DE1945542A1

DE1945542A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-heterosubstituierten Azetidinonen-(2)

Info

Publication number: DE1945542A1
Application number: DE19691945542
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Clauss; Dieter Dr Grimm
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1969-09-09
Filing date: 1969-09-09
Publication date: 1971-03-18
Also published as: IT1034016B; FR2061152A5; NL7013133A; CH553181A; GB1322512A; BE755940A; AT313292B

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning

Patentanmeldung _Fw ^

Frankfurt(Main)-Höchst, den 4. September 1969 Ür.Kl/sr

Vorfahren zur Herstellung von %-heterosubstituierten Azetidinonen-(2)

Es wurde gefunden, daß man ß-Lactame der allgemeinen Formel

B— CH- CZ^" ₂ HN CO

1 2

in der R und R Wasserstoff atome oder niedere Alkylgrinipen und B den Rest eines nucleophilen Reaktionsteilnehmers der Formel BH bedeuten, erhält, wenn man ß-Lactame der allgemeinen Formel

R*—CO- 0—CH—C

HN' CO

in dor R und R dio vorstehend genannten Bedeutungen haben und R¹ ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bodeutet, mit einem nuclßophilen Iteaktionspartnor der Formel BII umsetzt.

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- 2 Das Verfahren erfolgt nach folgendem Reaktionsscheraa:

HN CO ' HN CO

C-OH O

Als ß-Lactarae, die bei dem beschriebenen Verfahren eingesetzt werden können, dienen die aus Vinylestern und Chlorsulfonylisocyanat zugänglichen 4-Acyloxy-azetidinone-(2), wie beispielsweise 't-Formyloxy-, 4-Acetoxy-, ^-Propionyloxy-, 4-Isobutyroyloxy-, ^-Pivaloyloxy-, 4-Benzoyloxy-azetidinon-(2), 3-Methyl-^l-acetoxy-azetidinon-(2) und 3,3-Dimethyl-4-acetoxyazetidinon-(2).

Nucleophile Reaktionspartner der Formel BH im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind Verbindungen mit beweglichem Wasserstoff, wie Alkohole, Phenole, Mercaptane, Dicarbonsäureimide, N-Alkylcarbonsäureamide, Sulfinsäuren, Stickstoffwasserstoffsäure und Halogen- und Pseudohalogenxasserstoffsäuren.

Besonders geeignet sind nucleophile Reaktionspartner der allgemeinen Formel ROGU, in der X ein Glied der Reihe =3f-, 0, S oder S0_p und R entweder zusammen oiit X den Azidrest N^ oder einen organischen Rest bedeuten.

Als besonders geeignete Schwefelverbindungen R SH seien aufgeführt: Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isooctyl-, n-Dodecyl-, Benzyl-, Triphenvl-oiothylnorcaptanj Thioglykol» ~~ säure, Thioglykolsäurealkylester., Thiomilchsäure, ß-Mercapto«

109812/183? ⁿ

propionsäure, Mercaptobernsteinsäure, L-Cystein, N-Carbobenzoxy-L-cystein, ß-Chloräthylmercaptan, 2-Mercapto-äthylharnstoff, Thioacetaldehyd-diäthylacetal, Thioäthylenglykol, 0C/-Thioglycerin; Thiophenol, Thiosalicylsäure, Thiosalicylsäurealkyiester, 2,5-Dimethyl-^-chlorphenylmercaptiin, 2,5-Dichlorphenylniercaptaii, Naphthylinercaptan; Hercaptobenziniidazol, 1-iercaptobenzthiazol, 2-Mercapto-pyrimidin, 2-Mercapto-ⁱi:-amiiio-6-hydroxypyrimidin, Mercaptopurin, 2-Mercapto-%-amino-5-carbäthoxypyrirnidin, 2-Mercaptothiazol, 2-Mercapto-5-acetylaminothiazol.

Weitere gut geeignete nucleopliile Verbindungen der Formel BH

3
sind Sulfinsäuren dex- Formel R-SO₀II, die bei der Verfahrensgemäßen Umsetzung zu ^b-Aryl-sulfonyl-azetidinonen-(2) führen, z. B. Beiizolsulf insäure, p-Toluolsulfinsäure, 3-^itro-benzolsulf insäure , 2-tlethyl-'i-chlorbenzolsulf insäure , o-Nitroanisolsulfinsäure.

Zur Gewinnung von ß-Lactatnen, die in k-S teilung über Sauerstoff gebundene Reste t^ra£^elli eignen sich nucleopliile Verbindungen der Formel R OH, z. B. Verbindungen mit alkoholischer, phenolischer oder an einen heterocyclischen Rest gebundener Hfdroxy-

3 gruppe und einfachen oder substituierten Resten R .

So erhält man die einfachen *t-Alkoxy-azetidinone-(2) dui-ch Umsetzung der 'i-Acyloxy-azetidinone mit den entsprechenden Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol in Gegenwart säurebindender Mittel.

Die 4-Aryloxy-azetidinone geAO-imt man aus Phenolen, so z- B. aus Phenol, o-, m-, p-Kresol, 3>5-Dimethyl-phenol, o-, m-, p~Chlorphenol, Tribromphenol, o-, m-, p-Nitrophenol, p-Hydioxyanisol, p-Acc-tamino-pheiiol, p-Hydroxy-benzoesäureester , p-Hydroxyazobenzol, Oi- und ß-NaphthoJ, p-Allyl-phenol, Thymol, Eugenol, 2-Hydroxy-anthracen oder 2-Hydroxy-antracliinon.

