13ss-äthyl-3-methoxy- -gona-1,3,5(10)-trien
0,6 g (#) 17ss-Acetoxy-17α-äthinyl-13ss-äthyl-3-methoxy- -gona-1,3,5(10)-trien werden in 25 cm3 tertiärem Butanol gelöst, dann fügt man 0,4 cm3 Wasser und 0,55 g N-Bromacetamid hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden lang stehengelassen; dann werden 10 cm3 Wasser zugesetzt, das Gemisch auf 0 C abgekühlt und 3 Stunden stehengelassen.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit wässrigem Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,72 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt bei 85 bis 92 C.
c) (#) 17ss-Acetoxy-17α-acetyl-13ss-äthyl-3-methoxy-gona- -1,3,5(10)-trien
0,7 g (#) 17ss-Acetoxy-17α-dibromacetyl-13ss-äthyl-3- -methoxy-gona-1,3,5(10)-trien werden in einem Gemisch aus 27 cm3 Essigsäure, 2,7 cm3 Wasser und 0,7 g Natriumacetat mit 0,99 g Zinkstaub 15 Minuten lang unter Rühren auf 100 C erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und das Produkt durch Zugabe von Wasser aus dem Filtrat ausgefällt. Man filtriert abermals, trocknet den Rückstand und kristallisiert aus Äthylacetat/Methanol um. Man erhält so 0,25 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt bei 144 bis 148 C.
Infrarotabsorption bei 5,8 und 5,9 21.
d) (#) 17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-40-en-3-(18-homo-19-nor progesteron)
0,24 g (#) 17ss-Acetoxy-17α-acetyl-13ss-äthyl-3-methoxy- -gona-1,3,5(10)-trien in 5 cm3 Dioxan werden unter Rühren zu einer Lösung von 0,15 g Lithium in 100 cm3 flüssigem Ammoniak hinzugefügt. Nach 30 Minuten fügt man 8 cm3 Methanol und anschliessend 0,5 g Lithium in kleinen Stücken hinzu. Durch Zugabe von Wasser und Extraktion mit Äther erhält man 0,218 g eines harzartigen Produktes, nämlich (#)-13ss-Äthyl-17ss-(1#-hydroxyäthyl)-3-methoxy-gona-2,5(10)- -dien. Dieses wird 15 Minuten lang mit 5 cm3 4n HCI in 8 cm3 Methanol unter Rückfluss erhitzt.
Durch Zugabe von Wasser und nachfolgende Extraktion mit Äther erhält man 0,182 g eines harzartigen Produktes, nämlich (#)-13ss-Äthyl-17ss- -(1 #-hydroxyäthyl)-gon-4-en-3-on. das in 30 cm3 Aceton, welches 0,5 g wasserfreies Magnesiumsulfat enthält, gelöst wird.
Die Lösung wird tropfenweise mit 8n Chromsäure unter ständigem Quirlen versetzt, bis sie eine bleibende gelb/orange Färbung annimmt. Man fügt Isopropanol im Überschuss hinzu und dampft zur Trockne ein. Durch Zugabe von Wasser und Extraktion mit Äther erhält man ein gummiartiges Produkt, das nur schwer kristallisiert. Man löst das Produkt in Benzol/ Äther, filtriert über Aluminiumoxyd und kristallisiert aus Äthylacetat/Äther um. Dabei erhält man 0,072 g (#) 17.p- -Acetyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-on mit einem Schmelzpunkt 138 bis 142 C. Infrarotabsorption bei 5,9 und 6ge.
Beispiel 2 a) (#) 13ss-Äthyl-17-äthyliden-3-methoxy-gona-1,3,5(10)-trien
Eine Lösung von 10 g (1) l3frÄthyl-l7 -äthyl-3-methoxy- -gona-1,3,5(10)-trien-17B-ol in 50 cm3 Pyridin wird mit 20 cm3 Phosphoroxychlorid 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann wird das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen vorsichtig auf Eis gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und nacheinander mit 10%iger Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6,5 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt bei 107 bis 108 C.
