Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-19-norsteroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung von 6-Methylsteroiden der Formel:
EMI0001.0004
worin R ein gesättigter- oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass man d4-3,17-Diketo-6-methyl-19- norandrosten, dessen 3-hetogruppe temporär ge schützt ist, mit einem Metallderivat eines gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes oder mit einem dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Alkalimetalls oder Alkalimetallver- bindung umsetzt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigen eine starke anabolische Wirkung und sie be sitzen auch progestative Eigenschaften.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen geht aus von einem 3-Mono- oder 3,17-Diester des J5-3,17-Dihydroxy- 19-norandrosten, das in an sich bekannter Weise in die entsprechende 5a,6a-Oxidoverbindung umge wandelt wird, worauf man diese Verbindung mittels einer methylmetallorganischen Verbindung, vorzugs weise einem Methylmagnesiumhalogenid, in das 3/3, 5a,17/3 - Trihydroxy - 6 - methyl -19 -norandrostan überführt,
welches man in bekannter Weise dann zur 3,17-Diketoverbindung oxvdiert, diese Verbindung mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt und die so erhaltene d4-3-Ketoverbindung in den entspre chenden 3-Enoläther oder das 3-Enamin umwandelt.
Hierauf wird die 17-Ketogruppe in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mittels eines Alkaliborhydrides oder eines Alkalialuminiumhydrids zur 17-Hydroxy- gruppe reduziert, anschliessend die 3-Enoläther- oder die 3-Enamingruppe sauer gespalten und schliesslich gegebenenfalls die Verbindung in den entsprechenden 17-Ester überführt.
Die Herstellung der gewünschten 5a,6a-Oxidover- bindung aus dem entsprechenden d5-19-Norandrosten kann in an sich bekannter Weise, z. B. mittels einer organischen Persäure oder mit Wasserstoffperoxyd, vorgenommen werden. Vorzugsweise wird diese Reaktion mit einer organischen Persäure, nötigenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, durchgeführt. Als Persäuren können z.
B. Perbenzoe- säure, Peressigsäure, Perameisensäure oder Monoper- phthalsäure verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen u. a. Äthylacetat, aromatische Kohlenwasser- stoffe, wie Benzol, oder halogenierte Kohlenwasser- stoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid in Frage.
Die 5a,6a-Oxidoverbindung wird in die entspre chende 5a-Hydroxy-6-methylverbindung mittels einer methylmetallorganischen Verbindung übergeführt. Als methylmetallorganische Verbindung wird vorzugs weise ein Methylmetallhalogenid, insbesondere ein Methylmagnesiumhalogenid, wie Methylmagnesium- bromid, verwendet. Gleichzeitig werden bei dieser Reaktion die in Stellung 3 und 17 anwesenden Ester gruppierungen abgespalten.
Hierauf wird in bekannter Weise das erhaltene 3fl,5a,17ss-Trihydroxy-6-methyl-19-norandrostan zur entsprechenden 3,17-Diketoverbindung oxydiert. Diese Oxydation kann z. B. nach Oppenauer oder mit Chromtrioxyd erreicht werden.
Die so erhaltene 3,17-Diketo-5a-hydroxy-6- methyl-19-norandrostanverbindung wird dehydrati siert, wobei die 5-Hydroxygruppe abgespalten und eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 ausgebildet wird. Die Dehydratisierung kann durch Behandlung der 5a-Hydroxyverbindung mit einer organischen Säure, z. B. Ameisensäure oder p-Toluolsulfonsäure, einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder z.
B. durch Be handlung mit Phosphoroxychlorid oder Thionyl- chlorid in Gegenwart von Pyridin erreicht werden. Vorzugsweise wird eine alkoholische Salzsäure lösung, beispielsweise eine äthanolische oder metha- nolische Salzsäurelösung verwendet.
Bevor man die 17-Ketogruppe reduziert, muss man die.i'-3-Ketogruppierung schützen. Dies kann durch Umwandlung dieser Gruppierung in an sich bekann ter Weise in den entsprechenden 3-Enoläther oder das 3-Enamin geschehen.
