PL83532B1 - Preparation of urea derivatives[gb1334471a] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania arylosulfonylomoczników Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia arylosulfonylomoczników o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, aminowa, acyloami- nowa lub aicyloaminoalkilowa, przy czym grupa acylowa moze pochodzic od kwasów alifatycznych, aromatycznych albo heterocyklicznych i moze byc podstawiona przez chlorowiec, grupe alkilowa albo alkoksylowa, R2 oznacza grupe alkilowa albo cy- kloalkilowa.Wiadomo, ze pochodne benzenosulfonylowe mo¬ cznika obnizaja poziom cukru we krwi. Szczegól¬ na aktywnosc wykazuja nastepujace zwiazki z tej grupy: Ni-(4-metylo)-benzenosulfonylo-N2-n-butylcmO'- cznik Ni-(-4-chloro)-benzenosulfonylo-N2-cykloheksylo- mocznik i, Ni- [l2-(2-metoksy-5-chloro-benzoiloamino)-etylo] - -bemzenosulfonylo-Na-cykloheksylomocznik.Znane sa rózne metody otrzymywania benzeno- sulfonylowych pochodnych mocznika. Mozna na przyklad odpowiedni amid kwasu benzenosulfano- wego przeprowadzic w reaktywna pochodna taka jak na przyklad benzenosulfonyloizocyjanian, ben- zenosulfonylouretan,NiN2-dwubenzeno-sulfonylo- mocznik (szwajcarski opis patentowy nr 375 706), N-benzenosulfonylo-Na-acylomocznik i tak otrzy¬ mane reaktywne pochodne mozna nastepnie pod¬ stawic amina. 10 15 20 30 Wada tego postepowania jest fakt, ze zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie na drodze wieloetapowej syntezy, amid kwasu benzenosulfonylowego przez dalsze jedno- i wielostopniowe reakcje nalezy prze¬ prowadzic do zadanej pochodnej reaktywnej co jest powcdem duzych strat i obnizenia ekonomicznosci sposobu.Wedlug innej grupy syntez amid kwasu benze- nosulfomowego reaguje z izocyjanianami, uretana- mi i chlorkami kwasu karbaminowego (brytyjski opis patentowy nr 1 149 391). Wyzej wymienione metody ze wzgledu na koniecznosc stosowania nie¬ trwalego fosgenu do wytwarzania izocyjanianów i powstawanie izocyjanianów wymagaja jednak kosztownych urzadzen. Chlorki kwasu karbamino¬ wego sa równiez nietrwale i trudne w postepowa¬ niu.N-alkilouretan otrzymuje sie z izocyjanianów, estrów kwasu mrówkowego i amin. Wytwarzanie ostatnio wymienionych zwiazków odbywa sie rów¬ niez z fosgenu.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa albo ami¬ nowa, grupe acyloaminowa albo acyloaminóalki- lowa, przy czym grupa acylowa moze pochodzic od kwasów alifatycznych, aromatycznych albo he¬ terocyklicznych i moze byc podstawiona przez chlorowiec, grupe alkilowa albo alkoksylowa,, R2 cznacza grupe alkilowa albo cykloalkilowa, wy- 83 53283 532 3 4 twarza sie w reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2 wystepujacym ewentualnie w postaci soli, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, przy czym R1 i R2 w wymienionych wzorach maja wyzej podane zna¬ czenie a Hlg oznacza atom chloru i ewentualnie produkt reakcji hydrolizuje sie.Grupa alkilowa oznacza grupe zawierajaca 1— -^6 atomów wegla, które moga tworzyc proste al¬ bo rozgalezione lancuchy, jak grupa metylowa, ety¬ lowa albo n-butylowa.Grupa acylowa oznacza proste albo rozgalezio¬ ne reszty fcwasów alifatycznych, korzystnie reszte acetylowa albo reszty kwasów aromatycznych, ko¬ rzystnie grupe benzoilowa albo reszty heterocyklicz¬ ne 5-^-6 czlonowe zawierajace 1 — 2 heteroatomów, korzystnie ^ timipe -N ^irazyno-karbonylowa. Grupa acylowa jest ewentualnie korzystnie podstawiona atomem chlorowca, grupa alki}owa albo alkoksy- low$*<***** ^i • (^pfc^nsrliraksytowa moze oznaczac korzystnie grupe metbksylowa albo etoksylowa. Grupa cyklo- alkilowa zawiera korzystnie 4 — 7 atomów wegla.R1 korzystnie oznacza grupe 2-metoksy-5-chloro- benzoiloamiaoetylowa, 2-metyJjQpirazyno-5.