DE1956844C3 - ß-(2,4,6-Trijod-3-amidinophenyl)propionsäuren, deren Herstellung und mindestens eine dieser Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel - Google Patents

ß-(2,4,6-Trijod-3-amidinophenyl)propionsäuren, deren Herstellung und mindestens eine dieser Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel

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DE1956844C3 DE1956844A DE1956844A DE1956844C3 DE 1956844 C3 DE1956844 C3 DE 1956844C3 DE 1956844 A DE1956844 A DE 1956844A DE 1956844 A DE1956844 A DE 1956844A DE 1956844 C3 DE1956844 C3 DE 1956844C3
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    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Description

N-C=- N
' I
R2
J-/ "V CH2 CH-COOH
R, (D
.1
>- CH, CH CO X
worin Ri — R4 die obengenannte Bedeutung besitzen und X eine Säureschutzgruppe bedeutet, den Rest X unter Freisetzen der COOH-Gruppe abspaltet und die entstandene freie Säure gegebenenfalls in das Salz überführt.
4. Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 und 2.
worin R,, Rj und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen und R] und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und R? eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch vertretbaren Basen.
2. 0-(2,4,6-Trijod-3-propionamidino-phenyl)-propionsäure.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin Ri, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylg:nppen und Rj und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch vertretbaren Basen, dadurch gekennzeichnet, daß 4ί man aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
■so Gegenstand der Erfindung sind neue ^-(2,4,6-Trijod-3-amidino-phenyl)-propionsäuren der allgemeinen Formel (I)
J-(S-CH1-CH-COOH
N-C=N J ' (I)
worin R|, R3 und R, gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen und Rj und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch vertretbaren Basen.
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom sollen vorzugsweise den Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperazinrest bedeuten.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, insbesondere zur Darstellung der Gallenwege nach oraler Applikation.
j« In der US-PS 31 19 859 und in der DE-PS IO 97 085 werden Verbindungen beschrieben, bei denen der Rest R2 der allgemeinen Formel (I) ein Wasserstoffatom darstellt. Diesen Verbindungen sind die neuen alkylierten Verbindungen in der Häufigkeit der Gallengangsdarstellung wie auch in der Toxizität deutlich überlegen.
Tabelle
Substanz
LD50 i. v.
Ratte
mg/kg		 Ratte in trau uod cna I
100 mg/kg Ausscheidung
über die Galle in % der
Eingabe nach:
0,5 I 2
Stunden		 40 52
480 9 29 53
490 7 33 57
860 8 30 52
500 9 7 10
210 2 17 46
440 6 13 43
490 6
Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 6 Beispiel 8
Ii
A = //-0-Amino-2,4,6-tnjodphcnyl)-propions;iure
H = /i-(3-diniethylamino-methylenamino-2,4,6-tri.i()dphenyD-propionsäure (lopodat) (US-PS 31 1<> 859)
C -'- a-Äthyl-/i-(3-dimethylamin()-niethylenaniino-2,4,6-lrijodphcnyD-propionsäurc (US-I'S 31 1() X5())
Der Tabelle ist zu entnehmen, daß die crfindungsgemäßen Verbindungen eine Toxizität besitzen, die im Vergleich zu den bekannten Verbindungen A, B und C teils gleich, teils bis zu einem Faktor 2 besser ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden rasch aus dem Magen/Darmtrakt resorbiert und schon eine Stunde nach der Applikation zu 30-40% über die Galle
N-C=N
R2
R,
(H)
10
ausgeschieden. Im Gegensatz dazu werden nur 13-17% der appiizierten Menge der bekannten Verbindungen über die Galle nach einer Stunde ausgeschieden.
Eine schnelle Ausscheidung über die Galle bewirkt eine hohe Kontrastmittelkonzentration in den Gallengängen und bessere Verteilung in der Galle und somit eine höhere Kontrastdichte. Das rasche Anfluten des Kontrastmittels ist eine wesentliche Voraussetzung für die Darstellung der feinen Gallenlänge. Die Qualität der Gallengangsdarstellung ist bei den bekannten oral applizierbaren Röntgenkontrastmitteln nicht zufriedenstellend, da die Kontrastdichte nicht ausreicht Gute Gallengangsdarslellungen lassen sich bisher nur mit intravenös applizierbaren Röntgenkontrastmitteln erzielen. Intravenöse Röntgenkontrastmittelapplikationen sind aber mit einem hohen Risiko behaftet, da es im Verlaufe der Anwendung zu schweren Zwischenfällen kommen kann.
