Uprawniony z patentu: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen (Republika Federalna Niemiec i Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania nowych amidyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, przy czym R3 i R4 razem z atomem azotu moga takze tworzyc grupe pirolidynowa, zas R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy. Zwiazki te jak równiez ich sole z farmakologicznie dopuszczalnymi zasadami, stanowia cenne srodki cieniujace do badan rentgenowskich, zwlaszcza jako srodki podawane doustnie przy sporzadzaniu obrazów dróg zólciowych.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3119859 omówiono grupe zwiazków, których ogólny wzór odpowiada wzorowi 1, z ta róznica, ze R2 oznacza atom wodoru, a nie nizszy rodnik alkilowy. Wada zwiazków znanych z wyzej podanego opisu patentowego jest to, ze niektóre z nich sa niedostatecznie szybko wchlaniane w przewodzie zoladkowo-jelitowym, a niektóre sa zbyt toksyczne. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie maja tych wad, sa bardzo szybko wchlaniane w przewodzie zoladkowo-jelitowym, co daje te korzysc, ze przy obrazowaniu zólci w jelicie nie ma zadnych resztek substancji utrudniajacych obrazowanie, a równoczesnie czestotliwosc obrazowania drogi zólciowej moze byc wieksza niz przy stosowaniu znanych srodków kontrastowych. Toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest taka sama lub nawet mniejsza od toksycznosci najkorzystniejszych zwiazków znanych z powolanego wyzej opisu patentowego.W tablicy zestawiono wlasciwosci czterech zwiazków o wzorze 1, mianowicie zwiazków opisanych w przykladach II, III, VI i VIII, z wlasciwosciami zwiazków znanych, to jest kwasu j3-(3-amino-2,4,6-trójjodofe- nylo)-propionowego (zwiazek I) jako produktu wyjsciowego oraz kwasu j3-3-dwumetyloaminometylenoamino- -2,4-6-trójjodofenylo)-propionowego (zwiazek II, znany pod nazwa Jopodate) i kwasu a-etylo-/3-(3-dwumetyloa- minometylenoamino-2,4,6-trójjodofenylo)-propionowego (zwiazek III), znanych z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3119859. Wlasciwosci zwiazków podano w tablicy 1.Metoda podana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3119859, polegajaca na reakcji kwasów 3-amino-2,4,6-trójjodofenylotluszczowych z podstawionymi przy azocie amidami kwasu mrówkowego, nie nadaje sie do wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, poniewaz reakcja ta nie zachodzi, jezeli zamiast amidu kwasu mrówkowego stosuje sie amid kwasu octowego lub amid kwasu propionowego.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri , R2, R3, i R4 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez odszczepienie grupy ochronnej X, ochraniajacej grupe karboksylowa w zwiazku81 133 i Zwiazek badany Z przykladu II Z przykladu 111 Z przykladu VI Z przykladu VIII Zwiazek 1 Zwiazek 11 Zwiazek III LDjodla szczurów mg/kg 480 490 860 500 210 440 490 Tabl i ca 1 Wystepowanie w zólci w % dawki przy podawaniu szczurom do dwunastnicy w ilosci 100 0,5 9 7 8 9 2 6 6 1 40 29 33 30 7 17 13 po uplywie godzin 2 52 53 57 52 10 46 43 i 3 68 71 70 74 14 69 63 mg/kg, 4 75 80 79 82 21 82 74 o wzorze 2, w którym Rlr R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, aX oznacza grupe estrowa. Grupe te odszczepia sie na drodze zmydlania w wodnym srodowisku zasadowym lub kwasnym. Otrzymany kwas o ogólnym wzorze 1, w którym Rlr R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie znanym sposobem w sól z farmakologicznie dopuszczalna zasada. Jako zasady korzystnie stosuje sie wodorotle¬ nek sodowy, metyloglukamine, wodorotlenki metali ziem alkalicznych lub etanoloamine.Jako produkty wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, stosuje sie znane kwasy /J-(2,4,6-trójjodo-3-aminofenylo)-propionowe. W kwasach tych ochrania sie grupe kwasowa w znany sposób, na przyklad przez estryfikowanie i nastepnie acyluje je przy grupie aminowej za