-acyio- aminoetylowa. R2 oznacza szczególnie korzystnie grupe cyfcloheksylowa.Reakcja miedzy zwiazkiem o wzorze 2 i 3 moze przebiegac ewentualnie w obecnosci rozpuszczalni¬ ka, oraz korzystnie w stanie stopienia.Jako rozpuszczalniki mozna stosowac weglowo¬ dory, alkohole, eter, ketony. Reakcje mozna ko¬ rzystnie przeprowadzic w temperaturze 80 — 180°C.Czas trwania reakcji w zaleznosci od temperatury wynosi 1 — 10 godzin. Reakcje w nieobecnosci roz¬ puszczalnika mozna przeprowadzic w temperatu¬ rze 140 — 160°C w ciagu 1 godziny. Wedlug jednej z korzystnych metod wykonania sposobu wedlug wynalazku reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 2 i 3 przeprowadza sie w srodowisku alkalicznym.Jako zasady uzywa sie wodorotlenki metali alka¬ licznych, szczególnie wodorotlenek sodu i potasu, weglany metali alkalicznych, szczególnie weglan potasu albo wodorotlenki metali ziem alkalicznych, szczególnie wodorotlenek magnezu.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku sole zwiazków o wzorze 2 mozna otrzymac wedlug szwajcarskiego opisu patentowego nr 341*12. Pod¬ daje sie je reakcji z amidem kwasu trójchloro¬ octowego o cgólnym wzorze 3, a mieszanine reak¬ cyjna dalej traktuje znanymi metodami.Wedlug jednej z metod mieszanine po reakcji chlodzi sie, dodaje do niej wode i benzen i sub¬ stancje rozpuszcza sie lagodnie ogrzewajac. Ewen¬ tualnie nie rozpuszczone czesci odsacza sie i odr dziela faze wodna od benzenowej. Produkt otrzy¬ muje sie z fazy wodnej przez zakwaszenie, wytra¬ cony produkt mozna poddac ewentualnie dalszemu oczyszczeniu.W przypadku reakcji przeprowadzanych w roz¬ puszczalnikach, mozna produkt oddzielic od roz¬ puszczalnika przez destylacje i dalej postepuje sie wedlug wyzej podanej metody.Jezeli reakcje przeprowadza sie w rozpuszczal¬ nikach nie mieszajacych sie z woda (jak na przy¬ klad toluen lub ksylen), po ochlodzeniu mieszani¬ ny dcdaje sie wode i substancje rozpuszcza w cza¬ sie mieszania i podgrzewania, nastepnie odsacza sie i postepuje wedlug wyzej podanej metody.Wedlug innej metody mieszanine ochlodzona wo- 5 da mozna rozpuscic w rozpuszczalnikach miesza¬ jacych sie z woda jak na przyklad w metanolu albo etanolu i substancje wydzielic po zakwaszeniu roztworu.Zaleta sposobu wedlug wynalazku w stosunku jdo jnnych znanych metod polega na tym, ze cze¬ sto drogi i otrzymywany na drodze wielostopniowej syntezy produkt wyjsciowy, amid kwasu arylosul- fonowego nie musi byc przez dalsze reakcje prze¬ ksztalcany w reaktywna pochodna aby przepro¬ wadzic ja z odpowiednia amina w sulfonylomocz- nik, lecz amid kwasu arylosulfonowego o ogólnym wzorze 2 sam reaguje z amidami kwasu trójchlo¬ rooctowego o ogólnym wzorze 3.Z drugiej strony o wiele prosciej mozna wytwo¬ rzyc pochodne amidu kwasu trójchlorooctowego z prawie ilosciowa wydajnoscia z reaktywnych po¬ chodnych kwasu trójchlorooctowego jak na przy¬ klad z estru albo bezwodnika niz izocyjaniany i N- -alkilo-uretany. Amidy kwasu trójchlorooctowego sa substancjami stabilnymi, latwymi w postepo¬ waniu, mozna je latwo oczyscic przez destylacje albo krystalizacje.Sposób wedlug wynalazku wyjasniono szczegó¬ lowo w