DE1568688A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,6-dehydro-19-nor-sterolden - Google Patents

Description

PATENTAMWALTE

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN 1568688

DR. R. KOENIQSBERQER - DIPL-PHYS. R. HOLZBAUER

östran* Seil 4

80/ur

GIAXO LABORATORIES LIHITHD,QRESHH)HI), MIDDLESBX, EEOLAHD

▼erfahren «ur Herstellung von 3-Oxo-4»6-dehydro-19

nor~&terolden

Sie vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 3-QXO-4,6~d«hydro~l9-«oxH»te7oiden· 3-0x0-4,6-deütydro~19-fltöroide eind wegen ihren, hormonalen Mgensoliaften Verbindungen von pharmagologlachcm Interesse· Sie sind gleiohfalle von Wert als Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen Steroiden van phanengologiaehern Interoese. Sb let eiu Ziel der vorliegenden !Erfindung, ein Terfahren eu ihrer Beret@ll&%" ^ eohaffen· OeeaB der vorliegenden Erfindung wird eJi If«e&^-sen but Serstellung von 3-<)tsoH»6^envdro~19-^>iior-«teroiden geschaffen, bei dem ein 3-Otro-5(iO),7-dehydro-ßteroid Mit

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BAD ORIGiHAL

einer Saure oder einer UM behandelt wird. Bei der Reduktion alt Metall/IwMiIt«to» oder Metall/iain-Reduktioneeyeteaen, belapielawele· alt lithlta oder latrim In fltisalgea laonlak» werden die 3-<hto-4,6-debydro-19-iior~at«roide In die entsprechende 3-Chco-5-dehydro-19-nor-erfcerolde nagewndelt, die bei der lonjugatlon anter eenren oder baeiaohen Bedingungen J-Ieto-^-dehydro-i^-^ior-eter ide ergeben, eine Verblatangeart, die wertvolle hnmwneie IktiTltät beeltat. So kum beienielerelee 17A-^fdro3tj-öetrey-4_t6-dien-3-ea «of dieM Velee in 19-nor-feeteeteron vBfevejuielt wexden» eine «ertrolle Terbindimg» die neoh anderen Verfahren nioht leloht bu erhalten let.

BIe Store let Torsagevelee eine starke Sttore« baiepieleweiee Qhlenmaaeretotf-, Bromiaeeeretofi-- Perohlor-, p-ffolaol~ •ulfon- oder Ihoepfeoreäore· 2MLe Baee kann beispielevelee ein

ATVnI liMtttn>nraT»«ynM . —QaxbOXULt » T%4 nftnknwt Oder a Torsoeaveiee let ein inerte« Iflawig—lttol anveeend,

velae ein wässriges organlaohee LBeangaalttel, beispielsweise

B>iji JeJUBBBfl^L ^fjLfl^ «ΒΜ^βΜ^λΟ^Μ e> Jb>VbsbUAi0jL QSDkI ejflU^LSJLOlMUä^ OBflfli tt^LH

oyolieoher lther wie fetrahydrofnran oder DdLoxan.

JAa 3' CtTO¹ 5. (10) j

•MjMB eau eineei 2,5(^:

Mhandiwig alt einer eohweohen aure heHt werden» bal-f

apltlewelee alt einer niedrigen aliphatischen fltae» wie

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BAD OWGINAL

Ee α ig- oder Propionsäure, lrorsugsweiee in einem alt Ifaesof Mischbaren org^pi wn^y Lösungsmittel wie einem Alkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol. Derartige 2_t5(10),7-Dehydro8teroid-3-Itner sind in der Patentanmeldung der Anmelderln rom gleichen Tag mit dem internen Bearbeitirngeseiohen "Ostzane Seil 2" beschrieben·

Ba wurde weiterhin gefunden» da£ der 2,5(10),7-3>ehydro-

mit einer starken Saar β, wie sie oben beschrieben

ist, umgewandelt werden kann, wobei die «ff 1 nrtwngsgsmftBe laaegerang J^ situ abläuft, um das gewQnsonte 3-Oxo-4,6-debydro-19-oor-6teroid su ergeben. IdLe starke Säure kann eine von denen sein, die für die üsOegerungerealction epealfiaiert sind.