Die neuen Substanzen lassen sich herstellen, in dem man aus neuen Verbindungen der allgemeinen Formel(II)
-CH,- CH- CO—X
worin Ri bis R4 die obengenannte Bedeutung besitzen und X eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, den Rest X unter Freisetzen der COOH-Gruppe abspaltet und die entstandene freie Säure gegebenenfalls in das Salz r> überführt.
Als Carboxylschutzgruppen kommen vorzugsweise Ester- oder Amidreste in Betracht, die sich zum Beispiel durch Verseifung abspalten lassen.
Als physiologisch vertretbare Basen für die Überführung der Säuren in ihre Salze kommen vorzugsweise in Betracht: Natronlauge, Methylglukamin, Erdalkylihydroxide und Äthanolamin.
Zur Applikation eignen sich die in der galenischen Pharmazie üblichen Darreichungsformen, wie zum 4r> Beispiel Suspensionen, Dragees, Tabletten und Kapseln, in dene die neuen Verbindungen allein oder zusammen mit Trägersubstanzen enthalten sein können.
Zur Herstellung der für die neuen Substanzen benötigten Ausgangsmaterialien kann man ausgehen w von den entsprechenden, bekannten /3-(2,4,6-Trijod-3-aminophenyl)-propionsäuren. Diese werden in üblicher Weise an der Säuregruppe geschützt, zum Beispiel durch Veresterung, und anschließend an der Aminogruppe mit einem Säurechlorid acyliert. Danach erhält v> man durch Behandeln der Acylaminoderivate mit zum Beispiel Phosphorpentachlorid und anschließender Zugabe von Amin die gewünschten Ausgangsmaterialien.
Beispiel 1
a) /?-(2,4.6-Trijod-3-aminophenyl)-propionsäure wurde mit Methanol unter Zusatz von 1,1 Mol Thionylchlorid vereitert (Schmelzpunkt des Methylesters 121 —122°C) und anschließend in üblicher Weise mit h1; Acetylchlorid acyliert. Eine Suspension von 22 g dieses
/J-(2,4,6-Trijod-3-aeetylamino-phenyl)-propionsäuremcthylesters (Schmelzpunkt 194-19b"C) wurde in 370 ml Methylenchlorid mit 9,2 g Phosphorpentachlorid 30 Minuten verrührt, wobei Lösung eintrat Unter Eiskühlung wurde 3—5 Stunden lang Ammoniakgas eingeleitet Durch anfängliche Kühlung wurde die Temperatur auf maximal 300C begrenzt Nach 20stündigem Rühren wurde die Lösung vom Niederschlag getrennt zur Trockne gebracht, mit 400 ml Benzol gelöst, mit verdünnter Lauge und Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft Ausbeute 17 g roher /?-(2,4,6-Trijod-3-acetamidinophenyl)-propionsäuremethylester, Schmelzpunkt ab 700C.
b) 12 g j3-2,4,6-Trijod-3-acetamidino-phenylpropionsäuremethylester wurden in 60 ml Dioxan, 60 ml Wasser und 1,83 ml konzentrierter Natronlauge 30 Minuten auf dem Dampfbad unter Rühren verseift Anschließend wurde das Dioxan im Vakuum abdestilliert und durch Wasser ersetzt Die Lösung wurde mit Eisessig bis pH 6 angesäuert Der Niederschlag wurde abgesaugt und im Vakuum bei 50° C getrocknet Das Rohprodukt (11,4 g) wurde in 115 ml Wasser und 58 ml Eisessig verrührt. Die trübe Lösung wurde filtriert und unter Eiskühlung mit 92 ml 6 η-Natronlauge versetzt Dabei fielen 9,5 g (73% der Theorie) Acetat der /?-(2,4,6-Trijod-3-acetamidinophenyl)-propionsäure mit dem Schmelzpunkt l58-l61°Caus.
c) 6,4 g dieses Acetats wurden in 30 ml Wasser suspendiert, mit 10 ml 2 n-NaOH in Lösung gebracht und mit der äquivalenten Menge Calciumacetat versetzt. Dabei fiel das schwer lösliche Calciumsalz der /3-(2,4,6-Trijod-3-acetamidinophenyl)-propionsäure aus. Die Ausbeute betrug 5,5 g (91% der Theorie, Schmelzpunkt 283 - 285° C [Zersetzung]).
