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Verfahren zur Herstellung neuer anabolisch und progestativ wirkender
4 4-3-Keto-6-methyl-19-norsteroide Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
neuer anabolisch und progestativ wirkender 44-3-Keto-6-methyl-19-norsteroide der
allgemeinen Formel
worin R, Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet und R$ Wasserstoff oder ein gesättigter
oder ungesättigter 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltender Kohlenwasserstoffrest ist.
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In der deutschen Auslegeschrift 1030 338 ist die Herstellung
von unter anderem anabolisch wirkenden 6-Methylsteroiden beschrieben, die in der
19-Stellung noch eine Methylgruppe aufweisen. Es wird ausgeführt, daß das dort hergestellte
6-Methyltestosteron ein günstigeres Verhältnis von anabolisch zu androgener Wirkung
aufweist als Testosteronpropionat.
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Aus einer Veröffentlichung in J. Am. Chem. Soc., 80, S. 4717 bis 4721
(1958), geht hervor, daß 6-Methyltestosteron eine niedrigere anabolische und androgene
Aktivität aufweist als Testosteron und somit auch eine geringere Wirkung besitzt
als Testosteronpropionat.
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Als aktivste anabolisch wirkende Verbindung ist bislang nur das 19-Nortestosteron-17ß-phenylpropionat
bekanntgeworden. Diese Verbindung ist weit aktiver als Testosteronpropionat und
6-Methyltestosteron.
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Pharmakologische Untersuchungen haben nunmehr ergeben, daß 6-Methyl-19-nortestosteron-17ß-phenylpropionat
(vgl. das nachstehende Beispiel 4) eine 21/,mal so große anabolische Aktivität aufweist
als das 19-Nortestosteron-17ß-phenylpropionat.
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DieseWirkungssteigerungdurch EinführungeinerMethylgruppe in die 6-Stellung
des 19-Nortestosterongerüstes darf mit Recht als überraschend bezeichnet werden,
um so mehr, wenn man diese Wirkungssteigerung vergleicht mit der Verringerung der
anabolischen Wirkung, die eintritt, wenn man in Testosteron und 17-Methyltestosteron
eine Methylgruppe in die 6-Stellung einführt (vgl. die vorstehend erwähnte Arbeit
in J. Am. Chem. Soc.). Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man
aus von einer Steroidverbindung der allgemeinen Formel
worin R1 Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet und R2 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls
ungesättigter, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltender Kohlenwasserstoffrest ist.
Diese Verbindung wird in an sich bekannter Weise epoxydiert, das erhaltene 5a,6a-Epoxyd
mit einer methylmetallorganischen Verbindung gespalten, das erhaltene 3ß,5a,17ß-Trihydroxy-6-methyl-19-norsteroid
- falls R, Wasserstoff ist - oxydiert, die erhaltene 3,17-Diketoverbindung mit einem
wasserabspaltenden Mittel behandelt und nach an sich bekannten Methoden das erhaltene
44-3,17-Diketo-6-methyl-19-norsteroid in einen entsprechenden 3-Enoläther oder in
ein entsprechendes 3-Enamin umgewandelt, die Ketogruppe in 17-Stellung zur 17ß-
Hydroxygruppe
reduziert oder mit einer Metallverbindung eines gegebenenfalls ungesättigten Kohlenwasserstoffs
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen kondensiert, gegebenenfalls das erhaltene 17a-Alkinyl-19-norsteroid
durch Reduktion in die entsprechende 17-AI-kenyl- oder im Falle des 17-Äthinyl-6-methyl-nortestosterons
in die dntsprechende 17-Alkylverbindung übergeführt und anschließend die 3-Enoläther-
oder 3-Enamingruppe gespalten. Erfindungsgemäß kann man auch in an sich bekannter
Weise das erhaltene 3ß,5a,17ß-Trihydroxy-6-methyl-19-norsteroid - falls R2 ein Kohlenwasserstoffrest
ist - oxydieren, die erhaltene 3-Keto-17ß-hydroxy-17a-alkylverbindungmit einem wasserabspaltenden
Mittel behandeln und gegebenenfalls das erhaltene d4-3-Keto-6-methyl-17ß-hydroxy-bzw.
-17ß-hydroxy-17a-alkinyl-, -alkenyl-oder -alkyl-19-norsteroid in einen 17-Ester
überführen.