als Ausgangsmaterial venrendeten Steroide können Tarsohiedene Substituenten in den M«gt" 0 und S tragen« beispieleweise eine 17-Qxogruppe, eine gesonütete 17-üxogruppe, wie eine Xetalgruppe, oder eine 17^MQrdroxy^w*oder 17-Acyleaygruppe oder «ine 17-AoJl-, 17-Aoetoocyace-tylgruppe, eine alipnatisohe oder aralipb&tieohe Qruppe in 17-Stellung, beispielsweise eine Methyl-, Itbyl-, ithinyl-, Ohloifithinylgruppe in Oegenwart oder Abwesenheit einer M-My&eaxj oder 17'^Aojloijrgruppe ·

Sie 17-Aoyloxygrttpp« kann beisplalsweise eine niedrige alipnatisone Acyloaqrgruppe mit 1-5 Xbhlestoffatoaen sein, beieplelsweise sine XjAipionyloagn» oder Aoetocrygruppe·

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8ubstltuentem_f die gegenüber srnursx jtyrdrolyse empfindlich sind, können in Verlauf der Eeektion angegriffen warden» es können jedoch trotsdem brauchbare Endprodukte entstehen! beispielsweise kann eine 17-Ketalgruppe in eine 17-toogruppe umgewandelt werden·

Sie 3-0croH-,6 ^«hydro-19-nor-steroide werden normalerweise in der Hauptsache die 8A,1SKi10£-Ieoaeren sein, jedoch wird, wenn die arfindnngsgemäBe Umsetsung unter basischen Bedingungen durchgeführt wird, ein fell der entsprechenden 84, 5% 10o( Iooneren gebildet. Sie 5-Otto-4,6-«ehydro-äJC,9oC,10oC-19-nor-eteroide sind neue Verbindungen. Sie können in die entsprechenden aß,9o(,1oB- Isomeren durch Behandlung mit 8tture, beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure, beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, überführt werden.

Sie folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung welter wrft^ftA*"^ *^fra", ohne sie su beschränken, temperatur-

in 0·

67 ag 3-llethoxyöfltre^2,5(10),7-trien-17B-Ol In 5 ml sled4 dem Nethanol werden alt 0,75 ml wässriger 5,5n-OilQrwaeeerstoffsäore behandelt· Sie B^aktlonsmisohung wird 2 Stunden unter RückfluB gekocht, in Vakuum konzentriert und mit Yasser Tsrdttamt·

ORIGINAL

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Dae ölige Produkt wild in Brtxakt vlrd alt VaMe?

en,, «»irodtatt

1» Ymkmm ctt? frooka» koiuMULtvi<§rt» B®s; 8ohaua (58 25 «β

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in 25 ml

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t Λ mm* (in ItOH « 28d mu (S »& 300)

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Sine m»ohmg yoä 5 »0 g 5-«ethö^>oxöetra-2,5(iO)_l7-trien- . 17-ΟΛ-17-4ItIqTXuIkOtAl₉ 250 Bl Methanol, 37 ml 300 leer

Ohlerwamgorstoff saure und 37 Bl Vaeaer wird JLn

5 Standen gekooht. Bb wird latrlum-

methanol wir Im Taken abdestilliert. De· Steroid wird abfiltriert and ans

(Ip m 40-60°) -rlirUlliaiert, wobei eich 2,15 β dien-3»17-<;lt»^ e7gebea_t V « 186-190° fUj^ · + 61°, (la ItOH) - 281 ημ (« - 27 200) /Ηβαβίατ

1962,

464) fanden einen V - 181-182°,

- ♦

Ha« Ifieanc vom Ü,459 g 3-<^olop*irtyloaqröetr*-2,5(iO),7-^-triexfc-17*-ol in 12 ml Irttenol, die 1_t9 ml WaMer und 1,9 al 900 l«er ahlorwaeeeretoffettnK· «nthilt, wird 4 Stunden in

rnitai» fiflftlrfTwe

oarbonatlBsung wird bia sur leutaealltttt «gee und da» methanol wird unter vermindertem Druck aga» Bm Steroid wird mit Ither extrahiert und aas loeton/messn krieti wobei sioh 0,17 g 17B a^i^n m alt f « 178-179°, MJ_n - ♦ 11·5° (litt ΐ'-Ιβί-Ιββ·, HKjrT ♦ 11°)