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BAD ORIGINAU

3
Heterocyclische Reste R können mit Hydroxyheterocyclen, "wie" Hydroxy-pyridinen, Hydroxychinolinen, Hydroxycarbazol usw., in die 4-Stellung des Azetidinons eingeführt werden.

Von den genannten Dicarbonsäureimiden kommen vor allem Succinitnid, Maleinimid und insbesondere Phthalimid in Betracht.

Als nucleophile Reagenzien der Formel BH können auch Verbindungen mit mehreren reaktionsfähigen Gruppen verwendet werden, - beispielsweise mehrwertige Alkohole, wie Glykole, Glycerin oder Zuckeralkohole, mehrwertige Phenole, wie Brenzkatechin, Resorcin, Hydrochinon, Phloroglucin, Pyrogallol, Hydroxyhydrochinon oder Pikrinsäure, aber auch Verbindungen mit verschiedenen reaktionsfähigen Gruppen, wie hydz-oxy-substituierte Thiophenole. Im letzteren Fall kann auf Grund der verschiedenen Reaktionsfähigkeit auch ohne Schwierigkeit nur die reaktivere Gruppe zur Umsetzung gebracht werden.

Das Verfahren kann ohne Lösungsmittel oder in geeigneten Lösungsmitteln, die nicht mit den Komponenten reagieren, durchgeführt werden. Besonders geeignet sind in vielen Fällen V/asser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol; Aceton, * Tetrahydrofuran, ,Dioxan oder Äthylenglykol-nionomethyläther. Diese Lösungsmittel können rein oder als Mischungen, insbesondere mit Wasser', verwendet werden.

Die Ausgangsstoffe werden in der Regel in einem Molverhältnis von etwa 1 : 1, bezogen auf die reagierende funktionelIe Gruppe, eingesetzt, es kann jedoch gegebenenfalls vorteilhaft sein, einen Reaktionspartner im etwa 1,1 bis etwa 10-fachen Überschuß zu verwenden.

Die Umsetzung der Reaktionspartner k^nn bei Temperaturen z-vischen etwa -70 und etwa +120 C durchgeführt werden, vorzugsweise arbeitet man bei etwa 0 bis etwa + 50 C. Nach oben ist

1098 12/1837 ^/5

BAD ORlGlNAU

der Temperaturbereich nur durch die Zersetzungstemperatur der 4-Acyloxy-azetidinone bzw. der Produkte begrenzt.

Da bei der verfahrensgemäßen Umsetzung der Acyloxy-azetidinone mit den nucleophilen Reaktionspartnern Carbonsäuren R COOII freigesetzt werden, arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart säurebindender Mittel. Als solche eignen sich z, B. Natriumoder Kaliuiiihydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat bzw. -hydrogencarbonat, Natrium-, Magnesium- oder Aluminiumalkoholate, Metalle wie Magnesium, Aluminium, Eisen; Magnesiumoxid oder Magnesiuincarbonat.

Den pH-Wert der Reaktionsgemische hält man zwecktnäßigerweise zwischen etwa 2 und 9j da die 'i-Acyloxy-azetidinone im stark alkalischen Bereich (pH über etwa 9) unbeständig sind. Will man als säurebindende Mittel starke Alkalieli, wie z. B. Alkali-' hydroxide oder -carbonate, verwenden, so muß man bei der an sich beliebigen Reihenfolge der Mischung der Reaktanten darauf achten, daß der pH-Wert der Reaktionsmischung zweckmäßig nicht wesentlich über 9 ansteigt.

Zu diesem Zweck empfiehlt sich bei Verwendung stai*ker Alkalien folgende Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens: Man legt den nucleophilen Partner der Formel BIi in Mischung mit 4-Acyloxy~azetidinon, gegebenenfalls nach Verdünnung, vor und fügt das säurebindende Mittel in mehreren Anteilen derart zu, daß ein Ansteigen des pH-Werts über den genannten Grenzwert vermieden wird.

In besonders vorteilhafter Weise kann man auch die nucleophilen Partner· in Form ihrer Salze der Formel Bm mit Metallen der 1. - 3· Hauptgruppe des Periodensystems, vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium, Calcium, Aluminium, oder auch Ammoniumsalzen einsetzen, wobei das säurebindende Mittol als jo ein Granu.iäquivalent m eines der genannten Metalle (bzw. 1 Mol NIl-) zusammen wit dem Nucloophil zur Anwendung gelangt.

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Bei der Umsetzung mit den Acyloxy-azetidinonen spaltet sich dann nicht die 'freie Carbonsäure der Formel RZ¹COOH, sondern ihr entsprechendes Salz der Formel R COOm ab.

Es kann auch günstig sein, den nucleophilen Partner der Formel BH als Salz mit einem Anipnen-Austauscher einzusetzen und die ,Umsetzung in einer Ionenaustauschersäule durchzuführen.

Das vorstehend beschriebene Verfahren führt zu neuen ß-Lactaiaen mit freier NH-Gruppe (!-Stellung), die in 'i-Stellung reaktions- L· fähige Substituenten tragen und infolge ihrer vielfältigen Möglichkf iten zu neuen Umsetzungen am Lactaiiiring wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Pharmazeutika, Schädlingsbekämpfungsmitteln und Futterzusatzmitteln darstellen.

