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Verfahren zur Herstellung von Pyridazinderivaten Die Erfindung betrifft
die Herstellung von Pyridazinderivaten der allgemeinen Formel I
worin Z ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe, n die Zahlen
0 oder 1. R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom,
einen Alkylrest oder einen Alkenylrest und 1Z3 einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet,
wobei R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom auch einen sechsgliedrigen, gesättigten,
gegebenenfalls sauerstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden können. das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man nach an sich bekannten Methoden entweder a) ein Mercaptopyridazinderivat
der allgemeinen Formel
in der Me ein Alkalimetallatom oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms bedeutet
und Z wie oben definiert ist, mit einem Halogencarbonsäureamid der allgemeinen Formel
in der Hal ein Halogenatom bedeutet und Ri, R2, R,3 und n wie oben definiert sind,
umsetzt oder b) auf ein.Pyridazinderivat der allgemeinen Formel
in der Hal und Z wie oben definiert sind, ein Mercaptocarbonsäureamid der allgemeinen
Formel
in der Me, Ri, R2, R3 und n wie oben definiert sind, einwirken läßt oder
c)
eine PyrkLizinmercaptoalkancarbonsäure der allgemeinen Formel
in der Z, R, und n wie oben definiert sind, bzw. deren Ester, Säurechlorkl oder
Säureanhydrid mit einem Amin der allgemeinen Formel
worin R2 und % wie oben definiert sind, um-
setzt oder d) zur
Herstellung von 3-Chlorpyridazin-6-mercaptocarbonsäurcamiden 3,6-Dichlorpyridazin
mit Natriumsulfid und anschließend mit einem Chlorcarbonsäureamid der allgemeinen
Formel
in der Ri, R2, % und n wie oben definiert sind, umsetzt.
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Der Säureamidstickstoff in den Verbindungen der allgemeinen Formel
I kann entweder einfach oder doppelt substituiert sein. Als solche Reste, die in
Amiden der allgemeinen Formel 1 enthalten sind, können beispielsweise genannt
werden: der Methyl-, Athyl- und Propylrest, der Allylrest sowie als heterocyclische
Reste, deren Stickstoff gleichzeitig den Amidstickstoff darstellt, der Pipe-ridinrest
und der Morpholinrest. Als Säuren, die den Amiden der allgemeinen Formel
111 zugrunde liegen, kommen beispielsweise die Halogenessigsäuren, die a-Halogenpropionsäuren,
die fl-Halogenpropionsäuren sowie Thioglykolsäure und Thiomilchsäure in Frage.
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Das Verfahren gelingt in gleichmäßig guten Ausbeuten, ganz unabhängig
davon, ob die Mercaptogruppe im Ausgangsmaterial an das Pyridazinderivat oder an
das Carbonsäureamid gebunden ist. Es ist also im Prinzip gleichgültig, ob zur Synthese
von Verbindungen der Formel 1 von 3-Halogen- bzw. -Methoxy-&mereapto-pyridazinsalzen
und Halogencarbonsäureamiden oder von 3,6-Dihalogen- bzw. 3-Methoxy-6-halogenpyridazinen
und Salzen von Mercaptocarbonsäureamiden ausgegangen wird. Für die erfindungsgemäße
Umsetzung ist es nicht nötig, daß das Alkali- oder Erdatkalisatz des Mercaptopyridazinderivates
als solches eingesetzt wird, das Salz kann ebenso aus dem freien Mercaptopyridazin
oder der tautomeren Ibionoverbindung in der Reaktionslösung selbst erzeugt werden.
Dasselbe gilt auch rür die Salze der Mereaptocarbonsäureamide. Die Salzbildung in
situ gelingt, wenn man dem Reaktionsgemisch Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde,
Alkalicarbonate oder Erdalkalicarbonate in der zur Salzbildung an der SH-Gruppe
nötigen Mengen zusetzt.