Beispiel 2
a) /J-(2,4,6-Trijod-3-aminophenyl)-propionsäure wurde mit Äthanol unter 2^usatz von Schwefelsäure verestert (Schmelzpunkt des Äthylesters 122 —124° C) und anschließend mit Acetylchlorid umgesetzt. Eine Suspension aus 18,3 g dieses /?-(2,4,6-Trijod-3-acetylaminophenyl)-propionsäureäthylesters (Schmelzpunkt 187 bis 188°C) in 300 ml Methylenchlorid wurde mit 6,3 g Phosphorpentachlorid 30 Minuten verrührt, wobei Lösung eintrat Anschließend wurde der Ansatz unter Eiskühlung langsam mit 10 ml verflüssigtem Methylamin versetzt und ohne Kühlung 20 Stunden weiter gerührt. Dann wurde der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Seine Aufarbeitung nach Beispiel la lieferte 16,2g = 86,5% der Theorie rohen j8-(2,4,6-Trijod-3-monomethylacetamidino-phenyl)-propionsäureäthylester vom Schmelzpunkt 129-131°C. Bei der Umkristallisation aus Acetonitril wurde der Schmelzpunkt 133- 135°C erhalten.
b) Die Verseifung des Rohproduktes (15 g) nach Beispiel Ib lieferte durch Zusatz von Salzsäure bis pH 6 einen Niederschlag, der in 60 ml Wasser suspendiert und mit halbkonzentrierter Natronlauge bis pH 9 versetzt wurde. Nach vorübergehender Lösung schieden sich 13,6 g = 76% des Natriumsalzes der j3-(2,4,6-Trijod-3-monomethylacetamidinophenyl)-propionsäure aus. Schmelzpunkt ab 257°C unter Zersetzung.
Beispiel 3
a) 50 g //-(2,4,6-Trijod 3-acetylaminophenyl)-propionsäureäthylester wurden analog Beispiel 2a mit Phosphorpentachlorid und Dimethylamin umgesetzt und entsprechend weiter behandelt.
Der Rückstand wurde noch in Äther gelöst, mit Kohle behandelt, zur Trockne gebracht, mit Hexan verrührt
und abfiltriert. Die Ausbeute betrug 41,6 g = 80% der Theorie /?-{2,4,6-Trijod-3-dimethylacetamidinophenyl)-propionsäureäthyleEter vom Schmelzpunkt 82—84° C.
b) Die Verseifung des Esters (21 g) nach Beispiel Ib lieferte nach Zusatz von konzentrierter Salzsäure bis pH 1 die rohe Säure als Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 264 -265°C (Zersetzung), iie wurde in Wasser unter Zusatz von Natronlauge bis pH 8 gelöst und dann unter Zugabe von halbkonzentrierter Salzsäure bis pH 5 als freie Säure gefällt. Die Ausbeute betrug lo,l g = .5% der Theorie /J-(2,4,6-Trijod-3-dimethylacetamidino-phenyl)-propionsäure vom Schmelzpunk! 108 bis HO0C.
Beispiel 4
a) ^-(2,4,6-Trijod-3-acetylaminophenyl)-propionsäureäthylesier wurde analog Beispiel 2a mit Phosphorpentachlorid und Monoäthyiamin umgesetzt und aufgearbeitet Der rohe /?-(2,4,6-Trijod-3-monoäthylacetamidinophenyl)-propionsäureäthylester fiel als Öl quantitativ an.
b)i Die Verseifung und Aufarbeitung des Rohproduktes nach Beispiel 2b lieferte die Rohsäure als Hydrochlorid (Schmelzpunkt ab 175° C) und daraus die freie j?-(2,4,6-Trijod-3-monoäthylacetamidino-phenyl)-propionsäure vom Schmelzpunkt ab 120°C in 65%iger Ausbeute.
