DE2213602A1

DE2213602A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonylha"rnstoffen

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Publication number: DE2213602A1
Application number: DE19722213602
Authority: DE
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1971-04-06
Filing date: 1972-03-21
Publication date: 1972-10-12
Also published as: DD99161A1; PL83532B1; CS166908B1; SE396600B; DK134011C; NO138139C; GB1334471A; CH580070A5; SU503513A3; NO138139B; HU162761B; JPS5227149B1; DK134011B; AT315191B

Description

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Annasira&e 19-Teiefon 555061 ^ ^ I V D U

Frankfurt (Main), d. 20.März 1972

Chinoin Gyogyszer- es Vegyeszeti Termekek Gyära R.T. Budapest IV., To utca 1-5 (Ungarn)

NEUES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ARYLSULFONYLHARN-

STOFFEN

Die blutzuckersenkende Wirkung der Benzolsulfonyl-harnstoff Derivate ist bekannt. Besonders hervorragende Vertreter dieser Gruppe sind die folgenden Verbindungen:

N, - C^-Methyl )-benzolsulf onyl-N^-n-butyl-harnstof f, N-j-Ct-ChlorJ-benzolsulfonyl-^-cyclohexyl-harnstoff und N₁-£2-C2-Meth;^xy-5-chlor-benzoylamino>-äthylJ--benzolsulfonyl-Nj-cyolohexyl-harnstoff.

Zur Herstellung der Benzolsulfonyl-harnstoff De-A38-77/177 alt. . -1-

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rivate ist aus der Fachliteratur eine Reihe von verschiedenen Verfahren bekannt. Es können z.B. die geeigneten Benzolsulfonsäureamide in die reaktionsfähigen Derivate, wie z.B. Benzolsulfonyl-isocyanate, Benzolsulfonyl-urethane, N^N₂-bis-Benzolsufonyl-harnstoffe CSchweizerische Patentschrift Nr. 375.7o6), N-Benzolsulfonyl-Nj-acylharnstoffe überführt werden,und die so erhaltenen reaktionsfähigen Derivate werden mit dem entsprechenden Amin umgesetzt.

Der Nachteil dieser Ausführungsformen ist die Tatsache, dass der durch eine mehrstufige Synthese hergestellte Ausgangsstoff, das Benzolsulfonsäureamid durch eine weitere einstufige oder mehrstufige Reaktion in das gewünschte reaktionsfähige Derivat überführt werden muss, wobei die Verluste gross sind und die Ökonomie des Verfahrens vermindert wird.

Laut einer anderen Gruppe der Synthesen wird das Benzolsulfonsäureamid mit Isocyanaten, Urethanen, Karbaminsäurechloriden umgesetzt. (Brit. Patentschrift Nr. 1,149.391"). Bei den oben erwähnten Verfahren ist jedobh zur Herstellung der Isocyanate wegen der Instabilität des zur Herstellung erforderlichen Phosgens, und der entstandenen Isocyanate eine kostbare Vorrichtung nötig. Die !Carbaminsäurechloride sind ebenfalls instabil und nicht leicht zu behandeln. Die N-Alkyl-urethane werden aus Isocyanaten und Chlorameisensäureester und Amin hergestellt. Die Herstellung der zuletzt genannten Verbindungen geschieht auch mit Phosgen.

Gegenstand unserer Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonyl-harnstoff Derivaten. Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I

- NHCONHR

CD

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worin R die folgende Bedeutung aufweisen kannt ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Albino-Gruppe, Acylamino- oder Acylaminoalky1-Gruppe, worin die Acyl-Gruppe aus einer aliphatischen, aromatischen oder einer heterocyclischen Säure abgeleitet werden kann und gegebenenfalls durch Halogen-, Alkyl- oder Alkoxy-Grup-

pen substituiert sein kann; 2
R eine Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe bedeutet,

sehr vorteilhaft so hergestellt werden können, dasB man Verbindungen der allgemeinen Formel II - ,

cm

mit Verbindungen der älgmeinen Formel III

HIg

HIg — C — CONHR² C III ^)

HIg

umsetzt, wo R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls das Produkt hydrolisiert.

Die Alkyl-Gruppe bedeutet eine 1-6 Kohlenstoffatom enthaltende Gruppe, welche gradkettig oder verzweigt sein kann, wie Methyl-, Aethyl- oder n-Butyl-Gruppe.