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Die Herstellung der gewünschten 5a,6a-Oxidoverbindung aus dem entsprechenden
db-19-Norandrosten kann in an sich bekannter Weise, z. B. mit einer organischen
Persäure oder mit Wasserstoffperoxyd, vorgenommen werden. Vorzugsweise wird diese
Reaktion mit einer organischen Persäure, nötigenfalls in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels, durchgeführt. Als Persäuren können z. B. Perbenzoesäure, Peressigsäure,
Perameisensäure oder Monoperphthalsäure verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen
unter anderem Äthylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid,
in Frage.
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Die 5a,6a-Oxidoverbindung wird in die entsprechende 5.,c-Hydroxy-6-methylverbindung
mittels einer methylmetallorganischen Verbindung übergeführt. Als methylmetallorganische
Verbindung wird vorzugsweise ein Methylmetallhalogenid, insbesondere ein Methylmagnesiumhalogenid,
wie Methylmagnesiumbromid, verwendet. Gleichzeitig werden bei dieser Reaktion, die
in 3- und 17-Stellung anwesenden Estergruppierungen abgespalten.
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Hierauf wird in bekannter Weise das erhaltene 3ß,5a,17ß-Trihydroxy-6-methyl-19-norandrostan
zur entsprechenden 3,17-Diketoverbindung oxydiert. Diese Oxydation kann z. B. nach
O p p e n a u e r oder mit Chromtrioxyd erreicht werden.
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Die so erhaltene 3,17-Diketo-5a-hydroxy-6-methyl-19-norandrostanverbindung
wird dehydratisiert, z. B. durch Behandlung der 5a-Hydroxyverbindung mit einer organischen
Säure, wie Ameisensäure oder p-Toluolsulfonsäure, einer anorganischen Säure, wie
Salzsäure oder Schwefelsäure, oder z. B. durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid
oder Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridin. Vorzugsweise wird eine alkoholische
Salzsäurelösung, beispielsweise eine äthanolische oder methanolische Salzsäurelösung,
verwendet.
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Bevor man die 17-ständige Ketogruppe reduziert, muß man die d 4-3-Ketogruppierung
schützen. Dies kann durch Umwandlung dieser Gruppierung in an sich bekannter Weise
in den entsprechenden 3-Enoläther oder das 3-Enamin geschehen.
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Die nachfolgende Reduktion der 17-ständigen Ketogruppe kann mit Hilfe
eines der üblichen Reduktionsmittel vorgenommen werden. Vorzugsweise wird für diesen
Zweck ein Alkaliborhydrid oder ein Alkalialuminiumhydrid verwendet.
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Nach der Spaltung der 3-Enoläther oder der 3-Enamingruppierung mittels
einer organischen oder anorganischen Säure erhält man das gewünschte d 4-3-Keto-6-methyl-17ß-hydroxy-19-norandrosten.
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Das oben beschriebene Verfahren kann auch auf einen 3-Mono- oder 3,17-Diester
einer db-3,17-Dihydroxy-17a-alkyl-19-norandrostenverbindung angewendet werden. Bei
der Oxydation der 3-ständigen Hydroxygruppe bleibt die 17-Hydroxy-17a-alkylgruppierung
unangegriffen, so daß ein Schutz der d 4-3-Ketogruppierung, die Reduktion der 17-Ketogruppe
und das Spalten des 3-Enoläthers oder des 3-Enamins unterbleiben kann.
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Die in 17-Stellung alkylierten 44-3-Keto-6-methyl-19-norsteroide können
auch durch Umwandlung von 4 4-3,17-Diketo-6-methyl-19-norandrosten in die entsprechende
17-Hydroxy-17-alkylverbindungen hergestellt werden, welches nach der ersten der
oben beschriebenen Verfahrensweise dargestellt wurde und dessen 3-Ketogruppierung
zeitweilig beispielsweise durch eine Enolester- oder durch eine Enoläthergruppierung
in an sich bekannter Weise geschützt wurde. Die in 3-Stellung anwesende Schutzgruppe
wird anschließend durch Säurebehandlung abgespalten.