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Beispiel 1;

f V__S_CH-

S— CH- CII,

HN CO

Zu einer Lösung von Ip j 7 S ^-Isobutyroyloxy-azetidin-2-on in 25 ml Wasser und 15 ml Aceton tropft man bei 0°C unter Rühren eine Lösung von 11 g Thiophenol in 100 ml IX NaOH und rührt 20 Stunden nach. Das auskristallisierte 4~Phenylmercaptoazetidinon-(2) wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocic net. Die Ausbeute beträgt l4, 5 g = Sl % d. Tb..; Fp. 72°C (aus Isopropvläther)
Analyse; CHSOS (l79)

ber.: C = 60, k % H = 5,0 >b, N = 7.3 #, S = 17,9 % gef.: C = 60, k SS, H = 5,0 Ji₁ N = 3,0 Sb, S = 17,6 %

Beispiel 2t

S-CH—CH,

HN CO

CH,

ßine Lösung von 17,25 g 2,5-Dimethyl-^?«:-chlor~phenylmercaptaii in 100 ml IN Natriummethylatlösung tropft man bei 0 C zu einer Lösung von 12,9 S d-Acetoxy-azetidin-2-on in 5Q tnl Methanol. Man rührt 2 Stunden nach, versetzt mit 100 ml Wasser zur Lö-· sung des ausgefallenen Natriuiuacetats , saugt das 4-(2',P¹-Dimethyl-V-chlor-phenylJ-mercapto-azetidin-S-on ab, väschv. mit Wasser und kristallisiert aus Alkohol ua. Die Ausbeute beträgt 17,7.g = 72 Ά d. Th.; Fp. l4l - l42°C.

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(24l,5)

ber.: C = 54,6 Si, H = 5,0 ii, N = 5,3 si, Ci * i4,7 Si, S = 13,3 ;i gef.: C = 54,3 Si, H = 4,9 £, N = 5,8 Si, Cl = i4,S %_t S = 13,3 si

Beispiel 3:

Zu einer Lösung von 12,9 S 4-Acetoxy-azetidinon-(2) in 50 ml absolutem Äthanol tropft man bei O C unter Rühren eine Lösung von 17,9 S 2,5-Dichlorphenylinercaptan in 100 ml IN Natriuinäthylatlösung, rührt 1/2 Stunde nach und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand vird zur Entfernung des gebildeten Natriumacetats mit Vasser behandelt, das 4-(2·,5¹-Dichlorphenyl)-mercapto-azetidinon-(2) abgesaugt, getrocknet und aus Wasser/Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 20,5 g = S3 % d. Th.; Fp. 125°C. Analyse: C H₇Cl₂NOS (243)

ber.: C = 43,5 S, H = 2-,8 %, N = 5,6 Ji, Cl = 28,6 Ji, S = 12,9 gef.: C = 43,7 Si, H = 2,8 %i N = 5,6 ?i, Cl = 28,6 5i, S = 13,1

Beispiel 4:

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■- 9 -

17,25 g 2,5-Dimethyl-4-chlor-phenylmercaptan werden in 100 ml IN NaOlI gelöst und bei 20°C unter Rühren zu 15,7 g 3 > 3-Dimethyl-4-acetoxy-azetidinon-(2) in 20 ml Y-Tasser züge tropft. Man rührt 2 Stunden nach, extrahiert die wäßrige Lösung mit Essigsäureäthylester, entfärbt d,ie organische Phase mit Tierkohle und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein. Der ölige Rückstand -wird beim Anreiben kristallin und kann aus Petroläther uinkristallisiert werden. Die Ausbeute an k- {k' -Chlor-2¹ , 5 ' -

* )
dimethyl-pheiiyl-thio) -azetidinon-( 2) beträgt 13 »1 g = ^9 /■»

d. Th.j Fp. 66°C.

Analyse: C H^CINOS (269,5) *) -3,3-dimethyl

ber.: C = 57,3 /·, H = 5r9 %_t N = 5,2 % Cl = I3_t2 tf_t S = 11,9 5S gef.: C = 58,0 5», H = 6,2 Si, N = 5,5 % Cl = 13,0 %, S = 11,9 ;i

Beispiel 5?

COOH

Eine Lösung von ί2,9 g ^t-Acetoxy-azetidinon-C^) in 30 nil Methanol tropft man bei 0 C unter Rühren zu einer Lösung von. 15,^ g 2-Mercapto-benzoesäure in 100 ml 2N Katriunmiethylatlösung, rührt 1 Stunde nach und dampft das Methanol im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 200 ml IN HCl angesäuert und das k-{2¹-Carboxy-phenyl-thio)-azetidinon-(2) abgesaugt, mit Wasser gewaschen , getrocknet und aus Alkohol uinkristallisiert. Die Ausbeute baträgt l6 g = 72 % d. Th.; Fp. IuO⁰C (Zers.) Analyse»; C₁₀II₉NO₃S (223)

ber.: C a 53,8 tf, H = Ί,Ο %, N « 6,3 94» S « l'i,3 % gef.: C = 5^,6 Si, H β·'*,1 ^c/i, N = 6,5 Ji, S = ΐ'ι,Ο %

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Beispiel}. 6;