przykladach.Przyklad I. 4,88 g cykloheksyloamidu kwa¬ su trójchlorooctowego, 3,42 g amidu kwasu p-tolu- eno-sulfonowego i 5,52 g weglanu potasu dobrze miesza sie i ogrzewa mieszajac w ciagu 1 godziny na lazni olejowej w temperaturze 140 — 160°C.Temperature mieszaniny utrzymuje sie w grani¬ cach 140 — 150°C. Mieszanine reagujaca ochladza sie i rozpuszcza w 80 ml wody i 30 ml benzenu, przesacza sie i faze benzenowa oddziela sie cd fa¬ zy wodnej.Faze benzenowa wytrzasa sie w 10 ml 5% wo¬ dnego roztworu wodorotlenku sodu, zasadowa fa¬ ze wodna laezy sie z faza wodna i zakwasza kwa¬ sem solnym. Wydzielone krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy.Otrzymuje sie 4,05 g Ni-p-toluenosulfonylo-N2- -cykloheksylomoeznika. Temperatura topnienia: 175 — 177°C (po krystalizacji z trójchloroetylenu).Postepujac w analogiczny sposób i wychodzac z: 4,36 g butyloamidu kwasu trójchlorooctowego, 3,4i2 g amidu kwasu p-tolueno-sulfonowego przez do¬ danie 5,52 g weglanu potasu otrzymuje sie 1,85 g Ni-p-toluenosulfonylo-butylo-mocznika, o tempera¬ turze topnienia: Ii26 — 129°C (po krystalizacji z etanolu); 3,83 g amidu kwasu p^chloro-benzeno- sulfonowego w obecnosci 5,52 g weglanu potaso¬ wego poddaje sie reakcji z 4JB9 g cykloheksyjoami- du kwasu trójchlorooctowego i otrzymuje sie Ni- -prchlorobenzanosulfonylo-mocznik; 3,74 g ajnidu kwasu p-metoksy-benzenosulfoncwego w obecncs- Gi 5,5.2 g weglanu potasowego poddaje sie reakcji z 4,89 g cykloheksyloamicju kwasu trójchloroocto- wego i otrzymuje sie Ni-p-metofcsyTbenzenosulfo- nylo^Na-Tcykloheksylo-mocznik o temperaturze to¬ pnienia: 187 — L8S°C; 3,2 g amidu kwasu 4-£2-(5- -metylo-pirazyno-2-karboksyamido)-e£ylolrbenze- 15 20 ?5 30 35 40 45 50 55 605 83 532 6 nosulfonowego w obecnosci 2,76 g weglanu potaso¬ wego poddaje sie reakcji z 2*45 g trójchloromety- lo^cykloheksyloamidu i otrzymuje sie Ni-4-[2-(5- -metylo-pirazyno-2-karboksyamido)-etylo] benze- nosulfonylo-N2-cykloheksylo-mocziiik o tempera¬ turze topnienia 208 — 209°C (po krystalizacji z eta¬ nolu); 3,83 g amidu kwasu p-chloro-benzenosulfo- nowego w obecnosci 5,52 g weglanu potasowego poddaje sie reakcji z 4,1 g propyloamidu kwasu trójchlorooctowego wedlug metody opisanej w przykladzie I i otrzymuje sie Ni-p-chloro-banzeno- sulfonylo-N2-n-propylo-mocznik o temperaturze topnienia 126—1I280C.Przyklad II. 1,84 g amidu kwasu 4-[2-(2-me- toksy-5-chlorobenzoilo-amino)-etylo]-benzeno-sul- fonowego jpoddaje sie reakcji w obecnosci 1,38 g weglanu potasu z 1,22 g cyklohelsyloamidu kwasu trójchlorooctowego w temperaturze 140 — 150°C w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu mieszamine od¬ sacza sie, osad przemywa sie trzy razy 4 ml ben¬ zenu. Nastepnie substancje rozpuszcza sie w mie¬ szaninie 25 ml metanolu i 10 ml wody, pp czym calosc odsacza sie. Po zakwaszeniu przesaczu kwa¬ sem octowym, oddziela sie substancje o charakte¬ rze zywicy, która przekrystalizowuje sie.Pozostaly krystaliczny produkt cdsacza sie, prze¬ mywa woda i mala objetoscia metanolu. Otrzymu¬ je sie 1,7 g Ni-4-[2-(2-metoksy-5-chloro-benzoilo- amimo)-etylo]-benzeno-sulfonylo-N2-cykloheksylo- -mocznika. Temperatura topnienia 170 — 172°C (po krystalizacji z metanolu).Przyklad III. 4,28 g amidu kwasu p-aceta- mido-benzenosulfonowego w obecnosci 5,52 g we¬ glanu potasu poddaje sie reakcji z 4,36 g butylo- amidu- kwasu trójchlorooctowego wedlug metody opisanej w przykladzie I i otrzymuje sie 3,85 g