Die nachfolgende Reduktion der 17-Ketogruppe kann mit Hilfe eines der üblichen Reduktionsmittel vorgenommen werden. Vorzugsweise wird für diesen Zweck ein Alkaliborhydrid oder ein Alkalialuminium- hydrid verwendet.
Nach der Spaltung der 3-Enoläther oder der 3-Enamingruppierung mittels einer organischen oder anorganischen Säure erhält man das gewünschte 44-3-Keto-6-methyl <I>-1713</I> -hydroxy -19 - norandrosten.
Das oben beschriebene Verfahren kann auch auf einen 3-Mono- oder 3,17-Diester einer Js-3,17-Di- hydroxy-17a.-alkyl-19-norandrostenverbindung ange wendet werden. Bei der Oxydation der 3 Hydroxy- gruppe bleibt die 17-Hydroxy-17a-alkyl,aruppierung unangegriffen, so dass ein Schutz der 44-3-Ketogrup- pierung, die Reduktion der 17-Ketogruppe und das Spalten des 3-Enoläthers oder des 3-Enamins unter bleiben kann.
Die in Stellung 17 alkylierten A4-3-Keto-6-methyl- 19-norsteroide können auch durch Umwandlung von J4-3,17-Diketo-6-methyl-19-norandrosten in die ent sprechende 17-Hydroxy-17-alkylverbindung herge stellt werden, welches nach der ersten der oben be schriebenen Verfahrensweise dargestellt wurde, und dessen 3-Ketogruppierung zeitweilig, beispielsweise durch eine Enolester- oder durch eine Enoläther- gruppierung, in an sich bekannter Weise geschützt wurde.
Die in Stellung 3 anwesende Schutzgruppe wird anschliessend durch Säurebehandlung abge spalten.
Diese Alkylierung in Stellung 17 kann z. B. durch Addition einer Metallverbindung eines gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes an die 17- Carbonylgruppe des erwähnten Steroides geschehen. Das Metallderivat kann ein Magnesiumhalogenid, z. B. das Magnesiumbromid des entsprechenden Kohlenwasserstoffes, sein.
Die Herstellung der 17-Hydroxy-17-alkinylver- bindung kann auch durch Addition eines Kohlen- wasserstoffes mit Dreifachbindung in Gegenwart einer Alkali- oder Erdalkaliverbindung, z. B. einem Alkali- amid oder einem Alkalialkoholat, oder durch Addi tion einer metallorganischen Verbindung, in welcher der Kohlenwasserstoff eine Dreifachbindung aufweist, an das Carbonyl-C-atom der 17-Ketogruppe der Ausgangsverbindung erfolgen.
Das Metall der metall organischen Verbindung kann ein Alkali oder Erd- alkalimetall sein.
Die 17-Hydroxy-17-alkenylverbindungen können durch partielle Reduktion der entsprechenden 17- Alkinylverbindungen, beispielsweise mittels Wasser stoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Nickel, hergestellt werden.
Als gesättigter Kohlenwasserstoffrest in Stellung 17 kann in den Endprodukten. z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe vor liegen. Der ungesättigte Kohlenwasserstoffrest kann ein Vinyl-, Propenyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl-, Propinyl- oder Butinylrest sein.
Die so erhaltenen 11-3-Keto-6-methyl-17ii- hydroxy-, und il-3-Keto-6-methyl-17ii-hydroxy-17a- alkyl-19-norandrostenverbindungen können gegebe nenfalls an der Hydroxylgruppe in Stellung 17 ver- estert werden. Vorzugsweise wird eine Carbonsäure mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen zur Veresterung ver wendet.
Als Beispiele für Säuren seien erwähnt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure,
Kerotinsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäure. Cyclohexylpropionsäure, Cyclohexylbuttersäure, Citronellinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylbuttersäure, Phenylpropiolsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure,
Pimelinsäure, Weinsäure, Carbaminsäure, Glycokoll und Alanin.
Diese Ester können in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch Umsetzen eines 6-Methyl-1713- hydroxy - 19 - nortesterons mit Trifluoressigsäure- anhydrid, hergestellt werden. Die Reaktion kann auch mit einer Säure in Gegenwart eines wasser- absapltenden Mittels, wie Äthoxyacetylen oder N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden.