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In einer besonders bevorzugten Ausflührungsform der Erfindung zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen Z ein Chloratom
bedeutet, gemäß Verfahrensweised) wird auf die getrennte Herstellung des 3-Chlor-6-mercaptopyridazin-alkalisalzes
überhaupt verzichtet und die zur Umsetzung nötige Alkalimercaptidgruppe im Reaktionsgemisch
selbst erzeugt.
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Die Amidierung der Säuren der allgemeinen Formel VI kann beispielsweise
durch öberführung derselben in das Aminsalz und anschließende Wasserabspaltung zum
Amid erfolgen. Man kann aber auch das Chlorid oder das Anhydrid dieser Säuren herstellen
und diese mit den Aminen der allgemeinen Formel VII zur Umsetzung bringen. Vorteilhafterweise
geht man bei Verwendung der Verfahrensvariante c) zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 von den leicht erhältlichen Estern niedriger Alkohole
aus, die sich durch Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel VII in guter
Ausbeute in die gewünschten Amide überführen lassen.
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Es ist bekannt, daß Pyridazinderivate der allgemeinen Formel
in der X ein Halogenatom und R ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen
Alkylrest bedeutet, herbizide Eigenschaften besitzen.
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Die Herstellung dieser Verbindungen gelingt entweder durch Umsetzung
von 3-Halogen-6-mercaptopyridazinen oder deren Alkalisalzen mit a-Halogencarbonsäuren,
gegebenenfalls in Gegenwart von säureabspaltenden Mitteln, oder durch Umsetzung
von Dichlorpyridazin mit den Salzen von a-Mercaptocarbonsäuren.
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Uberraschenderweise konnte nun gefunden werden, daß die erfindungsgemäß
herstellbaren Verbindungen bei intraduodenaler Verabreichung zu einer starken Vermehrung
des Gallenvolumens, des Trockengewichtes, des Cholesterins und des Gallenpiginents
flühren. Dabei sind sie der Dehydrocholsäure im Ausmaß der Erhöhung des Gallevolumens
beträchtlich überlegen und unterscheiden sich von dieser bekannten Verbindung vor
allem in der gleichzeitigen Erhöhung der Ausscheidung an Trockensubstanz und Cholesterin,
da Dehydrocholsäure das Volumen der ausgeschiedenen Gallenflüssigkeit prozentuell
gesehen erheblich mehr steigert als die Menge an ausgeschiedener Trockensubstanz
und die Cholesterinausscheidung dabei überhaupt zurückgeht. Eine vermehrte Cholesterinausscheidung
ist von Vorteil, da damit die Gefahr der Bildung von Cholesterinsteinen vermieden
wird. Auf Grund dieser pharmakologischen Eigenschaften sind diese Verbindungen,
die
sich auch dadurch auszeichnen, daß sie keine unerwünschten Nebenerscheinungen aufweisen,
bei Gallenerkrankungen als Therapeutika verwendbar.
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In den nachfolgenden Beispielen soll die Herstellung der erfindungsgemäß
erhältlichen Pyridazinderivate näher erläutert werden. Die darin angegebenen Teile
sind Gewichtsteile.
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Beispiel 1
7,3 Teile 3-Chlor-6-mercaptopyridazin werden
mit 20 Teilen 101)/oiger Natronlauge neutralisiert, mit 60 Teilen 50#!()igem
Alkohol verdünnt und auf 60'C
erwärmt. Dieser Lösung werden im Laufe von
10 Minuten 7,5 Teile Chloressigsäurediäthylamid, das in 20 Teilen
Alkohol gelöst ist, zugefügt und 30 Minuten auf 60'C erwärmt. Die
Reaktionslösung wird anschließend gekühlt, das entstandene Kristallisat wird abgesaugt
und das Filtrat mit Essigester extrahiert. Der Essigester wird abgedampft und der
Eindampfrückstand mit dem Kristallisat vereinigt. Nach zweimaligem. Umkristallisieren
aus Benzol erhält man 11 Teile 3-Chlorpyridazin-6-mercaptoessigsäure-diäthylamid
vom Schmelzpunkt 95 bis 97'C.