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Diese Alkylierung in 17-Stellung kann z. B. durch Addition einer Metallverbindung
eines gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes an die 17-Carbonylgruppe
des erwähnten Steroides geschehen. Das Metallderivat kann ein Magnesiumhalogenid,
z. B. das Magnesiumbromid des entsprechenden Kohlenwasserstoffes sein.
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Die Herstellung der 17-Hydroxy-17-alkinylverbindung kann auch durch
Addition eines Kohlenwasserstoffes mit Dreifachbindung in Gegenwart einer Alkali-oder
Erdalkaliverbindung, z. B. einem Alkaliamid oder einem Alkalialkoholat, oder durch
Addition einer metallorganischen Verbindung, in welcher der Kohlenwasserstoff eine
Dreifachbindung aufweist, an die 17-ständige Ketogruppe der Ausgangsverbindung erfolgen.
Das Metall der metallorganischen Verbindung kann ein Alkali- oder Erdalkalimetall
sein.
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Die 17-Hydroxy-17-alkenylverbindungen können durch partielle Reduktion
der entsprechenden 17-A1-kinylverbindungen beispielsweise mittels Wasserstoff in
Gegenwart eines Katalysators, wie Nickel, hergestellt werden.
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Als gesättigter 17-ständiger Kohlenwasserstoffrest kann in den Endprodukten
z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe vorliegen. Der
ungesättigte Kohlenwasserstoffrest kann ein Vinyl-, Propenyl-, Allyl-, Methallyl-,
Äthinyl-, Propinyl- oder Butinylrest sein.
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Die so erhaltenen d 4-3-Keto-6-methyl-17ß-hydroxy-, und 44-3-Keto-6-methyl-17ß-hydroxy-17x-alkyl-19-norandrostenverbindungen
können gegebenenfalls an der 17-ständigen Hydroxylgruppe verestert werden. Vorzugsweise
wird eine Carbonsäure mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen zur Veresterung verwendet.
Als Beispiele für Säuren seien erwähnt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Undecylsäure,
Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Ölsäure, Palmitinsäure,
Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Kerotinsäure, Trimethylessigsäure,
Diäthylessigsäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylpropionsäure,
Cyclohexylbuttersäure, Citronellinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure,
Phenylpropionsäure, Phenylbuttersäure, Phenylpropiolsäure,
Bernsteinsäure,
Glutarsäure, Pimelinsäure, Weinsäure, Carbaminsäure, Glycokoll und Alanin.
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Diese Ester können in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch
Umsetzen eines 6-Methyl-17ßhydroxy-19-nortestosterons mit Trifluoressicsäureanhydrid,
hergestellt werden. Die Reaktion kann auch mit einer Säure in Gegenwart eines wasserabspaltenden
Mittels, wie Äthoxyacetylen oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden.
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Die Veresterung kann auch durch Umsetzen der Ausgangsverbindung mit
einem Säureanhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin,
und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan oder Benzol, ausgeführt
werden. Es ist auch möglich, die gewünschten Ester mittels eines Säurehalogenids,
vorzugsweise des Säurechlorids, herzustellen. In diesem Falle wird die Reaktion
vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin oder Chinolin, durchgeführt,
um den bei der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoff zu bilden. Auch bei dieser
Reaktion kann man ein Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan oder Benzol, verwenden.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete d 5-3,17-Diacyloxy-19-norandrosten
ist aus J. Am. Chem. Soc., 78, 5662 (1956) bekannt.
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Die 4 5-3,17-Dihydroxy-17x-alkyl-19-norandrostenverbindungen oder
deren Ester, die man als Ausgangsverbindungen verwendet, können durch Umwandlung
von 17a-Alkyl-19-nortestosteron in einen 3-Enolester und die Reduktion der Doppelbindung
zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4 hergestellt werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 Zu einer Lösung von 12,3 g A5-3ß,17ß-Diacetoxy-19-norandrosten in 100
ml Äthylacetat wird eine Lösung von 0,068 Mol Monoperphthalsäure in Äthylacetat
gegeben. Nach dem 18-stündigen Stehen bei Zimmertemperatur wird der Überschuß an
Monoperphthalsäure durch Ausschütteln mit 5°/oiger Natronlauge entfernt. Hierauf
wird die Äthylacetatlösung mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird
aus Petroläther-Äther umkristallisiert; Fp. des 3ß,17ß-Diacetoxy-5a,6,x-oxido-19-norandrostans:
144 bis 145°C; Ausbeute 770/, der Theorie.