H_C_—S—CH-CH₀

I I

ΗΝ—CO

31 g Äthylraercaptan werden in 500 ml IN NaOH gelöst und bei 20 C unter Rühren zu einer Lösung von 7$»5 g 4-Isobut.Yroyloxyazetidinon-(2) in 100 ml Wasser und 25 ml Aceton zügetropft. Man rührt 2 Stunden nach, extrahiert die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Methylenchlorid im Vakuum ab. Der Rückstand wird bei 12O°C Badtemperatur und 0,1 Torr über einen Dünnschichtverdanpfer destilliert und ergibt eine Ausbeute von 53 g = Sl % d. Th. an 4-(Äthyl-thio)-azetidinon-(2) vom Kp. ^o^OC. Analyse: C H NOS (l3l)

ber.: C = 45,8 Ji, H = 6,9 %* N = 10,7 5·, S = 24,4 % gef.: C = 46,0 %, H = 7,0 X₁ N = 10,0 3·, S = 2i,2 %

Beispiel 7'·

HOOC-CH₀-- S—CH—CH_

I I

HN-—CO

46 g Thioglykolsäure werden in 5OO ml 2N Natriumniethylatlösung gelöst und bei 0 C zu· 64,5 g 4-Acetoxy-azetidinon-(2) in 100 ml Methanol zugetropft, Man rührt 2 Stunden nach, saugt das ausgefallene Natriumsalz ab, suspendiert es in Essigsäureäthylester und säuert bei 0 C unter kräftigem Rühren mit 2N Salzsäure an. Die Essigesterphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält «nan nach Umkristalliaation aus Acetonitril 4S_t5 g = 60 ;» d. Th. an 4-(Carboxymethyi-thio)-azetidinon-i2) vom Fp. 129 C (Zers.). ·—

Analyse; C₅IUNO₃S (161)

/11 109812/1837

-liber.: C = 37,3 %, H = k,k ?£, N ^ 8,7 %, S = 19,9 % gef.: C = 36,7 5ί, Η = 4,2 SS₁ N = 9,0 %, S = 19,6 %

Beispiel 8:

CH-OCO-CII₀—S— CH—CH

HN CO

53 g (0,5 Mol) Thioglykolsäuremethylester und 64,5 S (0,5 Mol) 4-Acetoxy-azetidinon-(2) werden in 100 ml Wasser vorgelegt und eine Lösung von 20 g (0,5 Mol) Natriumhydroxid in 250 ml Wasser in 1 Stunde bei 5 - 10 C eingetropft. Anschließend rührt man über Nacht, extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid und destilliert. Man erhält 60 g = 68,5 % d.Th. 4-(Carbomethoxymethyl-thio)-azetidinon-(2) als farblose Flüssigkeit vom Kp._ _nn

130 - 136⁰C.

Analyse: C₆H₉NO₃S (175,2)

ber.: C = 4l,2 #, H = 5,1 #, N = 8,0 #, S = 18,3 % gef.: C = 4l,5 %, H = 5,2 %, N = 8,3 5ί, S = l8,2 %

Beispiel 9^:

H₀N-CO-NH-CH₀-CH₀-S-- CH- CH₀

¹ Γ

HN CO

12 g Mercaptoäthylharnstoff, gelöst in 100 ml IN Natriuraäthylatlösung, werden bei 0⁰C unter Rühren zu 12,9 g d-Acetoxyazetidinon-(2) in 25 ml Alkohol zugetropft und 2 Stunden nachgerührt. Man filtriert vom ausgefallenen Natriumacetat ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rück-. stand aus Acetonitril um. Die Ausbeute an 4-(ß-Carbamoylamincäthyl-thio')-azetidinon-(2) beträgt 5,1 g = 27 % d. Th.; Fp. 117 - 121°C.

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(I89)

ber.: C = 38,1 J4, H = 5,3 5ί, Κ = 22,2 56,S = l6,9 gef.: C =37,6 Si, H= 5,3 %_t S- 22,4 54, S = 17,2

Beispiel 10;

(C₂H₅O) ,,CH-CIi₂-S- CH-CH₂

HX CO

Zu einer Lösung von 129 g 4-Acetoxy-azetidinon-(2) in IpO ml Wasser tropft man bei 5 C unter Rühren eine Lösung von 150 g" Thioacetaldehyd-diäthylacetal in 5OO ml 2X Natronlauge und rührt 2 Stunden nach. Man extrahiert den Ansatz mit Methylenchlorid, dampft das; Lösungsmittel im Vakuum ein und destilliert den Rückstand über einen Dünnschichtverdampfer. Die Ausbeute an 4-(ß,ß-Diäthoxyäthyl-thio)-azetidinon-(2) vom Kp. _rt

VJ · JJl

befragt 210 g = 96 % d. Th.
Analyse: C B-^NOJS (219)

ber.: C = 49,3 %* K = J_xB Ji, X = 6,4 5·, S = i4,6 5i gef.i C = 4£,2 %r H = 7,3 %-_r N * 6,3 %* S = ΐ4,δ %

Beispiel __. 1 ir

C_tH_i;-CK_o-0-C0-Xii-CH-CH_-S— CK- CH^ 6 5 2 j 2 r * 2

7,65 g N-Carbobenzoxy-L—cystein werden in 60 eil IX NaOH gelöst und bei 0 - 5°C unter Rüliren zu 3,9" g 4-AcetoXN-äzetidinon-(2) * in 20 ml Viässer ztigetropft. Jian rührt 5 Stunden hei U C nach, überschichtet mit Essigester und säuert unter heftigen Rühren mit 60 ml IX HCl an. Die wäßrige Phase -wird noch zveicial mit

Essigsäureäthylester extrahiert, die vereinigten Essigesterextrakte getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Zugabe von Petroläther erhält man 7,9 S = ^l % d. Th. an 4-(ß-Benzyloxycarbonylamino-ß-carboxy-äthyl-thio)-azetidinon-{2) vom Fp. 112°C.
Analyse; C₁^H₁₆N₀O₅S (324)

ber.; C= 51,8 #, H = 4,9 J* 1 N= 8,7 % S = 9,9 % gef.; C = 52,0 % II = 5,2 %, N = 8,7 ⁰A, S = 10, 1 %

Beispiel Ig; .