Analyse: C22H30O berechnet: C 85,11% H 9,74% gefunden: C 85,41% H 9,47% b) (#) 13ss-Äthyl-17ss-(1#-hydroxy-äthyl)-3-methoxy-gona- -1.3,5(10)-trien
Durch eine Lösung von 6,5 g ( + ) 13.8-Äthyl-1 7-äthyliden- -3-methoxy-gona-1,3,5(10)-trien in 300 cm3 trockenem Tetrahydrofuran leitet man 90 Minuten lang Diboran, welches durch portionsweise Zugabe von 14 g Natriumborhydrid in 400 cm3 Diäthylenglycoldimethyläther zu 105 cm3 Bortrifluoridätherat in 350 cm3 Diäthylenglycoldimethyläther hergestellt wird. Das Gemisch lässt man 16 Stunden lang stehen und zersetzt es dann vorsichtig durch Zugabe von Wasser.
Dann werden 15 g Natriumhydroxyd in 120 cm3 Wasser und 120 cm3 30%iges Wasserstoffperoxyd zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält daraus 2,55 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt bei 117 bis 120 C. Durch weitere Reinigung erhält man eine Probe mit einem Schmelzpunkt bei 125 bis 127 C.
Analyse: C23H33O3 berechnet: C 80,44% H 9,83% gefunden: C 80,42% H 9,66% c) (#) 13ss-Äthyl-17ss-(1#-hydroxyäthyl)-3-methoxy-gona- -2,5(10)-dien
Eine Lösung von 3,0 g (#) 13ss-Äthyl-17ss-(1#-hydroxy- -äthyl)-3-methoxy-gona-1,3,5(10)-trien in 100 cm3 Tetrahydrofuran wird zu 500 cm3 destilliertem flüssigen Ammoniak hinzugefügt; anschliessend gibt man zu diesem Gemisch 3,0 g Lithium in kleinen Stücken. Diese Mischung wird eine Stunde lang gerührt, dann gibt man im Laufe von 15 Minuten
110 cm3 Äthanol hinzu. Sobald die blaue Farbe verschwindet.
wird der grösste Teil des Ammoniaks verdampft, mit Wasser verdünnt und der pH-Wert durch Ansäuern mit Essigsäure auf 6 eingestellt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert u. die ätherische Lösung erst mit wässriger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,84 g der Titelverbin dung mit einem Schmelzpunkt bei 153 bis 159 C; Infrarotabsorption: Maxima bei 2,85, 5,9 und 6,0lt' d) ( + 1 3ss-Äthyl-17ss-(1#-hydroxyäthyl)-gon-4-en-3-on
Ein Gemisch aus 1,8 g (+) 13ss-Äthyl-17ss-(1#-hydroxy- -äthyl)-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien, 3 cm3 1 0n Salzsäure, 2 cm3 Wasser und 45 cm3 Methanol wird eine Stunde lang bei 25 C gerührt.
Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält so 0,75 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt bei 170 bis 175 C; Ultraviolettabsorption: Maxima mum bei 242 mlt = 14400), Infrarotabsorption: Maxima bei 2,95, 6,0 und 6,2 lt' Aus der Mutterlauge konnte weiteres Material (0,22 g) mit einem Schmelzpunkt bei 168 bis 173 0C gewonnen werden.
e) ( # ) 13P-A thyl-17p-acetyl-gon-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 0,72 g (#) 13ss-Äthyl-17ss-(1#-hy- droxy-äthyl)-gon-4-en-3-on in 40 cm3 Aceton fügt man im Laufe von 5 Minuten bei 0 C 2,3 cm3 8n Chromsäure hinzu.
Man rührt weitere 5 Minuten bei 0 C, fügt anschliessend Isopropanol und Magnesiumsulfat im Überschuss hinzu and filtriert das Gemisch. Dann gibt man zu dem Filtrat Benzol hinzu, wäscht mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert und getrocknet.