Die Veresterung kann auch durch Umsetzen der Ausgangsverbindung mit einem Säureanhydrid, gege benenfalls in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther, Dioxan oder Benzol ausgeführt werden. Es ist auch möglich, die gewünschten Ester mittels eines Säurehalogenids, vorzugsweise des Säurechlorids her zustellen. In diesem Falle wird die Reaktion vorzugs weise in Gegenwart einer tert. Base, wie Pyridin oder Chinolin, durchgeführt, um den bei der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoff zu bilden.
Auch bei dieser Reaktion kann man ein Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan oder Benzol verwenden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete ds-3,17- Diacyloxy-19-norandrosten ist aus J. Am. Chem. Soc., 78, 5662 (1956) bekannt.
Die.ii"#-3,17-Dihydroxy-17a-alkyl-19-norandrosten- verbindungen oder deren Ester, die man als Aus gangsverbindungen verwendet, können durch Um wandlung von 6-Methyl-17a-alkyl-19-nortestosteron in einen 3-Enolester und Reduktion der Doppelbin dung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4 her gestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs gemässe Verfahren.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Lösung von 12,3 g J5-3/3,17ss-Diacet- oxy-19-norandrosten in 100 ml Athylacetat wird eine Lösung von 0,068 Mol Monoperphthalsäure in Äthyl- acetat gegeben. Nach dem Stehenlassen für 18 Stun den bei Zimmertemperatur wird der überschuss an Monoperphthalsäure durch Ausschütteln mit 5 % iger Natronlauge entfernt.
Hierauf wird die Äthylacetat- lösung mit Wasser neutral gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter ver mindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Petroläther-Äther umkristallisiert; Fp des 3ss,17ss- Diacetoxy-5a,6cx - oxido - 19 - norandrostan 144 bis 145'C. _Ausbeute<B>77%</B> der Theorie.
4,7 g dieser Verbindung in 400 m1 wasserfreiem Benzol gelöst werden unter heftigem Rühren mit 190 ml einer ätherischen Methylmagnesiumbromid- lösung und 190 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Hierauf wird der Äther abdestilliert und die Mischung nach Zugabe von 50 ml Benzol 3 Stunden am Rück fluss gekocht.
Anschliessend wird unter Eiskühlung die Mischung mit 15 % iger Schwefelsäure zersetzt. Die erhaltene Fällung wird abgesaugt, mit Äther, dann mit Wasser gewaschen und schliesslich getrock- nent. Ausbeute 3,80 g 3ss,5a,17ss-Trihydroxy-6- methyl-19-norandrostan, Fp. 198 bis 199 C.
3,14 g dieser Verbindung in 50 ml Eisessig ge löst werden unter Kühlen mit einer Lösung von 4,3 g Chromtrioxyd in 4,3 ml Wasser und 30 ml Eisessig versetzt. Man lässt die Mischung 15 Stunden bei + 4 C stehen, gibt dann 16 ml Methanol zu und verdünnt hierauf mit Wasser.
Die Mischung wird anschliessend mit Benzol extrahiert, die benzolische Phase abgetrennt, mit Wasser, dann mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser neutral gewaschen. Die Mischung wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit etwas Äther angerieben. Man erhält 2,6 g des 3,17 -Diketo-5a-hydroxy-6-methyl -19 -norandrostans vom Fp. 207 bis 208,5 C.
1,0 g dieser Verbindung in 15 n-1 absolutem Äthanol gelöst werden mit 0,1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, die Mischung 5 Minuten am Rück fluss zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und in 100 ml Eiswasser gegossen. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und aus Äther umkristallisiert. Fp. des d4-3,17-Diketo-6- methyl-19-norandrostens 138 bis 139 C; Ausbeute fast quantitativ.