HOOC-CH-CH^-S—CH—CH

I '²

HN

CO

Eine Lösung von 12,1 g L-Cystein in 200 ral IN Natronlauge wird bei 0 C untei- Rühren zu 12,9 g ^-Acetoxy-azetidinon-(2) in 30 ml Wasser getropft. Man rührt 3 Stunden nach, bringt mit 2N IIC1 auf pH 6 und läßt über Nacht bei 0°C stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt. Durch Lösen in wenig heißem Wasser und Ausfällen mit Alkohol erhält man 7 S " 37 V» d. Th. ^-(ß-Amino-ß-carboxy-äthyl-thio)-azetidinon-(2) vom Fp. 195°C.
Analyse; C₆H₁₀N₀O₃S (19Ο)

ber.: C = 37,9 % H = 5,3 ⁰A, N = lk,7 %, S = i6,8 % gef.; C = 37,3 % H = 5,'i Ji, N = i4,4 % S = 16,5 %

Beispiel 13;

CO

109812/1837

-Ik-

Eine Lösung von l6,7 g 2-Mercapto-benzthiazol in 1OO ml IX" Natronlauge wird bei O C unter Rühren zu 12,9 g 4-Acetoxyazetidinon-(2) in 30 ml Wasser zugetropft und 1 Stunde nachgerührt. Man saugt das auskristallisierte 4-(2*-Thio-benzthiazolyl) azetidinon-(2) ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Essigsäureäthylester um. Die Ausbeute beträgt 21,4 g = 94 '» d. Th.; Fp. l80°C.
Analyse: ^c ₁₀ ^HS^N2°^S2 *²3⁶^

ber.: C = 50,8 #, H = 3,4 ?i, N = 11,9 %, S = 27,1 % gef.: C = 51,1 %, H =3,7 5·', N = 11,7 i*, S = 2&,5 %

Beispiel l4:

S—CH—CH-

I I

HN-—CO

Eine Lösung von l4,3 5 2-Mercapto-4-amino-6-hydroxy-pyrinidin in 100 ml IN Natronlauge wird bei 20 C unter Rühren zu 15,7 S 4-Isobutyroyloxy-azetidinon-(2) in 100 ml Kasser zugetropft. Man rührt 1 Stunde nach, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute an 4-(2*-Thio-4'-amino-o'-hydroxy-pyriraidyl)-azetidinon-(2) beträgt l6,5 g ■ 78 % d. Th.} Fp. > 200°C (Zers.)
Analyse: C H^N^S (212)

ber.ι C = 39,6 54, H = 3,8 5», N =26,4 ii, S = 15,1 % gef.: C = 39,6 Ji, H » 4,0 %, K = 26,4 K, S=* 15,0 %

109β12/1·37

Beispiel 15?

^H5^C2OOC

■I "I

S—CH—CH

2 HX CO

11,1 g 2-Mercapto-4-a*niino-5-carboäthoxy-pyriniidin, gelöst in 100 ml IN Natronlauge, werden, bei 20°C unter Rühren zu 7,85 g 4-Isobutyroyloxy-azetidinon-(2) in 50 el VJasser gegeben und das auskristallisierte 4-(2*-Thio-4'-auaino-5¹-carbäthoxypyriiiiidyl)-azetidinon-(2) nach 1 Stunde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Hethanol/Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 6,8 g * 5O % d. Th.j Fp. 154°C. Analyse; C₁₀H₁₃N₄O S (266)

ber.: C = 44,8 %_t H = 4,5 tf, K = 20,9 Z, S = 11,9 % gef.: C = 44,7 %, H = 4,6 £, X = 21,2 #, S = 12,2 %

Beispiel l6;

H Ö-CO-HXt—S

-S —CH H-

1 I ²

HX CO

17 »4 g 2-Mercapto-5-acetylanu.no-thiazol werden in 100 nl IX "Natronlauge gelöst und bei 20 C zu 15,? g 4-Isobutyroyloxyazetidinon-(2) in 50 ml Wasser und 5 bu. Methanol zugetropft. Man rührt 5 Stunden nach, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute an 4-(2'-Thio- 5? -acetylamino-thiazolyl)-'· azetidihon-(2) beträgt 23,9 g = 99 5* d. Th.; Fp. > 150⁰C (Zers.) (aus Acetonitril)

1 048-12/t*37

- i6 -

(243)

bejr.: C = 39,5 %, H = 3,7 %, N = 17,3 S*. S = 26,3 £ gef.: C = 39,3 %\ H = 3,6 %, N = 17,6 ji, S = 26,2 %