Ausbeute: 0,5 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt bei 141 bis 144 C. Infrarotabsorption: Maxima bei 5,9, 6,0 und 6,2 p; Ultraviolettabsorption: Maximum bei 241 my (E=16500).
Beispiel 3 a) ( + 1 17p,-Acetyl-13p-äthyl-3-methoxy-gona-1,3,5(10)-trien
Eine Lösung von 5 g (+) 17iP-Acetoxy-l 70c-acetyl-138- -äthyl-3P-methoxy-gona-l ,3,5(10)-trien in 50 cm3 Dioxan werden zu einer Lösung von 2,5 g Calcium in 850 cm3 flüssigem Ammoniak hinzugefügt und das Gemisch 30 Minuten lang gerührt. Dann gibt man 12,5 g Ammoniumchlorid hinzu, verdampft das Ammoniak fügt Wasser hinzu und filtriert den Niederschlag ab. Nach dem Trocknen und Umkristallisieren des Niederschlags aus Äthylacetat erhält man 3,2 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt bei 118 bis 121 C. Infrarotabsorption: Maxima bei 5,78, 6,45 und 6,66 .
b) (#) 17α-Acetyl-13ss-äthyl-3-methoxy-gona-1,3,5(10)-trien
0.15 g (#) 17ss-Acetyl-13ss-äthyl-3-methoxy-gona-1,3,5(10).
-trien in 20 cm3 Methanol werden mit 1,34 g Kaliumhydroxyd 24 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre bei 250C gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äther verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein gummiartiges Produkt, welches die Titelverbindung, verunreinigt mit 25% Ausgangsmaterial, enthält, wie mit Hilfe der magnetischen Kernresonanzspektroskopie und der Gas-/Flüssigkeits-Chro- matographie festgestellt werden konnte.
c) ( + 1 7α-Acetyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-on
2,0 g (#) 17α-Acetyl-13ss-äthyl-3-methoxy-gona-1,3,5(10)- -trien werden mit Lithium und Äthanol in flüssigem Ammoniak reduziert (das Gleichgewichtsgemisch wurde bereits im vorhergehenden Beispiel beschrieben); anschliessend mit Säure hydrolysiert und dann, wie in Beispiel 2 für ( + 13ss-Äthyl- -17ss-(1#-hydroxyäthyl)-3-methoxy-gona-1,3,5(10)-trien beschrieben, mit Chromsäure oxydiert. Man erhält 0,8 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt bei 92 bis 95 C.
Das Produkt enthält 20% der isomeren 17ss-Verbindung, wie mittels der magnetischen Kernresonanzspektroskopie festgestellt wurde [Absorption bei 2,15 (Protonen von 17. -Acetyl) und bei 2,25 (Protonen von 17p-Acetyl), wobei die erstere vorherrschend ist].
Analyse: C21H3002 berechnet: C 80,21% H 9.62% gefunden: C 80,09% H 9,40%
Beispiel 4 ( + ) 13fi-A thyl-17p,-acetyl-3-methoxy-gona-1,3,5(10)-trien und (#) 13ss-Äthyl-17ss-acetyl-gon-4-en-3-on 1,0 g (#) 13ss-Äthyl-17ss-(1#-hydroxyäthyl)-3-methoxy- -gona-1,3,5(10)-trien in 50 cm3 Aceton werden mit 1,5 cm3 8n Chromsäure versetzt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 25 C stehengelassen. Das überschüssige Reagens wird durch Zugabe von 2-Propanol zersetzt und die Mischung durch Celite filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und das resultierende gummiartige Produkt aus 95%igem Äthanol kristallisiert. Man erhält 0,6 g der ersten Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt bei 118 bis 120 C.
Durch weitere Reinigung wurde eine Probe mit einem Schmelzpunkt bei 119 bis 121 0C erhalten. Infrarotabsorption: Maximum bei 5,89 .