pomoca chlorku kwasowego lub bezwodnika kwasowego. Z otrzymanych estrów kwasu 3-acyloami- no-2,4,6-trójjodofenylotluszczowych przez traktowanie na przyklad pieciochlorkiem fosforu w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, otrzymuje sie nieznane dotychczas zwiazki, w których na miejscu grupy acyloami- nowej znajduje sie grupa chlorku imidu kwasowego. Zwiazki te stanowia latworozpuszczalne oleje, bardzo wrazliwe na dzialanie wilgoci. Jest faktem calkowicie nieoczekiwanym, ze tak sklonny do reakcji zwiazek, jakim jest pieciochlorek fosforu, nie reaguje z grupa estrowa ani z lancuchem alkilowym tych zwiazków 3-acyloamino- wych, lecz powstaje z wysoka wydajnoscia imidochlorek. Otrzymane imidochlorki poddaje sie nastepnie bez wyodrebniania reakcji z amoniakiem lub aminami, otrzymujac zwiazki o wzorze 2.Przyklad I. a) Kwas 0-(2,4,6-trójjodo-3-aminofenylo)-propionowy estryfikuje sie metanolem z dodat¬ kiem 1,1 mola chlorku tionylu i otrzymany ester metylowy o temperaturze topnienia 121-122°C acyluje sie w znany sposób chlorkiem acetylu. 22 g otrzymanego estru metylowego kwasu j3-(2,4,6-trójjodo-3-acetyloamino- fenylo)-propionowego o temperaturze topnienia 194-196°C miesza sie wciagu 30 minut z 9,2 g pieciochlorku fosforu w 370 ml chlorku metylenu, otrzymujac roztwór. Roztwór ten chlodzi sie lodem i w ciagu 3—5 godzin wprowadza don gazowy amoniak. W poczatkowej fazie reakcji chlodzi sie nadal tak, aby temperatura mieszaniny nie byla wyzsza niz 30°C. Nastepnie miesza sie roztwór wciagu 20godzin, po czym odsacza osad, suszy go, rozpuszcza w 400 ml benzenu, plucze rozcienczonym lugiem i woda i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 17 g surowego estru metylowego kwasu j3-(2,4,6-trójjodo-3-acetamidynofenylo)-propio- nowego, którego topnienie rozpoczyna sie w temperaturze 127°C. b) 12g estru metylowego kwasu 0-(2,4,6-trójjodo-3-acetamidynofenylo)-propionowego miesza sie wciagu 30 minut na lazni parowej z 60 ml dioksanu, 60 ml wody i 1,80 ml stezonego wodorotlenku sodowego. Po zakonczeniu reakcji zmydlania oddestylowuje sie dioksan pod zmniejszonym cisnieniem i dodaje wody.Otrzymany roztwór zakwasza sie lodowatym kwasem octowym do wartosci pH 6, odsacza osad i suszy go w temperaturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 11,4 g surowego produktu. Produkt ten w celu oczyszczenia miesza sie z 115 ml wody i 58 ml lodowatego kwasu octowego, przesacza otrzymany roztwór i chlodzac lodem dodaje do przesaczu 92 ml 6 n wodorotlenku sodowego. Po oddzieleniu otrzymanego osadu uzyskuje sie 9,5 g (73%) wydajnosci teoretycznej) octanu kwasu j3-(2,4,6~trójjodo-3-acetamidynofenylo)-propio-' nowego w temperaturze topnienia 158-161 °C. c) 6,4 g octanu otrzymanego w sposób opisany w ustepie b) miesza sie z 30 ml wody ido powstalej zawiesiny dodaje 10 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodowego, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie81 133 3 równowazna ilosc octanu wapniowego. Wytraca sie trudno rozpuszczalna sól wapniowa kwasu /H2,4,6-trójjodo- -3-acetamkJynofenyli)-propionowego. Otrzymuje sie 5,5 g (91% wydajnosci teoretycznej) produktu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 283—285°C.Przyklad U. a) Kwas /3-(2f4#6-trójjodo-3-aminofenylo)-propionowego estryfikuje sie etanolem z do¬ datkiem kwasu siarkowego i otrzymany ester etylowy o temperaturze topnienia 122-124°C poddaje reakcji z chlorkiem acetylu, otrzymujac ester etylowy kwasu jEM2,4,6-trójjodo-3-acetyloaminofenylo)-propionowego o temperaturze topnienia 187—188°C. Zawiesine 18,3 g tego estru w 300 ml chlorku metylenu miesza sie w ciagu 30 minut z 6,3 g pieciochlorku fosforu i otrzymany roztwór chlodzi lodem, traktuje powoli 10 ml metyloaminy wstanie cieklym, po czym bez chlodzenia miesza wciagu 20 minut. Nastepnie odsacza sie otrzymany osad i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przerabia sie dalej w sposób