Beispiel

\V—CH_ s CII—CH₀

Il

HN—CO

Man. läßt 500 g (4,0 Mol) Benzylraercaptan, verdünnt mit 500 ml Methanol, unter Rühren in 1 1 4N NaOIi einlaufen, kühlt dann auf 0 - 15 C ab und gibt bei dieser Temperatur in mehreren Portionen eine Mischung aus 5l6 g (4,0 Mol) 4-Acetoxy-azetidinon-(2) und 250.ral Wasser zu. Hierbei entsteht ein weißer grobkörniger Niederschlag, den man nach Stehen über Nacht absaugt, mit Wasser wäscht, trocknet und aus Isopropyläther (peroxidfrei) umkristallisiert. Man erhält 603 g (3,1 Mol) = 77 % d. Th. 4-Benzylthio-azetidinoii-(2) als färb- und geruchlose Nadeln vom Fp. 59 - 6o°C (sublimiert bei etwa IQO⁰C/ O₁OOl Torr).
Analyse; C₁₀H₁₁N⁰⁵ (193)

ber.: C = 62,1 %, H = 5,7 %, N= 7,25 %, S = 16,6 Si gef.: C = 62,0 ^c,i, H = 5,6" Si, N= 7Λ %, S = l6,3 %

IR- und NMR-Spektrum bestätigen die Struktur.

109812/1837

Beispiele Nr. l8 - 31;

Zu einer Lösung von 0,2 Mol 4-Acetoxy-azetidinon-(2) in 100 ml Wasser läßt man bei 0 - 20 C eine Lösung von 0,2 WoI (substituiertem) Phenol in 100 ml 2N NaOH unter Rühren zulaufen. Dabei fällt ein dicker kristallisierter Niederschlag des (substituierten) 4-Phenoxy-azetidinon-(2) (Tabelle l) aus. Man rührt 1-2 Stunden nach, saugt ab und trocknet. Die Produkte fallen rein an. Zum Umkristallisieren eignet sich siedendes Wasser, Methanol oder Äthanol. Strukturbevreis durch IR und NMR.

INSPECTED

109812/1837 ^/10

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214-215 (Zors.)

^C13^H11^NO2 (213)

^Cl7^Uil^NO4 (293)

I83-I8/1 (Zcrs.)

(214)

23Ο-233 (Zo χ-w . )

,252)

73,3

73,2

69,6

69,0

67,3

67,0

5,3

3,3

4,7

6,6

6,7

4,8

5,0

13,1

13,3

11,1

10,9

Beispiel 32:

HN CO

Man tropft eine Lösung von 19,0 g (0,2 Mol) destilliertem Phenol in 100 ml 2N Natriumäthylat-Lösung in eine äthanolische Lösung von 26 g (0,2 Mol) 4-Acetoxy-azetidinon-(2), wobei man. die Temperatur unter Rühren bei 0°C hält. Anschließend wird die Reaktionsniischung im Vakuum vom Äthanol befreit und dann mit Methyleiichlarid ausgekocht. Als Rückstand bleibt Natriumacetat. Aus dem Filtrat erhält man 20 g farbloses 4-Phenoxyazetidinon-(2) (0,12 Mol) = G0 % d. Th.. Das Produkt kristallisiert aus Äthanol in dünnen Nadeln vom Fp. 110 - 111 C. NMR-, IR- und Massenspektrum stehen mit der angegebenen Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 33:

CH—CH

I I

HN CO

Man Mischt die Lösung von 129 g (l,0 Mol) 4-Acetoxy-azetidinon-(2) in 100 ml Wasser mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von O¹O g (l,23 Mol) Natriumazid bei Raumtemperatur. Man rührt 2 Stunden und schüttelt dann fünfmal mit Chloroform aus. Man engt die Chloroformlösung nach Trocknen mit Na₂SO. im Vakuum ein xind erwärmt am Ende bei 0,1 Torr bis 60 C, um Wasserreste zu entfernen. Das rohe Produkt (I03 g » 92 Ji d. Th.) destilliert man bei 75 - 76°C/O,O1 Torr über und erhält 97,5 g' (0,C7 Mol) grobkristallines farbloses 4~Azido-azetidimm>-(2) vom Fp. 32°C. Ausbeute: 87 ?o d. Th.
Analynot CJI^N^O (112) " * """ :■

109812/1837

ber.i N = 50,0 5»
gef.: N = 50,^ %

IR- und NMR-Spektrum bestätigen die Struktur.

Beispiel Jk:

CH — 0 -CH—CH₀ . HN CO

a) Darstellung mit Natriummethylat:

Zu einer Lösung von 26 g (0,2 Mol) 4-Acetoxy-azetidinon-(2) in 50 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren bei 0°C 30 ml 2N Natriummethylat-Lösung (0,l6 Mol) in Methanol zu. Die Reaktionsmischung wird mit einer eiskalten Mischung aus 100 ml Wasser und 6 ml Eisessig versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Trocknen, Einengen im Vakuum und anschließende Vakuumdestillation liefern 6,O g farbloses Destillat vom Kp. 62 - 63°C und Fp. kl°C.Ausbeute etwa 30 % d. Th.

