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Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten Ätiocholensäurederivaten
| Die l:rfindutig bezieht sich auf die Herstellung |
| von Ätiocliolen@sätire<lcril-aten aus Pregnenderivaten, |
| die eine Ketogruppe in der 2o-Stellung haben und |
| in der 3-Stelhurg eine der folgenden, Gruppen tragen: |
| O-Acyl, O-All<yl. O-Aralkyl oder Halogen, z. B. |
| von i,5-1'rcgnett-3-ol-2o-on aus 3-Acetoxy-A5-ätio- |
| cholensäure, das zur Herstellung von DesoxyCorti- |
| costerc»cacetat gel)raucltt wird. |
| I?s ist bekannt, daL; A5-l'regmen-3-al-2o-on in |
| 3-Ox@-@";5-<iti@>cholen.säure umgewandelt «-erden |
| kann durch Konden>at.ion von Pregnen-ol-onracetat |
| mit lienzaldehyd und Oxydation des entstandenen |
| Kondensationsproduktes mit Chromsäure, nachdem |
| die Doppelbindung durch .\d(lition von Brom ge- |
| schützt @@ur@le. |
Die Aufgal)e der Erfindung besteht in der Herstellung von Derivaten der sul>st"ituierten
Ätiocholen, säure in 3-Stellung, wobei die Not%t,endrigkeit des Schutzes der Doppelbindung
vermieden wird und frei denen ein Kondensationsprodukt eines Pregnenderivates mit
einem Aldehyd durch Kal,iumperman-Banat in einem organischen Lösungsmittel oxydiert
wird, in dein das Permanganat läs.lich ist.
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So kann das Acetat des Kondensationsproduktes von Pregnenolon mit
einem Aldehyd, z. B. Furfuraldehyd oder Benzaldehyd, mit Kaliumpermanganat in 'Aceton:
direkt zu 3 Acetoxy-A5-ätiocholensäure oxydiert werden,, ohne daß die Doppelbindung
geschützt wird, in einer Ausbeute von ül)er so %. bezogen auf das angewandte Pregnenolon.
Die
kann entweder bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden,
z. B. auf einem Wasserbad. Im ersten Falle ist die Reaktionszeit länger als im letzten
Falle.
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Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren. Das Ausgangsprodukt
für die Beispiele i, 2 und 3 wurde dargestellt durch Lösen von 2,66 g A5-Pregnen-3-01-2o-on
durch Erwärmen in 70 ccm Äthylalkohol undAbkühlenderLösumg. Dann wurde eine
Lösung von 1,5 g Natrium in 45 ccm Äthylalkohol zugefügt und darauf 1,7 ccm frisch
destilliertes Furfurol. Die Miischu.ng wird gut geschüttelt und 24 Stunden bei Z.itnmertemperatur
stehengelassen. Dann werden ioo ccm Wasser zugefügt, wobei das Kondensationsprodukt
sich- als stumpfe Nadeln abscheidet; Ausbeute 2,2 g. Diese Verbindu-ng wird Y2 Stunde
unter Rückfluß mit io ccm Essigsäureanhydfrid: und i g Natriumacetat erhitzt, abgekühlt
und mit Wasser verdünnt, wodurch 2,4 g Acetat auskristallisieren; Schmelzpunkt 156
bis 157°.
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Beispiel i o,i g des Acetats der Furfurylidenverbindung des Pregnenolons
werden in io ccm Aceton gelöst, dann wird eine Lösung von, 0,2 g Kaliumpermanganat
in 2o ccm Aceton zugefügt und die Mischung 5 bis 1o Minuten auf dem, Wasserbad erhitzt,
hierauf bleibt sie noch weitere io Miinuten stehen. Nach dem Zusatz von Wasser wird
Schwefeldioxyd, durch die Lösung geleitet, um das Mangandioxyd zu lösen.. Das Reaktionsprodukt
wird miit Äther extrahiert, dieser Ätherextrakt mit wäßrigem Natriumhydroxyd geschüttelt,
bis ein reichlicher Niederschlag des in Wasser unlöslichen Natriumsalzes der Acetoxyätiocholeusäure
entsteht. Nach dem Abdam.pfen dies Äthers wird angesäuert, und man erhält die Acetoxyäbiocholensäure;
Schmelzpunkt 23o°.
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Beispiel e 0,5 g des Acetats der Furfurylidenverbindung werden in
30 ccm Aceton gelöst, und i g gepulvertes Kaliumpermanganat wird im Verlauf
von 5 Minuten in die warme Lösung eingetragen. Dann fügt man Wasser zu, kocht eine
kurze Zeit und leitet Schwefel-.dioxyd durch die Lösung. Nach der Reinigung über
das Natriumsalz, wie im Beispiel i, hat die Acetoxyätiocholensäure einen Schmelzpunkt
von 23.2 bis 238'; Ausbeute 0,3 g.
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Beispiel 3 1,6 g Kaliumpermaniganat werden in 5o ccm Aceton gelöst
und mit o,8 g Acetat der Furfurylidenverbindung in x5 ccm Aceton versetzt. Die Mischung
läßt man in einem warmen Raum i Stunde stehen, bis die überstehende Flüssigkeit
farblos ist. Dann fügt man Wasser zu und leitet Schwefeldioxyd ein. Nach der Reinigung
hatte die Acetoxyätiocholensäure einen Schmelzpunkt von 23o°.
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An Stelle von Furfuraldehyd-Kondensatiohsprodukt als Ausgangsmaterial
können auch andere Ausgangsmaterialien verwendet werden, 2 g Pregnenolonacetat,
welches in 43 ccm Alkohol gelöst ist, der i ccm Bernzaldehyd enthält, werden einer
Lösung von i,i g Natrium. in 33 ccm Alkohol zugefügt. Die Miischiung läßt man dann
2 Tage bei Raumtemperatur steh. Nach Verdünnung miit Wasser entsteht ein Niederschlag.
Dieser wird abfiltriert, getrocknet und dann Y2 Stunde mit io ccm Essigsäurean.hydrid
und i g NatTiumacetat erhitzt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt, das Acetat
der Benzylidenverbindung wurde aus Alkohol umkristallisiert. Es hatte einen Schmelzpunkt
von 179 bis i83°; Ausbeute 2 g.
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Beispiel 4 i g gepulvertes Kaliumpermanganat wurde im Verlauf von
5 Minuten in eine Lösung von 5oo mg Benzyl,idenpregnenolon in 20 ccm Aceton eingetragen.
Die Temperatur stieg von 25 auf 35° während des Zusetzen. Die Mischung wurde 5 Minuten,
auf 55° erhitzt, dann wurden 20 ccm Wasser zugefügt und io Minuten gekocht. Schwefeldioxydgas
wurde in die abgekühlte Lösung einsgeleitet, bis sie vollständig farblos war. Man
fügt Wasser zu und extrahiert die Mischung mit Äther. Das saure Produkt wurde aus
der ätherischen Schicht mit 5 % Alkali extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde
angesäuert und wieder mit Äther extraliiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen.,
.getrocknet und eingedampft und der Rückstand in heißem Alkohol gelöst. Beim Zufügen
von Wasser zu der heißen Lösung werden kleine Blättchen des Ätiocholensäurederivates
abgeschieden. Die Ausbeute an Säure vom Schmelzpunkt 233 bis 236° betrug
250 mg.
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An Stelle von Aceton können, andere neutrale organische Lösungsmittel,
in denen das Kondensationsprodukt und das Kaliumpermanganat löslich sind, verwendet
werden, z. B. Dioxan oder einfache Ketone, z. B. Methylät,hylketon.