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4,7 g dieser Verbindung, in 400 ml wasserfreiem Benzol gelöst, werden
unter heftigem Rühren mit 190 ml einer ätherischen Methylmagnesiumbromidlösung und
190 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Hierauf wird der Äther abdestilliert und die
Mischung nach Zugabe von 50 ml Benzol 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend
wird unter Eiskühlung die Mischung mit 15o/oiger Schwefelsäure zersetzt. Die erhaltene
Fällung wird abgesaugt, mit Äther, dann mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet.
Ausbeute 3,80 g 3ß,5x,17ß-Trihydroxy-6-methyl-19-norandrostan; Fp. 198 bis 199°C.
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3,14 g dieser Verbindung, in 50 ml Eisessig gelöst, werden unter Kühlen
mit einer Lösung von 4,3 g Chromtrioxyd in 4,3 ml Wasser und 30 ml Eisessig versetzt.
Man läßt die Mischung 15 Stunden bei -[-4°C stehen, gibt dann 16 ml Methanol zu
und verdünnt hierauf mit Wasser.
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Die Mischung wird anschließend mit Benzol extrahiert, die benzolische
Phase abgetrennt, mit Wasser, dann mit 5o/oiger Natriumbicarbonatlösung und schließlich
wieder mit Wasser neutral gewaschen. Die Mischung wird hierauf unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit etwas Äther angerieben. Man
erhält 2,6 g des 3,17-Diketo-5a-hydroxy-6-methyl-19-norandrostans vom Fp.207 bis
208,5°C.
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1,0 g dieser Verbindung, in 15 ml absolutem Äthanol gelöst, werden
mit 0,1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, die Mischung 5 Minuten am Rückfluß
zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und in 100 mt Eiswasser gegossen. Die gebildeten
Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und aus Äther umkristallisiert;
Fp. des 44-3,17-Diketo-6-methyl-19-norandrostens: 138 bis 139°C; Ausbeute fast quantitativ.
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0,5 g dieser Verbindung, in 3 ml Dioxan gelöst, werden mit 0,6 ml
Orthoameisensäureäthylester und einer Lösung von 6 mg p-Toluolsulfonsäure in 0,6
ml Dioxan und 0,2 ml absolutem Äthanol versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde geschüttelt;
dann werden 0,2 ml Pyridin zugesetzt, und hierauf wird unter vermindertem Druck
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert,
und man erhält den entsprechenden 3-Äthylenoläther mit einem Fp. von 110 bis
113'C.
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0,5 g dieser Verbindung, in 25 ml 96°/oigem Äthanol gelöst, werden
unter Rühren mit einer Lösung von 1 g Natriumborhydrid in 25 ml 70o/oigem Äthanol
versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden gerührt, dann mit Salzsäure angesäuert
und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther
umkristallisiert, und man erhält das 6-Methyl-19-nortestosteron in einer Ausbeute
von 890/,; Fp. 172 bis 173'C. Das Infrarotspektrum weist Maxima bei 2,77 #L (17-0H),
6,02 #L (3-C = 0), 6,18 #L (44-), 7,25 #t (CH,-),
9,49 t. (17-0H) und 11,31
u.(44-3-C = 0) auf. Beispiel 2 a) Zu einer Lösung von 2,1 g des nach dem vorstehenden
Beispiels hergestellten 6-Methyl-19-nortestosteron, in 11 ml Pyridin werden 4,0
g Essigsäureanhydrid gegeben, die Lösung bei Zimmertemperatur 12 Stunden stehengelassen
und danach mit 15 ml Wasser verdünnt. Hierauf wird die Mischung 2 Stunden gerührt
und nach Zugabe von 100 ml Wasser mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit
2n-Salzsäure, dann mit 1 n-Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und schließlich zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert,
und man erhält das 17-Acetat des 6-Methyl-19-nortestosterons; Fp. 119 bis 121'.