UtUl

4-Methoxy-azetidinon-(2) .· Analyse; C^H₇NO₂ (lOl)

ber.: C= kl,5 %, H = 7,0 %, N = 13,05 % gef.: C = 47,6 Ji, H = 6,8 'ίί, N = l'i.l %

Die gaschromatogr. Reinheit ist > 99 5·. Strukturbeweis durch IR- und NMR-Sp e.k tr en.

b) Darstellung mit Methanol und Masnesiummetall:

Zu einer Lösung von 129 g (l Mol) 4-Acetoxy-azetidinon-(2) in 500 ml Methanol gibt man ΐ'έ,Ο g (0,53 g-Atoaa) Magnesium- _" späne und rührt. Unter Waäseratoffentwicklung steigt die Temperatur an. Man hält bei +50°C und hält nach Abklingen der

109812/1837 ^/23

Reaktion noch 4 Stunden diese Temperatur aufrecht. Nach Ab-" kühlen filtriert man von festen Anteilen ab, wäscht mit Methanol nach und bringt das Filtrat dann im Vakuum zur Trockne. Man nimmt in 100 ml Wasser und 30Ö inl Chloroform auf, trennt und schüttelt noch dreimal mit Chloroform aus. Aus der Chlorofoi-mlösung isoliert man nach Einengen im Vakuum und anschließender Hochvakuumdestillation 82 g kristallines 4-Methoxy-azetidinon-(2) vom Fp. 4l°C, Ausbeute 8l % d. Th.

c) Darstellung mit wäßrigem Methanol und Natrituohydrogencarbonat:

Eine Mischung aus 13 g (0,1 Mol) 4-Acetoxy-azet_lidinon-(2) , 8,0 g feingepulvertem Natriumhydrogencarbonat, 25 ml Methanol und 25 ml Wasser rührt man 2 Tage bei Raumtemperatur, wobei langsam C0_o-Blasen entweichen. Anschließend bringt man die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne und zieht mit Methylenchlorid aus. Aus der Methylenchlorid-Lösung isoliert man nach Einengen und Vakuumdestillation 1,5 g farbloses Destillat, bei dem es sich nach GC, IR- und JfMR-Spektrum eindeutig um 4-Methoxy-azetidinon-(2) handelt. Ausbeute: etwa 12 % d. Th.

d) Darstellung mit wäßrigem Methanol und Magnesiuncarbonat:

Eine Mischung aus 26 g (0,2 Mol) 4-Acetoxy-azetidinon-(2), 10 g Magnesiumcarbonat, 50 ml Methanol und 10 ml Wasser wird unter Rühren 3 Tage auf +40°C erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei c) und liefert k g farbloses 4-Methoxy-azetidinon. Ausbeute etwa 20 % d. Th.

Beispiel 35 '

C₂H 0-CH-CH₂

I_0—CH—CH,

³ ί L'

HX CO

109812/1137

- 2k - · ;V

a) Darstellung mit Äthanol und Magnesiurumetalli

Eine Mischung aus 25o g (2 Mol) 4-Acetoxy-azetidi:ion-(2) , 1,5 1 Äthanol und 26 g (l,08 g-Atom) Magnesiumpulver erhitzt man 3 - k Stunden auf 6θ - 65 C und filtriert dann von Mg-Resten ab. Man. engt im Vakuum auf etvra 500 ml ein, versetzt mit 200 ml Wasser und schüttelt viermal mit je 500 ml Chloroform aus. Aus der Chloroformlösung erhält man durch Destillation bei 7k - 75°C/O,O1 Torr 135 g (l,17 Mol) reines 4-Äthoxy-azetidinon-(2).

»Analyse; CH_nNO₀ (115)
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ber.: C = 52,2 %, H = 7,9 %, N = 12,2 % gef.: C = 51,9 %, H = 7,9 %, N = 12,3 5»

Strukturbeweis durch IR- und NMR-Spektrura.

b) Darstellung mit Äthanol und Aluminiuinäthylat;

Eine Mischung aus 32 g (0,2 Mol) Aluminiumäthylat, 300 al Äthanol und 65 g (0,5 Mol) ^r-Acetoxy-azetidinoii-(2) rührt man 12 Stunden bei 50 - 55 C und engt dann im Vakuum ein. Man nimmt in 300 nil Chloroform auf, gibt 1Ö0 ml Wasser und so w viel verdünnte H₀SOi zu, daß die Trübung verschwindet und trennt ab. Man schüttelt weitere zweimal mit Chloroform aus und engt im Vakuum ein. Zur Entfernung nicht umgesetzten Ausgangsmaterials verrührt man intensiv mit 2N-Sodalösung. Da.s verbleibende 4-Äthoxy-azetidinon-(2) destilliert man bei 0,01 Torr über: Kp. 7k - 75°C_v Ausbeute 26 g (0,22ü Mol) = k5 % d. Th.

Beispiel 36:

H₃C

CH-0—CII—CH

H₃C^ I I /25

0 HN CO ' ^J

109812/1837

Darstellung mit Isopropanol und Aluniiniumisopropylat:

Wan behandelt 65 g (0,5 Mol) 4-Acetoxy-azetidinon-(2), ^O g (0,2 Mol) gepulvertes Aluniiniumisopropylat und 300 ml Isopropanol wie unter Beispiel 36 b) beschrieben und erhält 26 g farblose Kristalle vom Fp. k3 - 44°C. Kp. 78 - o0°C,

U^Ux

Ausbeute: 0,2 WoI = kO % d. Th. an ^-Isopropoxy-azetidinoii- (2) Analyse: C₆H₁₁NO₂ (129)

ber.: C = 55,7 %, H= 3,6 Ji₁ N= 10,8 % gef.: C = 55,6 %, H = 8,6 %, N = 10,7 5» Strukturbeweis durch IR- und NMR-Spektrum. Beispiel 37:

CM₃

H„C- C— 0 — CH- CH₂

^CII3 HN-CO

Darstellung mit tert.-Butanol und Aluminium-tert.-butylat:

Wie unter Beispiel Jd b) beschrieben bringt man 65 g (0,5 2^vIol) 4-Acetoxy-azetidiiion-(2) , 50 g (0,2 Mol) gepulvertes Aluminiumtert.-butyiat und 200 ml tert.-Butanol zur Umsetzung. Nach der beschriebenen Aufarbeitung gewinnt man 11 g farblose grobe Kristalle vom Fp. Ö7 - 90°C; Kp. 90 - 95°C

U 1 U X

Ausbeute: 11 g (77 niMol) = 15 Ji d. Th.