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(19) i7-

line Mieohnng von 0,247 g

on, 7 al Methanol, 1 al Vaaser und 1ai 30$iger vaeeriger

Qhlorwaeeeraitoffeaure wird in einer Stidka

Stunden natter BOolcfluS gekochti Väeari^te wird sogeee'ben und das Methfinol wird unter versindertem Draok abgedaaqpft. 2tea Steroid wird in ither extrahiert tmd der BztreJct wird g« öBohen, getrocknet and elügedejsFpJtt« Ber BUokstand wird aos EasigsuxirefithjleBter . «fallleiert, wobei flioh 72 ng östra/-4»6-dlen-3»17-dien alt einem Y «178 -182°, /eC/g » + 75,3° (&& Diotxan), Xaex. (in ItGS) « 262 «* 25 500) ergeben·

6-dlea—

Eine Hieolmng von 0,159 g öetra-5(iO),7-dleii-3_t17-dien, 4 al Methanol» 0,6 al Vaeeer und 0,6 al 30jtiger Ohloxvamer* stoffB&ore wird 4 Stunden in. einer StickotoifataoephÄre unter RtlohXlnfi gekocht· Yaeerigee Satrimabioarbonat wird mgegebeA und fl^ff Hetl^ttni*>l wird unter ttwH"flftyfc^wn JDmolc abgedsapft· Das Steroid wird in Ither extrahiert und die Extrakte werden gewaaohen, getrooknet und eingedaanft· Ber Eückstand wird ane lMlgaMareft«qrle«ter toflotaUieiert» wobei eich 74p5 ag örtra-4,6-diea-3,17-dion alt eine» P- 177-181°, M-^ + 74,7°

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BAD

(la Maxan),jLaax. (la ItOH) - 282 an (£ - 26 200) ergeben.

ttatra-4.6-dl

460 ag 17A-^ydro3gr0etvci-5(10),7-dl«&-3-on werden la 100 al Methanol gelöst und 1 g Hetrinmbicarbonat, gelöet la 10 al Waeaer, werden snigegeben. Die Xusnng wird 5 1/2 Standen In einer St lake-toff atmosphäre unter RUokflnB gekocht. 2MLe Reaktionxjaißchung wird in Voaeer gagoieen and den Produkt wird in Itlior extrahiert· Die feitfenmng dea Äthere la Tekmtm ergibt einen gelben Onmal (989 ag). Erlotallieation SselgeäBreäthyleater ergibt 67 ng 17ß-5jrArcox-8oC_f1CD<-

»otre-4_f6-dien-3"On mit einem ? = 226-228°, foCj^ m + 94°

(ο β 0.49 in OHOl₃), Xmax. (ia ItQB) - 282 ημ, £]^_β« 906. Me Mutterlaugen werden eingedeapft und an einer Kieselerdedünnochicht ohromtogranhiert, wobei EBBigeäureÄthyleeter/Benzol (1t1) als LSoungenittel verwendet wird. Sie Hauptkoaponente (170 ns) wird mit Eaeigettoreäthyleeter extrahiert and aas Baelgeäureäthyleater umkrietalHeiert, wobei eich 17ß-^7droxjößtTR-4,6-<U-an~5-on_t alt einem 7 «■ 182-184°, /•</_D « 13° (OHGl₃) ergibt.

en«

50 ag 17e-4tfdrQ37-8^_v100l^^etre>-4_v6--diein-3-<»n werden la 5 al

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Methanol gelöst und 1,25 al S

werden hinzugefügt. Die Itfaung wird 5 Stunden in einer atoffatmosphäre miter RüokfluS gekocht und in BatriambloavbonatlUoung gegossen» Das Produkt wird mit Äther Isoliert, wobei eioh 45 ag 17ß-5rdroxyÖetra-4»6«dien*3~oxi mit eines 3? ■ 174-179°, /oCjjj ■ + 20° (o « 0,5 in OHOl₃), >,η*Λ« (in ÄtOH) 282 ujx, ergeben, wobei Infrarot- und Sxoto&ezuaaguetieehe-

H*:eonanzBpektren denen einer Originalprob· gleiohen.