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Beispiel 2 7Teile 3-Chlor-6-mercaptopyridazin werden in 19Teilen 10()/oiger
Natronlauge gelöst und mit 30Teilen Alkohol verdünnt. Nach Erwärmen auf 60-C wird
der Lösung eine solche von 8,3Teilen Chloressigsäurediallyiamid in 20 Teilen Alkohol
zugerügt und das Gemisch 60Minuten am Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion
wird das Gemisch mit Aktivkohle versetzt, filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft
und der Eindampfrückstand mit 100 Teilen Wasser versetzt. Das dabei entstandene
Kristallisat wird abgesaugt und aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält
8 Teile 3-Chlorpyridazin-6-mereaptoessigsäure-diallylamid vom Schmelzpunkt
56'C.
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Beispiel 3
13Teile 3-Chlor-6-mercaptopyridazin werden in 46Teilen
2n-Kalilauge gelöst, zum Sieden erhitzt, mit 15Teilen Chloressigsäuremorpholid versetzt.
kurz aufgekocht und die Lösung dann gekühlt, wobei eine feste Substanz auskristallisiert.
Das Kristallisat wird abgesaugt und zweimal aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält
7,7 Teile 3-Chforpyridazin-6-mercaptoessigsäure-morpholid vom Schmelzpunkt
150 bis 153'C.
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Beispiel 4 7Teile 3-Chlor-6-mercaptopyridazin werden in
25 Teilen 2 n-NaOH gelöst und zum Sieden erhitzt. Daraufhin wird eine Mischung
von 8,0 Teilen Chloressigsäurepiperidid und 15 Teilen Alkohol zugefügt,
das Reaktionsgemisch wird kurz auf#gekocht und dann auf O-C gekühlt. Das dabei ausgefallene
Kristallisat wird abgesaugt. in Methanol gelöst. zweimal mit Aktivkohle geschönt
und mit Wasser gefällt. Man erhält 6 Teile reines 3-Chlorpyridazin-6-mereaptoessigsäure-piperidid
vom Schmelzpunkt 125 bis 127'C.
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Beispiel 5
9,5Teile 3-Brom-6-mercaptopyridazin werden in 25Teilen
2n-Natronlauge gelöst und zum Sieden erhitzt. Man fügt eine Lösung von
6,5 Teilen Chloressigsäurediäthylamid, 20 Teilen Wasser und 5 Teilen
Alkohol zu und läßt 10 Minuten bei 70'C stehen. Das gefällte 01 wird
durch langes Stehen bei O'C zur Kristallisation gebracht, das Kristallisat wird
abgesaugt und einmal aus 50%igern Alkohol umkristallisiert. Man erhält so
10,8 Teile 3-Brompyridazin - 6 - mercaptoessigsäure - diäthylamid
vom Schmelzpunkt 87 bis 89'C.
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Beispiel 6
14Teile 3-Chlor-6-mereaptopyridazin werden in
50 Teilen 2 n-Natronlauge gelöst. auf 70'C erwärmt, mit einer Mischung
von 12 Teilen a-Chlorpropionsäurediäthylamid und 50 Teilen Alkohol versetzt
und 30 Minuten auf 70'C erhitzt. Die Reaktionslösung wird gekühlt,
wobei sich ein 01 abscheidet, das isoliert wird. Dieses 01 wird mehrmals
mit 10(),/oiger Natronlauge und Wasser gewaschen, in Äther aufgenommen. mit Natriumsulfat
getrocknet, mit Aktivkohle geschönt, filtriert und der Äther abgedampft. Das zurückbleibende
01 erstarrt nach längerem Stehen. Man erhält 9 Teile 3-Chlorpyridazin-6-mercapto-a-propionsäure-diäthylamid
vom Schmelzpunkt 55 bis 57'C.