Strukturbewois dui'cli IE- und NMR-Spektrum.

Beispiele Ju - 4l;

0,2 Mol (substituiertes) Katriura-benzolsulfinat löst man in 100 ml Wasser und fügt unter Rühren 26 g (0,2 Mol) 4-Acetoxyazeticlinon-(2) zu. Nach kurzem Stehen scheidet sich das ent-

stehende Produkt in farblosen groben Kristallen aus, die aus siedendem Wasser umkristallisiert Aierden können.

Die Struktur wurde durch IR- und NMR-Spektren gesichert.

109812/1837

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Nr.

109812/1837

Beispiel 42:

Man löst 4,6 g Natrium in 250 ml absol..Äthanol und fügt dann 30 g (0,2 Mol) trockenes Phthalimid zu. Zu dieser Suspension von Phthalimid-natriuin läßt man bei 0 - 10 C eine Lösung von 26 g (0,2 Mol) 4-Acetoxy-azetidinon-(2) in 50 ml absol. Äthanol unter Rühren zufließen und läßt bei Raumtemperatur noch einige Stunden weiterrühren. Man läßt über Nacht stehen, erhitzt bis zum Sieden und saugt das schwach gelbliche Pulver nach dem Erkalten ab. Ausbeute: 34,5 g (Ο,ΐβ Mol) = 80 % d. Th.. Zur Reinigung von eventuell vorhandenen Plithalimidspureri löst man das rohe Produkt in etwa 1,5 1 Aceton, filtriert von Verunreinigungen ab und engt ein. Zum Umkristallisieren eignen sich Äthanol, Butylacetat oder Toluol.
Farbloses Kr.istallpulver vom Fp. 191,5 - 192 C. Analyse: C₁₁HoN₂O₀ (2l6)

' ber.: C = 6l,0 So₁ H = 3,7'S·, N = 13,0 % gef.: C = 60,8 ?4, H = 3,8 %, N = 12,8 %

Beispiel 43:

OC- NH

In einer Lösung von 12,9 g 4-Acetoxy-azetidinon-(2) in 50 nl Wasser tropft man bei 0 C eine Lösung von 11,0 g Hydrochinon in 100 ml 2N Natronlauge. Man rührt 1 Stunde nach, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Wasser und trocknet.

/29

10 8812/1837

Die Ausbeute beträgt 22 g = 91 % d. Th.; Fp. 220°C (Zers.) Analyse: C₁₂H₁₂N₃O₄ (248)

ber.: C=^₅I %, H = 4,8 5i, N = 11,3 % gef.: C=57,9 /^Jo, H = 4,8 Ji, N= 11,2 %

ORIGINAL INSPECTED

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Claims

Patentansprüche:

l) Verbindungen der Formel

B-CB-C

HN CO

1 2
in der R und R Wasserstoffatome oder niedrige Alkylgruppen

und B den Rest eines nucleophüen Reaktionsteilnehmers der Formel BH aus der Gruppe der Alkohole, Phenole, Mercaptane, ψ Dicarbonsäureimide, N-Alkylcarbonsäureamide, Sulfinsäuren, Stickstoffwasserstoffsäure, Halogen- und Pseudohalogenwasserstoffe darstellen.
2) Verfahren zur Herstellung von ß-Lactamen der Formel

,1

■ Ti
- CII- C^

R²

HN CO

1 2

in der R und R Wasserstoffatome oder niedrige Alkylgruppen und B den Rest eines nucleophüen Reaktionsteilnehmers der Formel BII aus der Gx-uppe der Alkohole, Phenole, Mercaptane, Dicarbonsäureimide, N-Alkylcarbonsäureamide, Sulfinsäuren, Stickstoffwasserstoffsäure, Halogen- und Pseudohalogenwasser-•stoffe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ii-Lactame der allgemeinen Formel

R^—CO- 0 — CH- CCT" ο

I I ⁿ

HN-CO .

12'
in dor H and H die vorstehend genannten Bedeutungen haben und Ii* ein Waasei^stoffatom oder einen aliphatischen oder einen

aromatischen Kohleiiwasserstoffrest mit jeweils bis zu 10-Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem nucleophilen Reaktions partner der Formel BH der vorstehend genannten Bedeutung umsetzt.
3) Verfahren zur Herstellung von ß-'Lactamen der Formel

_Rl ³^

HN CO

12 ■

in welcher R und R Wasserstoffetome oder niedrige Alkyl-

gruppen bedeuten und R entweder einen aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest oder zusammen mit X den Azidrest N_, einen Halogenrest bzw. Pseudohalogenrest darstellt und X ein Glied der Gruppe ^X-, 0, S und S0„ bildet, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Lactame ,der allgemeinen Formel

^R

R—CO-0 —CH-C^ „

'R²

HX CO

12

in der R und R die vorstehend genannten Bedeutungen haben

und R ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder exnen

aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit jeweils bis zu 10

Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem nucleophilen Reaktionspartner der Formel . -

R³XH

in welcher R und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben* umsetzt..

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4) Verfahren nach Anspruch 2 und 3> dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart säurebindender Kittel arbeitet.

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