DE1568688B2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroiden, sowie 17 beta-Hydroxy-8 alpha, 10 alpha-östra-4,6-dien-3-on - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroiden, sowie das 17/?-Hydroxy-8a,10a-östra-4,6-dien-3-on als neue Verbindung.

3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroide sind wegen ihrer hormonalen Eigenschaften Verbindungen von pharmakologischem Interesse. Sie sind gleichfalls von Wert als Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen Steroiden von pharmakologischem Interesse, beispielsweise zur Herstellung von 4-Dehydro-3-ketonen wie 19-Nortestosteron.

Bei der Reduktion mit Metall/Ammoniak- oder Metall/Amin-Reduktionssystemen, beispielsweise mit Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, werden die 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroide in die entsprechenden 3-Oxo-5-dehydro-19-nor-steroide umgewandelt, die bei der Konjugation unter sauren oder basischen Bedingungen S-Keto^-dehydro-W-norsteroide ergeben, eine Verbindungsart, die wertvolle hormonale Aktivität besitzt. So kann beispielsweise 17/S-Hydroxy-östra-4,6-dien-3-on auf diese Weise in 19-Nor-testosteron umgewandelt werden, eine wertvolle Verbindung, die nach anderen Verfahren nicht leicht zu erhalten ist.

Bisher war es lediglich möglich, 4,6-Dehydro-3-ketone direkt, ausgehend von 4-Dehydro-3-ketonen, herzustellen, die ihrerseits durch Totalsynthese oder auf verschiedenen Wegen aus Sapogenin-Derivaten erhalten wurden.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroiden, ausgehend von ' leicht synthetisch herstellbaren Ausgangsmaterialien, gefunden, was somit einen besonders zweckmäßigen Weg für die Herstellung von aktiven 19-Nor-steroiden liefert.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroiden ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen 2,5(10),7-Dehydrosteroid-3-äther oder ein 5(10),7-Dehydrosteroid-3-ketal mit einer Säure unter Bildung eines 3-Oxo-5(10),7-dehydro-19-nor-steroids in an sich bekannter Weise umsetzt und dieses Produkt anschließend mit einer Säure oder Base zur Bildung des gewünschten 3-Oxo-4,6-dehydro-19-steroids behandelt.

Die Säure ist vorzugsweise eine starke Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Perchlor-, p-Toluolsulfon- oder Phosphorsäure. Die Base kann beispielsweise ein Alkalimetallhydroxyd-, carbonat,-bicarbonat oder-alkylat sein. Vorzugsweise ist ein inertes Lösungsmittel anwesend, vorzugsweise ein wäßriges organisches Lösungsmittel, beispielsweise ein Alkanol wie Methanol, Äthanol u. dgl. oder ein cyclischer Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Die 3-Oxo-5(l 0),7-dehydrosteroid-Verbindung wird bequem aus einem 2,5(10),7-Dehydro-steroid-3-äther oder einem 5(10),7-Dehydro-steroid-3-ketal durch Behandlung mit einer schwachen Säure hergestellt, beispielsweise mit einer niedrigen aliphatischen Säure, wie Essig- oder Propionsäure, vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie einem Alkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol. Derartige 2,5(10),7-Dehydrosteroid-3-äther sind in der deutschen Offenlegungsschrift 15 68 686 beschrieben.

Es wurde weiterhin gefunden, daß der 2,5(iO),7-Dehydrosteroid-3-äther oder die 5(10),7-Dehydrosteroid-3-ketale in das 3-Oxo-5(10),7-dehydrosteroid durch Behandlung mit einer starken Säure, wie sie oben beschrieben ist, umgewandelt werden kann, wobei die erfindungsgemäße Umlagerung in situ abläuft, um das gewünschte 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroid zu ergeben. Die starke Säure kann eine von denen sein, die für die Umlagerungsreaktion spezifiziert sind.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide können verschiedene Substituenten in den Ringen C und D tragen, beispielsweise eine 17-Oxogruppe, eine geschützte 17-Oxogruppe, wie eine Ketalgruppe, oder eine 17-Hydroxy- oder 17-Acyloxygruppe oder eine 17-Acyl-, 17-Acetoxyacetylgruppe, eine aliphatische oder araliphatische Gruppe in 17-Stellung, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Äthinyl-, Chloräthinylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit einer 17-Hydroxy- oder 17-Acyloxygruppe.

Die 17-Acyloxygruppe kann beispielsweise eine niedrige aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein, beispielsweise eine Propionyloxy- oder Acetoxygruppe.

Substituenten, die gegenüber saurer Hydrolyse empfindlich sind, können im Verlauf der Reaktion angegriffen werden, es können jedoch trotzdem brauchbare Endprodukte entstehen, beispielsweise kann eine 17-Ketalgruppe in eine 17-Oxogruppe umgewandelt werden.