200,Bg 17s^rsJNii70stra-4,6-<dien->-on In 5 ml Tetrahydrofuran worden eu einer lösung von ca. 20 al lithium in 200 al A—rmiiif gegeben. Me lösung wird 15 Minuten gerührt, es werden 0,5 g laliushydrayd in 5 al Methanol langsam sagegeben and das laaonfslr wird abgedaapft. Der Büokstand wird in Wasser gegoaaen und das Produkt wird in ttbliohsr Ιο» in CShlorofora extrahiert, wobei sloh ein tasi ergibt. Biesetr wird auf einer tteeelerdedünnechioht enroaatograpfaiert, wobei

wendet wird» und alt assigsuure&tfajlester eluiort. Sie BdetallieAties. «as Brodmkta (135 ag) aas Itker ergibt 19 >tssostsron alt eine« Ί « 116-118°, fo(7-Q - + 56° (o - 0,5 in OeVl₃), Xaax. (in ItQH) - 240 an, B^ » €05·

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- ίο -

Sine aiedend· Luuung ran 200 ag 17Ä-Hydraxyöstx»-5(iO)_t7-di·»-- 5-OTi 3-äthyl«nk*tal in 20 al Krtbftnol n^t^r Stickstoff vixd ■it 5,5nr-Ohlor*»*MrrfcoJCieÄar· (5 al) 5 Standen behend·«. Bit LOflvng vixd in v&Mxle·· BfttrinnbioArboiutt gfigonBii vnd du Produkt «ixd alt Ither isoliert. fElst^Lliaatlon warn Aomtcn/Bexan «rgilrt 72 ag 17A-^ydxoaqr0etza^-4_v6--dl«n-*5-oii alt «in«a f - 182-184°» &Cj₃ * 14° (β » 0,5 in

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Claims (1)

1. Pritentanaprüoliö

   1, Verfahren aar Herstellung ταη

   steroiden, u&ävtxoh gak«nn«isioJffiot» d&fi ffi&a «In 7-»de2)ydro*"«terold mit einer Sänra oder «jjasr Beate

   etarke

   als Säure

   4* T«rfahr*B aacJa Aarirnie!" 1* dadiiscli

   In Iiöeung la «im:** UJcanol oder oin*m

   €· Terfahren naoh. Irütpruob. 5» dadttroh ale Alkaaol oder Xtlier Methanol, H^y'wr,l_f Vets* < ,·' oder Μοαακα verwendet «erteil·

   5. YÄjrfeJbassn iiaoh ei&ea d#r

   _# OaQ ium die Behandln.^ mit SZw* fy'·^ Ms®

   0098 10/1734 BADOR₁GSNAi

   7. Verfahren aaoa inapruoJi 1 und 4 Ma 6, AaB hai Aar ^mwnHP*"^ alt #.1ihmt Saao· warn

   •la

   Steroid gebildet wird, Al-- Aaroh Aaa entspreche.!*"»

   8. Verfahren xiaoh gekezmselohnet, AaB A— ala

   TthannT"^ alt

   la

   2.5(10) ,7
   iMTgeetellt wird.

   9· Terfalarem baoa Ineprooh 8, AaAvsoh al« echvttohe ftSare eine nieArlt* ^ wendet wird.

   Terfahren nach inapaevoh 8, Säure SsalA>- oder Proplooaeare gekeiuuttlclme-t, Terwendet wird·

   11· Verfahren nach Anapmoh 8 bla 10, AaAareh AaB Al· aohwmohe Sfiare In ein— wagaaatat wird.

   aaaaar adLaohhereo

   12. Taxi«

   •terold Aurea Al«

   bla 7· Aadaroh. gekenoselohBet,

   3-Caco-5(10),7-dahydro-2,5(10),^

   t wird.

   ^BAD

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   13. Yer£*&r«i naoh. Jaapraoh 12, dotardb gakamuMlahnat, da£ als atari» 8Μχχ* Qblaxvaeeamrtaff-», Bvomoti won« toff", Perohlor-, p-to1utumüton-, odar Phoephorafiara T*nrand*t wird·

   14* TarükthroA müh niiiiwi das Tfr^ittyfrt^ 9vAfvn ^^Tjnr**^^, dA>* 1

   dnsak colooBiuialolmatf daft daa als AJUUEaxteMMitarJLaX

   [iO)»7«4«iiariroHitaroid ·1η· 17-Oxoerujppe, alae geechot»- t· 17-jpbcocrttpp·, ¥l· «Ine Xetalerujp·, odar «in· 17-^jrdroacy-

   oder ein· 17-AayleragP·» 17*^o»toaqrl-, «In· all^hatieoli· od«r axaliptaatlaoh· Or«pp# la 17-awllane, Wlapl^Uweta· eine Methyl-, Ithyl-, IthlnyX-, oder CThI oitht mrigntgp·, la Otflpnwart odar Abv«a«nh«lt alnar 17-^fdrooqr- odar n-Aoyloaqygrmppe baaltst.

   8AD ORlGWAL

   009810/1734