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b) Man kann auch zu einer Lösung von 1,0 g 6-Methyl-19-nortestosteron
in 9 ml Pyridin unter Rühren 2 ml Caprinsäurechlorid geben. Nach dem Stehenlassen
der Reaktionsmischung für 12 Stunden bei Zimmertemperatur werden 20 ml Wasser zugegeben,
und die Lösung wird 2 Stunden gerührt. Hierauf wird die Mischung, wie vorstehend
beschrieben, weiterverarbeitet. Der erhaltene Rückstand wird in Benzol-Petroläther
(1 : 1) aufgenommen und über 40 g Aluminiumoxyd filtriert. Das Eluat wird eingedampft
und der trockene Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält den 17-Caprinsäureester
des 6-Methyl-19-nortestosterons; [a]n -I-3,2° (in CHC13).
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c) Zu einer Lösung von 1,6g 6-Methyl-19-nortestosteron in 11 ml Pyridin
werden 7 g ß-Phenylpropionsäureanhydrid
gegeben, und die Reaktionsmischung
wird, wie vorstehend beschrieben, weiterbehandelt. Man erhält den 17-ß-Phenylpropionsäureester
des 6-Methyl-19-nortestosterons vom Fp. 102,5 bis 103,5°C.
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d) Eine Lösung von 2,8 g 6-Methyl-19-nortestosteron in 7 ml Pyridin
wird bei 0°C tropfenweise mit 2,0 g Undecylensäurechlorid versetzt, die Mischung
12 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann 30 Minuten auf dem Dampfbad
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung auf 50 ml Eiswasser gegossen und mit
Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird, wie vorstehend beschrieben, weiterbehandelt,
und man erhält den 17-Undecylensäureester des 6-Methyl-19-nortestosterons als ölige
Substanz; [II-]D +8,9° (in Chloroform).
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Beispiel 3 Zu einer Lösung von Allylmagnesiumbromid, aus 8,0g Magnesium,
150m1 Äther und 10m1 Allylbromid in 12m1 Äther bereitet, wird. eine Lösung von 2,72
g des 3-Äthylenoläthers des nach Beispiel 1 erhaltenen d 4-3,17-Diketo-6-methyl-19-norandrostens
in 170m1 Äther bei O' C unter Stickstoff gegeben. Die Reaktionsmischung wird
anschließend 5 Stünden bei 0°C gerührt und dann 12 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Der gebildete Grignardkomplex wird anschließend bei 0°C mit 10°/oiger
Schwefelsäure zersetzt, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird
über 140 g Kieselsäuregel chromatographiert und mit einer Mischung von Benzol und
Äther (4:1) eluiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das 6-Methyl-17a-allyl-19-nortestosteron;
Am"" = 241 m#t; E = 14 000.
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Beispiel 4 Unter Stickstoff werden 7,5g Natrium in 42m1 Isopropanol
und 93 ml Benzol gelöst, anschließend wird Acetylen 6 Stunden eingeleitet und danach
eine Lösung von 15 g des nach Beispiel 1 hergestellten d 4-3,17-Diketo-6-methyl-19-norandrosten-3-enoläthers
in 66m1 Benzol und 39m1 Äther zugegeben. Nach erneutem Einleiten von Acetylen für
weitere 4 Stunden wird die Masse mit 85 ml verdünnter Schwefelsäure (1 : 8) zersetzt;
es werden 150 ml Wasser zugegeben, sodann wird mit Benzol extrahiert. Die benzolische
Lösung wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in 40 ml Alkohol gelöst, mit 2,5 ml 1 n-Salzsäure 15 Minuten
am Rückfluß gekocht. Nach Verdünnen mit Wasser, Extraktion mit Benzol und Verdampfen
der neutralen Lösung zur Trockene werden 15 g rohes 17-Äthinyl-6-methyl-nortestosteron
erhalten. Nach Umkristallisation aus Aceton-Äther schmilzt das reine Produkt bei
163 bis 164°C.
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Beispiel 5 0,36g 5°/oige Palladium-Aktivkohle (Palladium-Norit) in
100m1 Dioxan werden vorhydriert, dann eine Lösung von 2,1g des nach Beispiel 7 hergestellten
17-Äthinyl-6-methyl-19-nortestosterons in 150 ml Dioxan zugegeben und weiterhydriert,
bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen war. Nach Chromatographie
an neutralem Aluminiumoxyd und Umkristallisation aus Äthanol-Äther erhält man reines
17-Äthyl-6-methyl-19-nortestosteron vom Fp. 141 bis 142°C.