Die 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroide werden normalerweise in der Hauptsache die 8/?,9 et, 10/J-Isomeren sein, jedoch wird, wenn die erfindungsgemäße Umsetzung unter basischen Bedingungen durchgeführt wird, ein Teil der entsprechenden 8a,9alOa-Isomeren gebildet. Die S-Oxo^o-dehydro-Sa^aJOa-^-norsteroide sind neue Verbindungen. Sie können in die entsprechenden 8/?, 9a, 10/?-Isomere durch Behandlung mit Säure, beispielsweise mit einer Mineralsäure,

wie ■ Chlorwasserstoffsäure, beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, überführt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie zu beschränken. Temperaturangaben sind in °C.

Beispiel 1
17 /J-Hydroxyöstra-^o-dien-S-on

67 mg 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17/S-ol in 3 ml siedendem Methanol werden mit 0,75 ml wäßriger S^n-Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, in Vakuum konzentriert und mit Wasser verdünnt.

Das ölige Produkt wird in Äther extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der zurückbleibende Schaum (58 mg), kristallisiert aus Äther-Petroläther, ergibt 25 mg 17/?-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on, F = 176 bis 180⁰C, [a]_D = +18⁰C (o = 1,0 in CHOL₃), Amax = 282 ηΐμ (ε = 22400).

Beispiel 2

Herstellung von 17/5-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on aus 17 ß-Hydroxyöstra-5( 10),7-dien-3-on mit

Natriumbikarbonat in Methanol

100 mg 17/S-Hydroxyöstra-5(10),7-dien-3-on in 25 ml Methanol werden mit 204 mg Natriumbikarbonat beiandelt und die Suspension wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend 2,5 Tage bei 0⁰C itehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird in 3,5 ml Essigsäure und 31,5 ml Wasser gegossen und es wird nehr Wasser hinzugefügt. Das Produkt wird in Essigäureäthylester extrahiert und durch Kristallisation ius Äther und Chromatographie gereinigt, wobei sich ■6 mg 4,6-Dien-3-on ergeben, F = 162 bis 167° C imax (in ÄtOH = 283 ηιμ) (ε = 22300).

Beispiel 3

)stra-4,6-dien-3,17-dionaus3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17-on-17-äthylenketal

Eine Mischung von 5,0 g 3-Methyoxöstra-2,5(10),7-rien-17-on-17-äthylenketal, 250 ml Methanol, 37 ml -0%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure und 37 ml ■Vasser wird in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden ekocht. Es wird Natriumbicarbonatiösung bis zur Jeutralität hinzugegeben und das Methanol wird im 'akuum abdestilliert. Das Steroid wird abfiltriert und us Essigsäureäthylester/Petroläther (Kp = 40 bis O⁰C) kristallisiert, wobei sich 2,15 g Östra-4,6-dien-,17-dien ergeben, F = 186 bis 190⁰C [a]_D = +61°C, max (in ÄtHO) = 281 ηιμ (ε = 27200) [Heusler t al., (Experiments 1962, 18, 464) fanden einen ^? = 181 bis 182⁰C, [a]_D = +58⁰C].

Beispiel 4

>ie Herstellung von 17/S-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on aus 3-Ovolopentyloxyöstra-2,5(10),7-trien-17/?-ol

Eine Lösung von 0,459 g 3-CyclopentyIoxyöstra-,5(10),7-trien-17/?-ol in 12 ml Methanol, die 1,9 ml /asser und 1,9 ml 30%iger wäßriger Chlorwasseroffsäure enthält, wird 4 Stunden in einer Stickstoff-'mosphäre unter Rückfluß gekocht. Natriumbicaronatlösung wird bis zur Neutralität zugegeben und is Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das Steroid wird mit Äther extrahiert und aus Aceton/Hexan kristallisiert, wobei sich 0,17 g 17/?- Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on mit einem F = 178 bis 179°C, [a]_D = 11,5°C (Lit: F³ = 185 bis 186°C, [a]_D= +11⁰Q ergeben.

Beispiel 5

Östra-4,6-dien-3,17-dien aus 3-Methoxyöstra-2,5(10),7-trien-17-on

Eine Mischung von 0,247 g 3-Methoxyöstra-2,5(10),-7-trien-17-on, 7 ml Methanol, 1 ml Wasser und 1 ml 30 %iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure wird in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Wäßriges Natriumbicarbonat wird zugegeben und das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das Steroid wird in Äther extrahiert und der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und einge_ao dampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester kristallisiert, wobei sich 72 mg Östra-4,6-dien-3,17-dion mit einem F = 178 bis 182⁰C, [a]_D = +75,3° C (in Dioxan), Amax (in ÄtOH) = 282 ηιμ (ε = 25500) ergeben.

Beispiel 6

Östra-4,6-dien-3,17-dion aus Östra-5(10),7-dien-3,17-dion

Eine Mischung von 0,159 g Östra-5(10),7-dien-3,17-dion, 4 ml Methanol, 0,6 ml Wasser und 0,6 ml 30%iger Chlorwasserstoffsäure wird 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Wäßriges Natriumbicarbonat wird zugegeben und das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das Steroid wird in Äther extrahiert und die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester kristallisiert, wobei sich 74,5 mg Östra-4,6-dien-3,17-dion mit einem F = 177 bis 181⁰C, [a]_D = +74,7⁰C (in Dioxan), Amax (in ÄtOH) = 282 πιμ (ε 26200) ergeben.