Die Acyl-Gruppe bedeutet einen gradkettigen oder verzweigten aliphatischen Säurerest, vorteilhaft einen Acetyl-Rest oder einen aromatischen Säurerest, vorteilhaft eine Benzoyl-Gruppe oder einen 1-2 Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Rest, vorteilhaft eine Pyrazin-karbonyl-

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-Gruppe. Die Acyl-Gruppe ist gegebenenfalls vorteilhaft mit Halogenatom, Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe substituiert.

Die Alkoxy-Gruppe kann vorteilhaft eine Methoxy- oder Aethoxy-Gruppe darstellen. Die Cycloalkyl-Gruppe enthält vorteilhaft 4-7 Kohlenstoffatome. R² bedeutet besondere vorteilhaft eine Cyclohexyl-Gruppe.

Die Reaktion der Verbindungen II und III kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels,vorteilhaft in der Schmelze durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Aether, Ketone verwendet werden. Die Reaktion kann vorteilhaft bei 80-18O⁰C durchgeführt werden. Die Zeitdauer der Reaktion ist von der angewendeten Temperatur abhängig 1-10 Stunden. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel bei 140-160⁰C 1 Stunde lang durchgeführt werden. Nach einer Ausführungsforrn des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen werden Alkalimetallhydroxide, vorteilhaft llatriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallkarbonate, vorteilhaft Kaliumkarbonat oder Alkalierdn.etallhydroxyde, vorteilhaft Magnesiumhydroxyd verwendet.

Mach einer anderen Ausführungsform des erfindungegemässen Verfahrens kann dar Salz des Arylsulfonamidee der Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt werden (Schweizerische Patentschrift Nr. 3Ul.812> und das Salz mit einem Trihalogenessigsäureamid der allgemeinen Formel III umgesetzt werden. Das Reaktionsgemisch kann nach an eich bekannten Methoden weiter aufgearbeitet werden.

Nach einer Methode wird das Reaktionsgemiech abgekühlt, es werden Wasser und Benzol zugegeben und die Substanz wird unter milder Erwärmen gelöst. Die eventueM^ nicht gelösten Teile werden filtriert, und die wässrige Phase von der Benzolphase abgetrennt. Aus der wässrigen Phase wird das Produkt durch Ansäuern erhalten, erwünsch-

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tenfalls kann das Produkt noch weiterer Reinigung unterwor-. fen werden.

Falls die Reaktion im Lösungsmittel durchgeführt wird, kann die Substanz durch Destillation vom Lösungsmittel befreit werden und weiter wird sie nach der oben angegebenen Methode behandelt.

Falls die Reaktion in einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel durchgeführt wird /wie z.B. in Toluol oder Xylol/, wird nach Abkühlen des Gemisches Wasser zugegeben, die Substanz wird unter Rühren und gegebenenfalls unter Erhitzung aufgelöst, danach filtriert, und weiter nach der oben angegebenen Methode behandelt.

Nach einer anderen Methode kann man das mit Wasser abgekühlte Gemisch in einem sich mit Wasser v.ermischbaren Lösungsmittel wie z.B. Methanol oder Aethanol lösen und die Substanz nach Ansäuern der Lösung erhalten.

Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens gegenüber den bekannten Verfahren besteht darin, dass der oft teuere und in mehr Stufen synthetisierte Ausgangsstoff, das Arylsulfonsäureamid durch weitere Umsetzungen nicht in ein reaktionsfähiges Derivat überführt werden muss, um es mit dem geeigneten Amin in Sulfonylharstoff zu überführen, sondern selbst das Arylsulfonsäureamid der allgemeinen Formel II mit Trihalogenessigsäureamiden der alli. gemeinen Formel III umgesetzt wird.

' Andererseits können die Trihalogenessigsäureamid-

;₍ -Derivate viel einfachser als die Isocyanate und die N- \ -Alkyl-urethane und mit fast quantitativer Ausbeute aus ■ den reaktionsfähigen Derivaten der Trihalogenessigsäure '\ wie z.B. aus dem Ester oder Anhydrid hergestellt werden. ; Die Trihalogenessigsäureamide sind an sich stabile» leicht zubehandelnde Stoffe, die durch Destillation oder Kristallisation leicht zu reinigen sind.

Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verüahrens sind den Beispielen zu entnehmen.

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Beispiel 1

4,88 g Trichlor-essigsäure-cyclohexylamid, 3,42 g p-Toluol-sulfonsäureamid und 5,52 g Kaliumkarbonat werden gut vermischt und auf einem ölbad von 140-160⁰C eine Stunde lang unter Rüluen erhitzt. Die Temperatur des Gemisches wird auf 140-150⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in einem Gemisch von 80 ml Wasser und 30 ml Benzol gelöst, filtriert und die Benzolphase von der Wasserphase abgetrennt. Die Benzolphase wird mit 10 ml 5%iger Natronlaugelösung ausgeschüttelt, die basische wässrige Phase wird mit der wässrigen Phase vereinigt und mit Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 4,05 g des N,-ρ-Toluolεulfonyl-N2-cyclohexyl-harnstoffes erhalten. F.: 175-177°C ("nach Kristallisierung aus Trichloräthylen}.

Beispiel 2

Aus 4,36 g Trichloressigsäure-butylamid und 3,42 g p-Toluol-sulfonsäureamid werden durch die Zugabe von 5,52 g Kaliumkarbonat nach der im Beispiel 1 erwähnten Methode, 1,85 g N₁-P-ToIUOlSuIfonyl-N₂~butyl-harnstoff erhalten. F.: 126-129°C £nach Kristallisierung aus Aethanol>.

Beispiel 3

1,84 g 4-[2-C2-methoxy-5-chlor-benzoyl-amino)-äthyl3 -benzol-sulfonsäureamid werden in Gegenwart von 1,38 g Kaliumkarbonat mit 1,22 g Trichloressigsäure-cyclohexylamid bei 140-150⁰C eine Stunde lang umgesetzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch filtriert, der Niederschlag dreimal mit 4 ml Benzol gewaschen. Nachher wird die Substanz in einem Gemisch von 25 ml Methanol und 10 ml Wasser gelöst und filtriert. Nach Ansäuern des Filtrates mit Essigsäure scheidet sich anfangs eine harzartige Substanz aus, welche umkristal-

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lisiert. Das erhaltene kristalline Produkt wird filtriert, mit Wasser und wenig Methanol gewaschen. Es werden 1,7 g N^-¹I-L 2-(2-Methoxy- 5-chlor-benzoylamino) -äthylj-benzol- -sulfonyl-Nj-cyclohexyl-harnstoff erhalten. F.: 17O-172°C Cnach Kristallisierung aus Methanol).

Beispiel 4

U,28 g p-Acetamido-benzolsulfonsäureamid werden in Gegenwart von 5,52 g Kaliumkarbonat mit 4,36 g Trichloressigsäure-butylamid nach der im Beispiel 1 erwähnten Methode umgesetzt. Es werden 3,85 g N^-p-Acetamino- -benzolsulfonyl-N₂-butyl-harnstoff erhalten. F.: 177-179°C (nach Kristallisierung aus wässrigem Aethanol). Das so erhaltene Produkt wird mit einer 15%igen wässrigen Natronlaugelösung verseift. Das erhaltene N^-p-Amino-benzolsulfonyl-N₂-butyl-harnstoff schmilzt bei 144-1US⁰C.

Beispiel 5

4,28 g p-Acetamido-benzolsulfonsäureamid werden in Gegenwart von 5,22 g Kaliumkarbonat mit 4,89 g Trichloressigsäure-cyclohexylamid nach der im Beispiel 1 erwähnten Methode umgesetzt. Es werden 3,45 g Ν-,-p-Acetylaminobenzolsulfonyl-Ng-cyclohexyl-harnstoff erhalten. F.: 201- -203⁰C- Nach Verseifung mit wässrigen Natronlauge wird N^-p- -Amino-benzolsulfonyl-Nj-cyclohexyl-harnstoff erhalten. 17 8-18O°C.

Beispiel 6

3,83 g p-Chlor-benzolsulfonsäureamid werden in Gegenwart von 5,52 g Kaliumkarbonat mit 4,89 g Trichloressigsäure-cyclohexylamid nach der im Beispiel 1 erwähnten Methode umgesetzt und weiter ähnlich behandelt. Es wird N·,-p-Chlorbenzolsulf onyl-N₂-cyclohexyl-harnstoff erhalten.

