Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Ätiocholensäure. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von in der 3-Stel- lung substituierten Ätiocholensäuren,
aus gebend von Kondensationsprodukten von Aldehyden mit in 3-Stellung substituierten Pregnenderivaten mit einer Ketogruppe in der 20-Stellung. Das erfindungsgemässe Ver- fahren findet vorzugsweise Anwendung auf Derivate mit den nachfolgenden Substituen- ten in der 3-Stellung: 0-Acyl, 0-Alkyl, 0- Aralhyl oder Halogen.
Beispielsweise kann mittels des erfindungsgemässen Verfahrens 3- Acetoxy-"-ätioclrolensäure, ein Ausgangs produkt für die Herstellung von Desoxy-cor- trcoster,on-a.cetat, ausgehend von d'-Pregnen- 3-01-20-on gewonnen werden.
Es ist bekannt, dass in der 3-Stellung sub stituierte Ätiocholensäuren durch Konden sation eines Aldehydes mit einem in 3-Stel- lung substituierten Pregnenderivat mit einer hetogruppe in der ?0-Stellung und nach folgende Oxydation des Kondensationsproduk tes erhalten werden können.
Beispielsweise wurde.''-Pregnen-3-ol-20-on durch Konden sation von Pregnenolon-acetat mit Benzalde- hyd und Oxydation des Kondensationspro duktes mit. Chromsäure unter intermediärem Schutz der Doppelbindung durch Anlagerung von Brom in 3-Oxy-d'-ä,tiocholene-ä.ur, um gewandelt (Macker und Mitarbeiter Journ. Am. Chem. Soe. 1942, Seite 1282).
Zweck der Erfindung ist eine Methode zur Darstellung von in der 3-Stellung substituier- ten Ätiocholensäuren unter Verzicht auf einen intermediären Schutz der Doppelbindung.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von in der 3-Stellung substituier ten Atiocholensäuren durch Oxydation von Kondensationsprodukten von Aldehyden mit in 3-Stellung substituierten Pregnenderivaten mit einer Ketogruppe in der 20-Stellung ist dadurch gekennzeichnet, da.ss man ein Kon densationsprodukt der genannten Art mit Kaliumpermanganat in einem neutralen Lö sungsmittel, in welchem sowohl das Konden sationsprodukt als das Oxydationsmittel ohne Reaktion löslieli ist, der Oxydation unter wirft,
ohne die Doppelbindung zu schützen.
So kann beispielsweise das Acetat des Kondensationsproduktes des 4'-Pregnen-3-ol- 20-ons mit einem Aldehyd, z. B. Furfuralde- hyd oder Benzald-ehyd, in Acetonlösung mit Kaliumpermanganat direkt zu 3-Acetoxy-d j ätiocholensäure oxydiert werden, ohne dass die Doppelbindung geschützt wird. Man erhält Ausbeuten von über 50 io <I>,</I> bezogen auf das Ausgangsmaterial. Die Oxydation kann bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Tem peratur durchgeführt werden, z.
B. auf einem kochenden Wasserbad. Im erstgenannten Falle wird zur Durchführung der Reaktion mehr Zeit benötigt als im zweitgenannten Fall.
Der in den nachfolgenden Beispielen 1, 2 und 3 verwendete Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestellt: 2,66 g d'-Pregnen-3-ol-20- onwurden unter Erwärmen in 70 cm' Äthyl- alkohol gelöst und nachher die Lösung ge kühlt.
Dann wurde eine Lösung von 1,5 g Natrium in 45 cm' Äthylalkohol zugefügt und daraufhin 1,7 cm' frisch destilliertes Fur- furol. Die Mischung wurde gut durchgerührt und blieb während 24 Stunden bei Zimmer temperatur stehen. Nach Zusatz von 100 cm' Wasser schied sich das Kondensationsprodukt in Form von flachen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 112' ab. Aus beute: 2,2 g.
Dieses Material wurde durch 30minutiges Erhitzen am Rückflusskühler mit 10 cm@ Essigsäureanhydrid und 1 g Natrium acetat acetyliert. Nach Abkühlen und Zu satz von Wasser kristallisierte das Acetat (2,4 g) aus. Diese Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 156 bis 157' C.
<I>Beispiel 1:</I> 0,1 g des Acetates der genannten Fur- furylidenverbindung wurden in 100 cm' Ace ton aufgelöst, eine Lösung von 0,2 g Kalium permanganat in 20 cm' Aceton zugesetzt, das Ganze auf einem Wasserbade während 5 bis 10 Minuten erhitzt und hierauf weitere 10 Mi nuten stehen gelassen. Es wurde Wasser zu gefügt und Schwefeldioxyd durch die Lösung geleitet, um das Mangaudioxyd zu beseitigen.