Beispiel 7

a) nß-Hydroxyöstra-^o-dien-S-on und 17/S-Hydroxy-8a,10a-östra-4,6-dien-3-on aus 17/?-Hydroxyöstra-5(10), 7-dien-3-on

460 mg 17ß-Hydroxyöstra-5(10),7-dien-3-on werden in 100 ml Methanol gelöst und 1 g Natriumbicarbonat, gelöst in 10 ml Wasser, werden zugegeben. Die Lösung wird 5¹I₂ Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und das Produkt wird in Äther

extrahiert. Die Entfernung des Äthers im Vakuum ergibt einen gelben Gummi (389 mg). Kristallisation aus Essigsäureäthylester ergibt 67 mg 17/3-Hydroxy-8a,10a-östra-4,6-dien-3-on mit einem F = 226 bis 228⁰C, [a]_D = +94°C (c = 0,49 in CHCL₃), Amax

(in ÄtOH) = 282 ηιμ, Ei"! = 906. Die Mutter laugen werden eingedampft und an einer Kieselerdedünnschicht chromatographiert, wobei Essigsäureäthylester/Benzol (1 : 1) als Lösungsmittel verwendet wird. Die Hauptkomponente (=8/?,10/?-Isomeres)

(170 mg) wird mit Essigsäureäthylester extrahiert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei sich 17/?-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on, mit einem F= 182 bis 184° C, [α] u = 13⁰C (CHCl₃) ergibt.

b) 17ß-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-onaus 17yS-Hydroxy-

8«,10a-östra-4,6-dien-3-on

50 mg 17/J-Hydroxy-8a,10a-östra-4,6-dien-3-on

werden in 5 ml Methanol gelöst und 1,25 ml 5,5n-Chlorwasserstoffsäure werden hinzugefügt. Die Lösung wird 5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht und in Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Produkt wird mit Äther isoliert, wobei sich 45 mg 17/3-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on mit einem F = 174 bis 179°C, [a]_D = +20⁰C (c = 0,5 in CHCl₃), Amax (in ÄtOH) 282 πιμ, ergeben, wobei Infrarot- und Protonenmagnetische-Resonanzspektren denen einer Originalprobe gleichen.

c) 19-Nortestosteron aus 17a-Hydroxyöstra-4,6-dien-

3-on

200 mg 17/3-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on in 5 ml Tetrahydrofuran werden zu einer Lösung von etwa 20 ml Lithium in 200 ml Ammoniak gegeben. Die Lösung wird 15 Minuten gerührt, es werden 0,5 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Methanol langsam zugegeben und das Ammoniak wird abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gegossen und das Produkt wird ii üblicher Form in Chloroform extrahiert, wobei sich ein Gummi ergibt. Dieser wird auf einer Kieselerde dünnschicht chromatographiert, wobei Essigsäure äthylester/Chloroform (1:1) als Lösungsmittel ver wendet wird, und mit Essigsäureäthylester eluiert. Die Kristallisation des Produkts (135 mg) aus Äther ergib; 19-Nortestosteron mit einem F = 116 bis 118⁰C [a]_D = +56⁰C (c = 0,5 in CHCl₃), Amax (in ÄtOH ™ = 240 ΐημ, Ej°l = 605.

Beispiel 8

17/?-Hydroxyöstra-4,6-dien-3-on aus 17/?-Hydroxyöstra-5(10),7-dien-3-on 3-äthylenketal

Eine siedende Lösung von 200 mg 17/3-Hydroxy östra-5(10),7-dien-3-on 3-äthylenketal in 20 ml Methanol unter Stickstoff wird mit 5,5n-Chlorwasserstoffsäure (5 ml) 5 Stunden behandelt. Die Lösum wird in wäßriges Natriumbicarbonat gegossen unc das Produkt wird mit Äther isoliert. Kristallisatior aus Aceton/Hexan ergibt 72 mg 17/3-Hydroxyöstra 4,6-dien-3-on mit einem F = 182 bis 184°C, [a]_D +14° C (c = 0,5 in CHCl₃).

Claims (5)

iö bö böö Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 2,5(10),7-Dehydro-steroid-3-äther oder ein 5(10),7-Dehydrosteroid-3-ketal mit einer Säure unter Bildung eines 3-0x0-5(10),7-dehydro-19-nor-steroids in an sich bekannter Weise umsetzt und dieses Produkt anschließend mit einer Säure oder Base zur Bildung des gewünschten 3-Oxo-4,6-dehydro-19-steroids behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-Oxo-5(10),7-dehydro-19-nor-steroid mit einer starken Säure behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß falls bei der Behandlung mit einer Base, ein 8a,10a-Isomeres neben dem 8/3,10/3-Isomeren gebildet wird, dieses durch Behandlung mit Säure in das entsprechende 8/3-10/?-Isomere umgewandelt wird.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß beide Reaktionsstufen gleichzeitig im gleichen stark sauren Medium durchgeführt werden.

5. n/J-Hydroxy-Sa.lOa-östra^.ö-dien-S-on.