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Beispiel 7
14Teile 3-Chlor-6-mereaptopyridazin werden in 50Teilen
2n-Natronlauge gelöst, zum Sieden erhitzt und mit einer Mischung von 12 Teilen fl-Chlorpropionsäurediäthylamid
mit 25 Teilen Alkohol versetzt. Man erwärmt die Mischung 20 Minuten auf
60 bis 70'3C, kühlt dann auf O'C ab und nimmt das ausgeschiedene 01 in Äther
auf. Nach zweimaligem Waschen mit 10%iger Natronlauge, dreimaligem Waschen mit Wasser,
Schönen mit Aktivkohle und Trocknen mit Natriumsulfat wird das Filtrat im Vakuum
eingedampft und 3 Stunden im Hochvakuum von den Lösungsmitteln befreit. Man
erhält 8 Teile 3-Chlorpyridazin-6-mercapto-/)'-propionsäure-diäthylamid von
öliger Beschaffenheit. Beispiel 8
In einem Rührgefäß mit kräftigem Rührer
und Rückflußkühler werden 47Teile Natriumsulfid in 250Teilen Wasser gelöst, auf
70'C erwärmt und unter heftigem Rühren mit insgesamt 77Teilen 3.6-Dichlorpyridazin
versetzt. Die inhomogene Reaktionsmischung erwärmt sich dabei im Laufe von etwa
10 Minuten von selbst auf IOOGC. und die Umsetzung geht unter heftigem Kochen
vor sich. Das als Schmelze vorliegende Dichlorpyridazin geht dabei vollkommen in
Lösung. Nach kurzer Zeit ist die Umsetzung von Dichlorpyridazin mit Natriumsulfid
zu Chlormercaptopyridazin-Natrium beendet. Die gelbgefÜrbte Lösung wird auf
30'C
gekühlt. und dann werden unter heftigem Rühren 75 Teile Chloressigsäurediäthylamid
im Laufe von 5 Minuten zugegeben. Dadurch steigt die Temperatur von selbst
auf 55 bis 600C an, gleichzeitig wird die Lösung durch Ausscheidung des öligen
3-Chlorpyridazin-6-mercaptoessigsäure-diäthylamids getrübt. Man läßt 15 Minuten
weiterreagieren und kühlt dann die Mischung auf 5'C ab. Dadurch erstarrt das *01
zu kleinen, leicht gelb gefärbten Klümpchen. Diese werden abgesaugt, in 200 Teilen
Benzol gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet, mit 5 Teilen
Aktivkohle
30 Minuten gerührt und dann filtriert. Die benzolische Lösung wird auf etwa
200 Teile eingeengt, mit 40 Teilen Äther versetzt und kristallisieren gelassen.
Das Kristallisat wird abgesaugt, zweimal mit 15 Teilen Äther gewaschen und
im Vakuum getrocknet. Man erhält 75 Teile 3-Chlorpyridazin-6-mercaptoessigsäure-diäthylamid
vom Schmelzpunkt 95,5 bis 96,5'C. Durch weitere Aufarbeitung der Mutterlauge
werden noch 27 Teile Reinsubstanz erhalten.
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Beispiel 9
7,5Teile Thioglykolsäurediäthylamid werden in 12Teilen
Alkohol gelöst, mit 2n-Natronlauge auf pH9 gebracht und auf 60'C erwärmt.
Darauf werden 7,5Teile 3,6-Dichlorpyridazin zugegeben und die Lösung zum Sieden
erhitzt. Um einen pH-Weirt von 9 aufrechtzuerhatten, wird noch weit= 2n-Natronlauge
zugegeben. Nach 15Minuten ist die Reaktion beendet. Die Mischung wird gekühlt, das
kristallinische Produkt abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält
11,4 Teile reines 3-Chlorpyridazin-6-mercaptoessigsäure-diäthylamid vom Schmelzpunkt
96 bis 970C.