Hierauf wurde das Produkt mit Äther extra hiert, dann mit Natronlauge durchgeschüttelt, worauf ein voluminöser Niederschlag des schwer löslichen Natriumsalzes der Acetoxy- ätiocholensäure ausfiel. Nach Entfernung des Äthers wurde dieses Natriumsalz angesäuert und die Acetoxyätiocholensäure mit dem Schmelzpunkt 230'C erhalten.
<I>Beispiel 2:</I> 0,5 g des Acetates der genannten Fur- furylidenverbindung wurde in 30 cm' Aceton aufgelöst, und dann wurde der warmen Lö sung im Verlaufe von 5 Minuten 1 g Ka liumpermanganat in Form eines feinen Pul vers zugegeben. Sodann wurde Wasser bei gefügt und die Mischung während kurzer Zeit zum Siedepunkt erhitzt.
Daraufhin wurde zwecks Entfernung von Mangandioxyd schweflige Säure hindurchgeleitet. Nach er- folgter Reinigung über das Natriumsalz, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde Acetoxyätio- cholensäure mit dem Schmelzpunkt 282 bis 288 C in einer Ausbeute von 0,3 g gewonnen. Beispiel <I>3:</I> 1,6 g Kaliumpermanganat wurden in 50 cm' Aceton aufgelöst und 0,8 des Acetats der genannten F'urfurylidenverbindung in vor genannte Lösung mit 25 cm' Aceton hinein gespült. Die Mischung blieb bei Zimmertem peratur 1 Stunde stehen, wonach die über lagernde Flüssigkeit farblos war.
Dann wurde Wasser zugefügt und Schwefeldioxyd durchgeleitet, um das Mangandioxyd zu be seitigen. Nach Reinigung zeigte die Acetoxy- ätiocholensäure den Schmelzpunkt 232 C.
Der im nachfolgenden Beispiel verwendete Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt wer den: 2,0 g Pregnenolon-acetat wurden in 43 cm" Alkohol aufgelöst, welcher 1 em@ Benz aldehyd enthielt; dann wurde eine Lösung von 1,1 g Natrium in 33 cm3 Alkohol zu gefügt. Diese Mischung blieb während 2 Ta gen bei Zimmertemperatur stehen. Durch Zu satz von Wasser wurde eine feste Substanz ausgefällt, die gesammelt und getrocknet wurde und dann während 30 Minuten mit 10 cm' Acetanhydrid und 1 g Natriumaeetat erhitzt wurde.
Die Mischung wurde sodann mit Wasser verdünnt und das dadurch aus gefällte Acetat der Benzylidenverbindung aus Alkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt ,des Produktes war 179 bis 183'C, die Aus beute betrug 2 g.
Beispiel 1 g pulverisiertes Kaliumpermanganat wurde allmählich in einem Zeitraum von 5 Minuten einer Lösung von 0,500 g des Ace- tates der genannten Benzylidenverbindung in 20 cm3 Aceton beigefügt. Die Temperatur stieg während der Zugabe von 25 auf 35 C. Die Mischung wurde sodann während 5 Mi nuten auf 55' erhitzt; dann wurden 20 cm' Wasser beigefügt und das Ganze während 10 Minuten auf Siedetemperatur erhitzt. Als dann wurde bis zur vollständigen Entfärbung Sehwefeldioxyd durchgeleitet. Hierauf wurde Wasser zugefügt und die Mischung mit Äther extrahiert.
Die Säure wurde sodann aus der Ätherschicht mit 5 % Alkali ausgelaugt. Die wä,ssrige Schicht wurde angesäuert und noch mals mit Äther ausgezogen. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet. und abgedunstet und der erhaltene Rückstand in heissem Al kohol aufgelöst. Beim Zusatz von Wasser zur heissen Lösung kristallisierten kleine Tafeln des Ätiocholensäurederivates aus, Ausbeute an Säure: 0,250 g mit dem Schmelzpunkt 233 bis 23ö C (nicht heruntergedrückt durch Zusatz der identischen Substanz).
Ausser Aceton können in gleicher Weise auch andere neutrale organische Lösungs mittel, in denen sowohl das Kondensations- produkt als auch das Kaliumpermanganat ohne Reaktion löslich ist, verwendet werden. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise an dere niedrige aliphatische Ketone, wie Methyl- athylketon und Diogan.