Analyse: C23H30O2 berechnet: C 80,93% H 9,26% gefunden: C 80,99% H 8,96%
Diese Verbindung kann einer Birch-Hückel-Hydrierung unterworfen werden, wobei man ( + ) 13ss-Äthyl-17ss-(1#-hy- droxyäthyl)-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien erhält. Dieses kann anschliessend mittels methanolischer Salzsäure zu (#) 13ss -Äthyl-17ss-(1 -hydroxyäthyl)-gon-4-en-3-on hydrolysiert werden. Durch nachfolgende Oxydation mit Chromsäure in Aceton als Lösungsmittel in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise erhält man dann das gleiche Produkt nämlich (#) 13ss-Äthyl- -17ss-acetyl-gon-4-en-4-on.
Beispiel 5 a) (j) 17/p,-(1i-Hydroxyäthyl)-13p-äthyl-gon-5(10)-en-3-on
0,5 g (+) 17 17ss-(1 S-Hydroxyäthyl)-3-methoxy- 138-äthyl- -gona-2,5(10)-dien (Beispiel 2) werden in 40 cm3 Methanol, welches 9 cm3 Wasser und 0,66 g Oxalsäuredihydrat enthält, so lange gerührt, bis die gesamte feste Substanz gelöst ist.
Dann lässt man eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und isoliert anschliessend das Produkt durch Extraktion mXt Äther und nachfolgende Kristallisation aus Methanol. Man erhält so 0,2 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 150 bis 159 C; Infrarotabsorption bei 5,85 .
b) (#) 17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-5(10)-en-3-on
0,5 g (+) 17ss-(1#-Hydroxy-äthyl)-13ss-äthyl-gon-5(10)-en- -3-on werden mit 5 ml trockenem, destilliertem Dimethylsulfoxyd und 2,5 ml Esigsäureanhydrid 24 Stunden lang bei 20 C gerührt. Das Gemisch wird in Kaliumcarbonatlösung gegossen, mit Äther extrahiert und aus Methanol, dem eine geringe Menge Pyridin beigegeben ist, kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung als Rohprodukt. Infrarotabsorption bei 5.85 .
c) (#) 17ss-Acctyl-13ss-äthyl-gon-4-en-3-on
0,1 g (+) 17ss-Acetyl-13ss-äthyl-gon-5(10)-en-3-on werden bei 20 C unter Rühren mit einem Gemisch aus 1 cm3 10 n Salzsäure, 20 cm3 Methanol und 1 cm3 Wasser behandelt.
Durch Zugabe von Wasser, Extraktion mit Äther und Kristallisation aus Äthylacetat/Äther erhält man 0,06 g der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 137 bis 141 C; Infrarotabsorption bei 5,9 und 6lt'
Beispiel 6
0,5 g(#) 17P-Acetyl-13:P-äthyl-gon-4-en-3-on (s. Beispiel 1) werden in 100 ml 5%iger methanolischer Kaliumhydroxyd lösung 24 Stunden lang bei 20"C unter Stickstoff stehengelassen. Nach dem Ansäuern und Extrahieren mit Benzol, leitet man das Produkt durch eine kurze Säule aus basischem Aluminiumoxyd und eluiert mit Benzol. Die Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand zweimal aus Aceton/ Hexan umkristallisiert. Man erhält 0,06 g ( + ) 1 7p-Acetyl -13,B-äthyl-gon-4-en-3-on, Schmelzpunkt 138-1420C. Die vereinigten Mutterlaugen werden eingedampft und der Rückstand zweimal aus Aceton/Hexan kristallisiert.
Man erhält 0,09 g ( + ) 1 7 -Acetyl-l 3-äthyl-gon-4-en-3-on. Schmelzpunkt bei 97 bis 100"C; Infrarotabsorption bei 5,87, 5,90 und 6,16 sst; Ultraviolettabsorption bei 240 mpt (s = 16300).