opisany w przykladzie la) otrzymujac 16,2 g (86% wydajnosci teoretycznej) surowego estru kwasu 0-(2,4,6-trójjodo-3-N- -metyloacetamidynofenylo)-propionowego o temperaturze 129-131°C. Po przekrystalizowaniu z acetonitrylu produkt topnieje w temperaturze 133—135°C. b) 15 g surowego produktu z przykladu la) traktuje sie kwasem solnym, otrzymujac przy wartosci pH 6 osad. Osad ten miesza sie z 60 ml wody i do zawiesiny dodaje dosc stezonego roztworu wodorotlenku sodowego, az do ^zyskania wartosci pH 9. Przejsciowo powstaje roztwór, po czym wytraca sie sól sodowa kwasu /3-(2,4,6-trójjodo-3-N-metyloacetamidynofenylo)-propionowego. Otrzymuje sie 13,6g (76% wydajnosci teore¬ tycznej) produktu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 257°C.Przyklad III. a) 50g estru etylowego kwasu |3-(2,4,6-trójjodo-3-acetyloaminofenylo)-propionowego poddaje sie reakcji z pieciochlorkiem fosforu i dwumetyloamina w sposób opisany w przykladzie Ha) i poddaje odpowiednio dalszej obróbce. Pozostalosc po odparowaniu przesaczu rozpuszcza sie w estrze, dodaje wegla aktywowanego, odparowuje do sucha, miesza z heksanem i odsacza. Otrzymuje sie 41,6 g (80% wydajnosci teoretycznej) estru etylowego kwasu j3-(2,4,6-trójjodo-3-N-dwumetyloacetamidynofenylo)-propionowego o tem¬ peraturze topnienia 82—84°C. b) 21 g estru otrzymanego w sposób opisany w ustepie a) traktuje sie kwasem solnym do wartosci pH 1, otrzymujac surowy chlorowodorek kwasu j3-(2,4,6-trójjodo-3-N-dwumetyloacetamidynofenylo)-propionowego, topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 264—265°C. Produkt ten rozpuszcza sie w wodzie z dodatkiem wodorotlenku sodowego przy wartosci pH 8, po czym zakwasza dosc stezonym kwasem solnym do wartosci pH 5, wytracajac wolny kwas. Otrzymuje sie 15,1 g (75% wydajnosci teoretycznej) kwasu j3-(2,4,6-trójjodo-3-N- ¦dwumetyloacetamidynofenylol-propionowego o temperaturze topnienia 108—110°C.Przyklad V. a) Ester etylowy kwasu j3:(2,4,6-trójjodo-3-acetyloaminofenylo)-propionowego poddaje sie reakcji z pieciochlorkiem fosforu i monoetyloamina i dalszej przeróbce w sposób opisany w przykladzie Ma), otrzymujac z wydajnoscia równa wydajnosci teoretycznej ester etylowy kwasu ]3-(2,4,6-trójjodo-3-N-etyloaceta- midynofenylol-propionowego w postaci oleju. b) Produkt otrzymany w sposób opisany w ustepie a) przerabia sie sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie Mb) otrzymujac surowy chlorowodorek kwasu, który zaczyna topniec w temperaturze 175°C, a z niego wolny kwas j3-(2,4,6-trójjodo-3-N-etyloacetamidynofenylo)-propionowego o temperaturze topnienia 120°C. Wydajnosc produktu wynosi 65% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. a) Ester etylowy kwasu j3-(2,4,6-trójjodo-3-acetyloaminofenylo)-propionowego poddaje sie reakcji z pieciochlorkiem fosforu i pirolidyne, a nastepnie dalszej obróbce w sposób opisany w przykla¬ dzie Ma) otrzymujac surowy ester etylowy kwasu j3-(2,4,6-trójjodo-3-N-czterometylenoacetamidynofenylo)-pro- pionowego w postaci oleju. b) Surowy ester otrzymany w sposób opisany w ustepie a) zmydla sie kwasem solnym w sposób opisany w przykladzie Ib) otrzymujac wolny surowy kwas)3-(2,4,6-trójjodo-3-N-czterometylenoacetamidynofenylo)-pro- pionowy. Kwas ten rozpuszcza sie w 2 n kwasie octowym, odsacza otrzymany octan i dodajac stezonego kwasu solnego do wartosci pH 1 wytraca chlorowodorek kwasu j3-(2,4,6-trójjodo-3-N-czterometylenoacetamidynofeny- lo)-propjonowego, topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 246—248°C.Przyklad VI. a) Ester etylowy kwasu /M2,4,6-trójjodo-3-aminofenylo)-propionowego przeprowadza sie najpierw za pomoca chlorku propionylu sposobem opisanym w przykladzie la) w ester etylowy kwasu j3-(2,4,6-trójjodo-3-propionyloaminofenylo)»propionowego o temperaturze topnienia 187-188°C i nastepnie traktuje pieciochlorkiem fosforu i amoniakiem, otrzymujac ester etylowy kwasu /3-(2,4,6-trójjodo-3-propionoami- dynofenylo)-propionowego. Surowy produkt w postaci oleistej otrzymuje sie z wydajnoscia równa wydajnosci teoretycznej. b) Surowy ester otrzymany w sposób opisany w ustepie a) zmydla sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ib) i otrzymany roztwór soli sodowej zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac krystaliczna papke, przy czym sól sodowa wytraca sie z wydajnoscia wynoszaca 80% wydajnosci teoretycznej.4 81 133 W celu oczyszczenia sól te rozpuszcza sie w 10-krotnej ilosci metanolu, dodaje wegla aktywowanego, odsacza, traktuje 5-krotna iloscia wody i ponownie zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem do konsystencji krystalicznej papki. Otrzymuje sie czysta sól sodowa kwasu j3-(2,4,6-trójjodo-3-propionoamidynofenylo)-propionowego, topniejaca z objawami rozkladu w temperaturze 284—286°C. Wydajnosc czystego produktu wynosi 80% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. a) Postepujac w sposób opisany w przykladzie Via), lecz stosujac zamiast amoniaku dwumetyloamine, 'otrzymuje sie z wydajnoscia równa wydajnosci teoretycznej ester etylowy kwasu 0-(2,4,6-trójjodo-3-N-dwumetylopropionamidynofenylo)-propionowego w postaci powoli krystalizujacego oleju. b) Surowy ester otrzymany w sposób podany w ustepie a) zmydla sie i przerabia dalej sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie Vb), otrzymujac chlorowodorek kwasu 0-(2,4,6-trójjodo-3-N-dwume- tylopropionamidynofenylo)-propionowego, który zaczyna topniec z objawami rozkladu w temperaturze 236°C.Wydajnosc produktu wynosi 83% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI11, a) Kwas /M2,4,6-trójjodo-3-aminofenylo)-a-metylopropionowy estryfikuje sie metano¬ lem w obecnosci kwasu siarkowego. Z otrzymanego estru metylowego w postaci oleistego produktu, przez reakcje z chlorkiem propionylu otrzymje sie z wydajnoscia wynoszaca 90% wydajnosci teoretycznej ester metylowy kwasu /M2,4,6-trójjodo-3-N-propionyloaminofenylo)-a-metylopropionowego, który po przekrystalizo- waniu z acetonitrylu topnieje w temperaturze 160—162°C. Produkt ten poddaje sie reakcji z pieciochlorkiem fosforu i dwumetyloamina w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ha), otrzymujac z wydajnoscia równa wydajnosci teoretycznej ester metylowy kwasu )3-(2,4,6-trójjodo-3-dwumetylopropionamidynofenylo)-a- -metylopropionowego w postaci oleistego produktu. b) Zmydlajac produkt otrzymany w sposób opisany w ustepie a) metoda opisana w przykladzie Ib), otrzymuje sie trudno rozpuszczalna sól sodowa, która przekrystalizowuje sie w niewielkiej ilosci wody, otrzymujac czysty produkt z wydajnoscia wynoszaca 8.5% wydajnosci teoretycznej. Wolny kwas /3-(2,4,6-tójjodo- -3-N-dwupropionamidynofenylo)-a-metylopropionowy zaczyna topniec w temperaturze 85°C.PrzykladlX. a) Kwas 0-(2,4,6-trójjodo-3-aminofenylo)-a-etylopropionowy estryfikuje sie metanolem w obecnosci kwasu siarkowego i otrzymany oleisty ester metylowy traktuje chlorkiem propionylu, otrzymujac z wydajnoscia wynoszaca 85% wydajnosci teoretycznej ester metylowy kwasu j3-(2,4,6-trójjodo-3-propionyloami- nofenylo)-a-etylopropionowego, który po przekrystalizowaniu z acetonitrylu topnieje w temperaturze 132—134°C. Produkt ten poddaje sie reakcji z pieciochlorkiem fosforu i dwumetyloamina w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ma), otrzymujac z wydajnoscia równa wydajnosci teoretycznej oleisty ester metylowy kwasu j3-(2,4,6-trójjodo-3-N-dwumetylopropipnamidynofenylo)-a-etylopropionowego. b) Surowy ester otrzymany sposobem opisanym w ustepie a) zmydla sie metoda podana w przykladzie VII Ib) otrzymujac trudno rozpuszczalna sól sodowa, z której przez dzialanie rozcienczonym kwasem solnym otrzymuje sie wolny kwas j3-(2,4,6-trójjodo-3-N-dwumetylopropionamidynofenylo)-a-etylopropionowy o tempe¬ raturze topnienia 90°C. Wydajnosc produktu wynosi 76% wydajnosci teoretycznej. PL PL PL PL PL