Ni-p-acetamino-benzenosulfonylo-N2-butylo-mo¬ cznika. Temperatura topnienia: 177—179°C (po kry¬ stalizacji z wodnego etanolu). W ten sposób otrzy- many produkt zmydla sie 15% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Otrzymany Ni-p-amino- -benzenosulfonylo-N2butylo-mocznik topi sie w temperaturze 144 — 145°C.Przyklad IV. 4,28 g amidu kwasu p-aceta- midobenzenosulfonowego w obecnosci 5,22 g weg¬ lanu potasowego poddaje sie reakcji z 4,89 g cy- kloheksyloamidu kwasu trójchlorooctowego wedlug metody — opisanej w przykladzie I i otrzymuje sie 3,45 g Ni-p-acetyloamino-benzenosulfonylo-N2- -cykloheksylo-mocznika. Temperatura topnienia 201 — 203°C.Po zmydleniu wodnym roztworem wodorotlenku sodowego otrzymuje sie Ni-p-amino-benzenosulfo- nylo-N2-cykloheksylo-mocznik. Temperatura to¬ pnienia 178 — 180°C. PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania arylosulfonylo-moczni- ków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa i alko- ksylowa o 1 — 6 atomach wegla, aminowa, acylo- aminowa albo acyloaminoalkilcwa, przy czym gru¬ pa acylowa moze pochodzic od kwasów alifatycz- 5 nych, aromatycznych albo heterocyklicznych i ewen¬ tualnie moze byc podstawiona przez chlorowiec, grupe alkilowa albo alkoksylowa, R2 oznacza gru¬ pe alkilowa zawierajaca 1 — 6 atomów wegla, albo grupe cykloalkilowa zawierajaca 4 — 7 atomów wegla, znamienny tym, ze arylosulfonamid o ogól¬ nym wzorze 2, ewentualnie w postaci soli, poddaje sie reakcji z amidami kwasu trójchlorooctowego o ogólnym wzorze 3, przy czym R1 i R2 w wymie¬ nionych wzorach maja wyzej podane znaczenie a Hlg- oznacza atom chloru, po czym ewentualnie otrzymany produkt hydrolizuje sie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiagek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe acy- lpaminpalkilowa, w której grupa acylowa pocho¬ dzi od kwasu benzoesowego podstawionego chlo¬ rowcem, grupa alkilowa albo alkoksylowa, albo od kwasu heterocyklicznego 5 — 6 czlonowego za¬ wierajacego 1 — 2 heteroatomów, podstawionego chlorowcem, grupa alkilowa albo alkoksylowa. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie wodorotlenki metali alka¬ licznych, korzystnie wodorotlenek potasu i wodo¬ rotlenek sodu, weglany metali alkalicznych, ko¬ rzystnie weglan potasu, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, korzystnie wodorotlenek magnezowy. 15 20 85 30 35 40 45 50 55

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe 2-me- 30 toksy-C-chlorobenzoiloaminoetylpjwa; grupe aceta- midowa, grupe alkoksylowa zawierajaca 1 — 4 atomów wegla, grupe 2-metylopirazyno-5-acyloa- minoetylowa i zwiazek o wzorze 3, w którym R2 oznacza grupe cykloheksylowa. 35

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1 oznacza atom chloru, grupe metylowa lub 2-metoksy-5-chlorobenzoilo- 40 amincetylowa.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania Ni-4-[i2-(2-metoksy-5- -chloro-benzoiloamino)-etylo]-benzenosulfonylo- -N2-cykloheksylomocznika poddaje sie reakcji amid kwasu 4-IJ2-(2-metoksy-5-chloro-benzoiloainino)- -metylo]-benzenosulfonowego z cykloheksyloami- dem kwasu trójchlorooctowego.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 50 reakcje zwiazków o ogólnych wzorach 2 i 3, w których wszystkie symbole maja znaczenie poda¬ ne w zastrz. 1, przeprowadza sie w srodowisku al¬ kalicznym.83 532 Rl "SO2—NHC0NHR2 WZÓR 1 SO2—NH2 WZÓR 2 Hlg Hlg—C—CONHR2 Hlg WZÓR 3 OZGraf. Lz. 1231 (110 egz.) Cena 10 zl PL PL