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Beispiel 10
14,6 Teile 3-Chlor-&mercaptopyridazin werden
mit 15 Teilen 2 n-Natronlauge neutralisiert, mit 20 Teilen Alkohol verdünnt
und zum Sieden erhitzt. Dieser Lösung wird eine Mischung von 13,6 Teilen
Chloressigsäure-n-dipropylainid und 30 Teilen Alkohol zugefügt und kurz aufgekocht.
Die Reaktionsmischung wird auf O'C abgekühlt, das entstandene Kristalfisat abgesaugt
und zweimal aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 9,6 Teile 3-Chlorpyridazin
- 6 - mercaptoessigsäure - n - dipropylamid vom Schmelzpunkt
55 bis 56'C.
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Beispiel 11
10 Teile 3-Chlorpyridazin-6-mercaptoessigsäureäthylester
werden mit 50Teilen 30%iger Diäthylaminlösung 6Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Die dabei entstandenen festen Anteile werden abgesaugt und das Filtrat eingedampft.
Der Eindampftückstand ergibt gemeinsam mit den abfiltrierten Anteilen
9 Teile rohes 3-Chlorpyridazin-6-inercaptoessigsäure-diäthylamid vom Schmelzpunkt
90 bis 96'C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol erhält man
7 Teile Reinprodukt vom Schmelzpunkt 95 bis 97'C.
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Beispiel 12 10 Teile 3-Chlorpyridazin-6-mercaptoessigsäureäthylester
werden mit 40Teilen 33%iger Athylaminlösung 12 Stunden gerührt und dann die breiige
Mischung abgesaugt. Man erhält als Festanteil 8 Teile rohes 3-Chlorpyridazin-&mereaptoessigsäureäthylamid,
das nach Umkristallisieren je einmal aus Benzol und Wasser einen Schmelzpunkt
von 153
bis 1540C besitzt.
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Beispiel 13
52 Teile 3-Chlorpyridazin-6-mercaptoessigsäureäthylester
werden mit 250Teilen 23%iger Methylaminlösung 2 Stunden gerührt, dann 2 Tage stehengelassen,
abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 41 Teile 3-Chlorpyridazin-6-mercaptoessigsäure-methylamid
vom Schmelzpunkt 148 bis 150'C.
Beispiel 14 20 Teile 3-Chlor-6-methoxypyridazin
und 100 Volumteile 2 n-alkoholische Kaliumbisulfidlösung werden im Bombenrohr
21/2 Stunden auf 120'C erhitzt. Die sich beim Abkühlen bildenden Kristalle
werden abgesaugt in Wasser gelöst und mit Salzsäure afigesäuert. Das dabei gefällte
gelbe Rohprodukt wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 11 Teile des
als Ausgangssubstanz dienenden 3-Methoxy-6-mercaptopyridazins vom Schmelzpunkt
171 bis 176'C (Zersetzung).
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11,5 Teile 3-Methoxy-6-mercaptopyridazin werden mit 40 Volumteilen
2 n-Kalilauge in das Kaliumsalz übergerührt, zum Sieden erhitzt, und eine Lösung
von 13,5 Teilen Chloressigsäurediäthylamid in 20 Volumteilen Alkohol wird
zugefügt. Es scheidet sich ein gelbes 01 ab, das nicht kristallisiert. Das
01
wird abgetrennt, in Benzol gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, mit Natriumsulfat
getrocknet und mit Petroläther wieder gefällt. Aus dem 01 werden
im
Vakuum die enthaltenen Lösungsmittel abgetrieben. Das erhaltene 01 wird
mit verdünnter Natronlauge gewaschen und getrocknet. Man erhält 14,2 Teile
3 - Methoxypyridazin - 6 - mercaptoessigsäure - diäthylamid
als hellgelbes 01. D2o - 1,173.