0,5 g dieser Verbindung in 3 ml Dioxan gelöst werden mit 0,6 ml Orthoameinsensäureäthylester und einer Lösung von 6 mg p-Toluolsulfonsäure in 0,6 ml Dioxan und 0,2 ml absolutem Äthanol versetzt. Die Mischung wird eine Stunde geschüttelt, dann 0,2 ml Pyridin zugesetzt und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert und man erhält den entsprechenden 3-Äthylenoläther mit einem Fp. von 110 bis<B>113'C.</B>
0,5 g dieser Verbindung in 25 ml 96%igem Äthanol gelöst werden unter Rühren mit einer Lö sung von 1 g Natriumborhydrid in 25 ml 70%igem Äthanol versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang gerührt, dann mit Salzsäure ange säuert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther-Petrol- äther umkristallisiert und man erhält das 6-Methyl- 19-nortestosteron in einer Ausbeute von 89 %; Fp. 172 bis 173 C.
Das Infrarotspektrum weist Maxima bei <I>2,77 ,u</I> (17-0H); 6,02,u. (3-C=0); 6,18,u (A4-); <I>7,25</I> ,tt (CH3 ); 9,49 @.c (17-0<B>11</B>) und 11,31 ,u (44-3-e - 0) auf.
<I>Beispiel 2</I> Zu einer Lösung von 2,1 g 6-Methyl-19-nortesto- steron in 11 ml Pyridin werden 4,0 g Essigsäure anhydrid gegeben, die Lösung bei Zimmertemperatur 12 Stunden stehengelassen und danach mit 15 ml Wasser verdünnt. Hierauf wird die Mischung 2 Stun den lang gerührt und nach Zugabe von 100 ml Was ser mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wird mit 2n Salzsäure, dann mit 1n Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und schliesslich zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und man erhält das 17- Acetat des 6-Methyl-19-nortestosterons.
In analoger Weise können auch andere 17-Ester dieser Verbindung hergestellt werden, z. B. der Pro- pionsäureester, Valeriansäureester, Isocapronsäure- ester und der Caprylsäureester, wenn man das oben verwendete Essigsäureanhydrid durch eine äquiva lente Menge des entsprechenden Säurehydrids ersetzt.
<I>Beispiel 3</I> Zu einer Lösung von 1,0 g 6-Methyl-19-nortesto- steron in 9 ml Pyridin werden unter Rühren 2 ml Caprinsäurechlorid gegeben. Nach dem Stehenlassen der Reaktionsmischung für 12 Stunden bei Zimmer temperatur werden 20 ml Wasser zugegeben und die Lösung 2 Stunden gerührt. Hierauf wird die Mischung wie in Beispiel 2 beschrieben weiterver arbeitet. Der erhaltene Rückstand wird in Benzol- Petroläther (1 : 1) aufgenommen und über 40 g Alu miniumoxyd filtriert.
Das Eluat wird eingedampft und der trockene Rückstand aus Methanol umkristalli- siert. Man erhält den 17-Caprinsäureester des 6-Methyl-19-nortestosterons.
In analoger Weise kann der 17-Ester der Hexahydrobenzoesäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Palmitinsäure und der Cerotinsäure des 6-Methyl-19-nortestosterons hergestellt werden.
<I>Beispiel 4</I> Zu einer Lösung von 1,6 g 6-Methyl-19-nortesto- steron in 11 ml Pyridin werden 7 g /3-Phenylpropion- säureanhydrid gegeben und die Reaktionsmischung, wie in Beispiel 2 beschrieben, weiterbehandelt. Man erhält den 17-19-Phenylpropionsäureester des 6-Methyl- 19-nortestosterons vom Fp. <B>102,5</B> bis 103,5 C.
In analoger Weise kann auch der Ester der Tri- methylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, y-Cyclo- hexylbuttersäure und der Bernsteinsäureester des 6-Methyl-19-nortestosterons hergestellt werden.
<I>Beispiel 5</I> Eine Lösung von 2,8 g 6-Methyl-19-nortesto- steron in 7 ml Pyridin wird bei 0 C tropfenweise mit 2,0g Undecylensäurechlorid versetzt, die Mischung 12 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung auf 50 ml Eis wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Der Äther extrakt wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, weiter behandelt und man erhält den 17-Undecylensäure- ester des 6-Methyl-19-nortestosterons.