Beispiel 7

3,74 g p-Methoxy-benzplsulfonsäureamid werden in

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Gegenwart von 5,52 g Kaliumkarbonat mit 4,89 g Trichloressigsäure-cyclohexylamid nach der im Beispiel 1 erwähnten Methode umgesetzt und weiter behandelt. Es wird N-^-p- -Methoxy-benzolsulfonyl-N^-cyclohexyl-harnstoff erhalten. F.: 187-188°C.

Beispiel 8.

3,2 g 4-[2-(5-Methyl-pyrazin-2-karboxamido)- -äthyIJ -benzolsulfonsäureamid werden in GEgenwart von 2,7 6 g Kaliumkarbonat mit 2,45 g Trichlormethyl-cyclohexylamid nach der im Beispiel 1 erwähnten Methode umgesetzt und weiter behandelt. Es wird N-_L-4-[2-(5-Methyl-pyrazin-2-karboxamido)-äthyl]-benzolsufonylN^-cyclohexyl-harnstoff erhalten. F.: 208 - 2O9°C Caus Aethanol umkristallisiert}.

Beispiel 9

3.83 g p-Chlor-benzolsulfonsäureamid werden in Gegenwart von 5,52 g Kaliumkarbonat mit 4,1 g Trichloressigsäure-propylamid nach der im Beispiel 1 erwähnten Methode umgesetzt und weiter behandelt. Es wird N-^-p- -Chlor-benzolsulfonyl-N^-n-propyl-harnstoff erhalten. F.: 126-128°C.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel I

cn

SO₂- NHCONHR²

worin R folgende Bedeutungen aufweisen kann:

ein Wasserstoff-, Halogenatom» eine 1-6 Kohlenstoff atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy- oder Amino-Gruppe, Acylamino oder Acylaminoalkyl-Gruppe, worin die Acyl-Gruppe aus einer aliphatischen, aromatischen oder einer heterocyclischen Säure abgeleitet werden kann und gegebenenfalls durch Halogen-, Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe substituiert sein kann,

R eine 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl oder »♦-7 Kohlenstoff atome enthaltende Cycloalkyl-Gruppe bedeutet,

dadurch gekennzeichnet , dass man Arylsulfonamide der allgemeinen Formel II

SO₂NH₂

nit Trihalogeneseigsäureamiden der Formel III

HIg

HIg-C- CONHR² (III)

HIg

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-ι 2
umsetzt ( worin R^x und R die obige Bedeutung haben 3 und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der Formel II verwendet, in welchen R eine Acylaminoalkyl-Gruppe darstellt, worin die Acyl-Gruppe aus einer gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder AIkoxy-Gruppen substituierten Benzoesäure oder aus einer gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy-Gruppen substituierten 5 oder 6 gliedrigen 1 oder 2 Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Säure abgeleitet werden kann.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, in welchen R eine 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-Gruppe, 2-methoxy-5-chlor-benzoylamino-äthyl-Gruppe, Acetamido- -Gruppe, Amino-Gruppe, Halogen-Radikal, 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxy-Grupps, 2-Methyl-pyrazin-5-acylaminoäthyl-Gruppe und R eine 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- und eine Cyclohexyl-Gruppe darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass· man als Ausgangsstoff Verbindungen der Formel II verwendet, in welchen R ein Chloratom, eine Methyl- oder 2-Methoxy-5-chlor-benzoyl-amino- -äthyl-Gruppe darstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung

von N₁-"+-[2-C2-methoxy-5-chlor-benzoylamino}-äthyll-benzolsulfonyl-Nj-cyclohexyl-harnstoff, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-£2-(2-methoxy-5-chlor-benzoylamino)-methylj-benzolsulfonsäureamid mit Trichloressigsäure- -cyclohexylamid umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III in einem basischem Mittel durchgeführt wird.

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7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Alkalimetallhydroxyde, vorteilhaft Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Alkalimetallkarbonate, vorteilhaft Kaliumkarbonat oder Alkalierdmetallhydroxyde, vorteilhaft Magnesiumhydroxyd verwendet werden.

8. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch g e kennze ichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form ihrer Salze verwendet werden.

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