In analoger Weise kann man den Benzoesäure- ester und den Phenylessigsäureester des 6-Methyl-19- nortestosterons erhalten.
<I>Beispiel 6</I> Zu einer Lösung von Allylmagnesiumbromid, aus 8,0 g Magnesium, 150 ml Äther und 10 ml Allyl- bromid in 12 ml Äther bereitet, wird eine Lösung von 2,72 g des 3-Äthylenoläthers des 44-3,17-Diketo- 6-methvl-l9-norandrostens in 170 ml Äther bei 0 C unter Stickstoff gegeben. Die Reaktionsmischung wird anschliessend 5 Stunden bei<B>O' C</B> gerührt und dann 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Der gebildete Grignardkomplex wird anschliessend bei<B>O' C</B> mit l0 öiger Schwefelsäure zersetzt, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum ein gedampft.
Der ölige Rückstand wird über 140 g Kieselsäuregel chromatographiert und mit einer Mi schung von Benzol und Äther (4: 1) eluiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das 6-Methyl-17a-allyl-19-nortestosteron; ;,",2, = 241 mu; E = 14000.
Zu einer Lösung von 2,3 g 6-Methyl-17a-allyl- 19-nortestosteron in 15 ml Pyridin werden 4,1 g Essigsäureanhydrid gegeben. Die Lösung wird 8 Stunden bei 35 C gerührt und dann mit 20 ml Wasser versetzt. Hierauf wird die Mischung weitere 2 Stunden gerührt und dann nach Zusatz von 100 ml Wasser mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 2n Salzsäure, dann mit 1n Natronlauge ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und schliess lich zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und man erhält das 17-Acetat des 6-Methyl-17c < -allyl-19-nortestosterons.
In analoger Weise können der Ester der Valerian- säure, Trimethylessigsäure, Caprylsäure und f-Phenyl- propionsäure durch Ersatz des oben verwendeten Essigsäureanhydrids durch eine äquivalente Menge des entsprechenden Säureanhydrids hergestellt wer den.
<I>Beispiel 7</I> Zu einer Lösung von 4,2 g J5-3'3,171>-Dihydroxy- 17a-methyl-19-norandrosten (Fp. 192 bis 193='C) in 25 ml Pyridin werden 16,0g Essigsäureanhydrid ge- P Cr ben. Die Reaktionsmischung wird anschliessend wie in Beispiel 1 zur Herstellung des 17-Acetates behandelt.
Man erhält das 3,17-Diacetat des J-3- 3ss, 17/3-Dihydroxy-17a-methyl-19-norandrostens.
Zu einer Lösung von 3,1 g dieser Verbindung in 25 ml Äthylacetat wird eine Lösung von 0,018 Mol Monoperphthalsäure in Äthylacetat gegeben, die Reaktionsmischung 18 Stunden bei Zimmertempera tur stehengelassen und der überschuss an Monoper- phthalsäure dann mit 5 r iger Natronlauge ausge schüttelt.
Die Äthylacetatlösung wird anschliessend mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trok- kene eingedampft. Der Rückstand wird aus Petrol- äther-Ather umkristallisiert und man erhält das 3/3,17[3-Diacetoxy-5a,6a-oxido-17r±-methyl- 19-norandrostan. 2,
5 g dieser Verbindung in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst werden unter heftigem Rühren mit 100 ml einer ätherischen Methylmagnesiumbromid- lösung und 90 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Der Äther wird anschliessend abdestilliert und die Mi schung nach Zusatz von 35 ml Benzol 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Mischung wird dann mit 15 %iger Schwefelsäure unter Eiskühlung zersetzt. Die gebildete Fällung wird abgesaugt, mit Äther, dann mit Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet.
Man erhält das 313,5rc,17i3-Trihydroxy-6-methyl-17a- methyl-19-norandrostan.
Eine Lösung von 2 g dieser Verbindung in 35 ml Essigsäure wird bei 0 C mit einer Lösung von 2,8g Chromtrioxyd in 2,8 ml Wasser und 20 ml Eisessig versetzt und 14 Stunden lang bei + 4'C stehengelassen. Hierauf werden 15 ml Methanol zu gegeben und die Mischung mit Wasser verdünnt, mit Benzol extrahiert, die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser, dann mit 5 Tiger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser neutral gewaschen. Die Mischung wird anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äther angerieben.
Man erhält das 3-Keto-5a,17#)- Dihydroxy-6-methyl-17a-methyl-19-norandrostan.
0,2 ml konzentrierte Salzsäure werden zu einer Lösung von 2 g der oben genannten Verbindung in 30 ml absolutem Äthanol gegeben. Die Mischung wird 5 Minuten am Rückfluss gekocht, anschliessend abgekühlt und in 200 ml Eiswasser gegossen. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und aus Äther umkristallisiert. Man erhält das _1t-3-Keto-6-methyl-17/3-hydroxy-17a- methyl-19-norandrosten.
Zu einer Lösung von 1,6 g dieser Verbindung in 5 ml Pyridin werden tropfenweise bei<B>O' C</B> 1,15 g Undecylensäurechlorid gegeben. Die Mischung wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, da nach 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt, in 35 ml Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird, wie in Bei spiel 1 beschrieben, weiterverarbeitet und 'man erhält den 17-Undecylensäureester des 6-Methyl-17a- methyl-19-nortestosterons.
Der Ester der Hexahydrobenzoesäure, Laurin- säure und Pentadecylsäure kann in analoger Weise hergestellt werden.
Nach dem eben beschriebenen Verfahren wurden das 6-Methyl-17c,-äthyl-19-nortestosteron, das 6-Methyl-l7a-propyl-19-nortestosteron und das 6-Methyl-17a-vinyl-19-nortestosteron ausgehend vom -15-3ss,17/3-Dihydroxy-17a-äthyl-19-norandrosten, .95-3ss,17ss-Dihydroxy-17a-propyl-19-norandrosten bzw. dem d5-3 [3,17ss-Dihydroxy-17a-vinyl-19-norandrosten hergestellt.
Diese Verbindungen werden in bekannter Weise in die entsprechenden 17-Ester aus gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren mit 1 bis 30 Kohlenstoff- atomen verwandelt.
<I>Beispiel 8</I> Unter Stickstoff werden 7,5g Natrium in 42 ml Isopropanol und 93 ml Benzol gelöst, anschliessend Acetylen 6 Stunden lang eingeleitet und danach eine Lösung von 15 g des 3-Enoläthers in 66 ml Benzol und 39 ml Äther zugegeben. Nach erneutem Einleiten von Acetylen für weitere 4 Stunden wird die Masse mit 85 ml verdünnter Schwefelsäure (1<B>:8)</B> zersetzt, <B>150</B> ml Wasser zugegeben und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene einge dampft.
Der Rückstand wird in 40 ml Alkohol gelöst, mit 2,5 ml 1n Salzsäure 15 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach Verdünnen mit Wasser, Extraktion mit Benzol und Verdampfen der neutralen Lösung zur Trockene werden 15 g rohes 17-Äthinyl-6=methyl- nortestosteron erhalten. Nach Umkristallisation aus Aceton-Äther schmilzt das reine Produkt bei 163 bis 164 C. Diese Verbindung wird in bekannter Weise mit gesättigtem oder ungesättigten 1 bis 30 C-Atomen enthaltenden Carbonsäuren verestert.
Gemäss dem in Beispiel 6 beschriebenen Ver fahren wird der 3-Enoläther des d4-3,17-Diketo-6- methyl-19-norandrostens in das 6-Methyl-17c-butinyl- 19-nortestosteron verwandelt.
<I>Beispiel 9</I> 0,36 g 5%ige Palladiumaktivkohle (Palladium- Norit) in 100 ml Dioxan werden vorhydriert, dann eine Lösung von 2,1 g 17-Äthinyl-6-methyl-nortesto- steron in 150 ml Dioxan zugegeben und weiter hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen war.
Nach Chromatographie an neu tralem Aluminiumoxyd und Umkristallisation aus Äthanol-Äther erhält man reines 17-Äthyl-6-methyl- nortestosteron vom Fp. 141 bis 142 C.