Beispiel 5
a) )S-(2,4,6-Trijod-3-acetylaminophenyl)-propionsäureäthylester wurde analog Beispiel 2a mit Phojphorpentachlorid und Pyrrolidin umgesetzt und aufgearbeitet. Der rohe /?-(2,4,6-Trijod-3-tetramethylenacetamidinophenyl)-propionsäureäthylester fiel als öl an.
b) Die Verseifung des Rohproduktes nach Beispiel Ib lieferte nach Fällung mit Salzsäure die Rohsäure. Diese wurde in 2 η-Essigsäure als Acetat gelöst, blank filtriert und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis pH 1 gefällt. Die Ausbeute betrug 67% der Theorie an
/?-(2,4,6-Trijod-3-tetramethylenacetamidinophenyI)-propionsäure-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 246 bis 248° C (Zersetzung).
Beispiel 6
a) 0-(2,4,6-Trijod-3-aminophenyl)-propionsäureäthylester wurde analog Beispiel la zuerst mit Propiony'-chlorid zum jS-(2,4,6-Trijod-3-propionylaminophenyl)-propionsäureäthylester (Schmelzpunkt 187-188°C) und anschließend mit Phosphorpentachbrid und Ammoniak zum /3-(2,4,6-Trijod-3-propionamidinophenyl)-propionsäureäthylester umgesetzt. Das ölige Rohprodukt fiel quantitativ an.
b) Die bei der Verseifung des Rohesters analog Beispiel Ib entstandene Na-Salzlösung wurde im Vakuum bis zum Kristallbrei eingeengt. Dabei schied sich das Natriumsalz in 80%iger Ausbeute ab. Zur Reinigung wurde es in der zehnfachen Menge Äthanol gelöst, mit Kohle behandelt, filtriert, mit 500 ml Wasser versetzt und erneut im Vakuum znm Kristallbrei eingeengt. Man erhielt 80% an reinem Natriumsalz der j3-(2,4,6-Trijod-3-propionamidinophenyl)-propionsäure vom Schmelzpunkt 284 - 286° C (Zersetzung).
Beispiel 7
a) Die Umsetzungen wurden wie in Beispiel 6a, jedoch unter Verwendung von Dimethylamin anstelle von Ammoniak, durchgeführt. So entstand in quantitativer Ausbeute der/?-(2,4,6-Trijod-3-dimeihylpropionamidinophenyl)-propionsäureäthylester als langsam kristallisierendes Öl.
b) Die Verseifung und Aufarbeitung des Rohesters nach Beispiel 5b lieferte das /J-(2,4,6-Trijod-3-dimethylpropionamidinophenyl)-propionsäure-hydrochlorid in 83%iger Ausbeute mit dem Schmelzpunkt ab 163°C (Zersetzung).
Beispiel 8
a) /?-(2,4,6-Trijod-3-aminophenyI)-<x-methyl-piOpionsäure wurde in Methanol unter Zusatz von Schwefelsäure verestert. Aus diesem öligen Methylester wurde mit Propionylchlorid der /?-(2,4,6-Trijod-3-propionylaminophenyl)-a-methylpropionsäuremethylestcr in 90%iger Ausbeute erhalten. Der Schmelzpunkt lag bei 160-1620C (Azetonitril). Die Umsetzung mit Phosphorpentachlorid und Dimethylamin analog Beispiel 2a ergab den öligen /?-{2,4,6-Trijod-3-dimethylpropionar.iidinophenyl)-ot-methyl-propionsäuremethylester in quantitativer Ausbeute.
b) Die Verseifung des Rohesters nach Beispiel Ib lieferte das schwer lösliche Natriumsalz, das noch aus Wasser umkristallisiert wurde, in 85%iger Ausbeute. Die freie /?(2,4,6-Trijod-3-dimethyl-propionamidinophenyl)-«-methyl-propionsäure schmolz unscharf ab 85° C.
Beispiel 9
j« a) /?-(2,4,6-Trijod-3-aminophenyl)-a-äthylpropionsäure wurde in Methanol unter Zusatz von Schwefelsäure verestert. Aus dem öligen Methylester wurde mit Propionylchlorid der j3-(2,4,6-Trijod-3-propionylaminophenyl)-/?-äthylpropionsäuremethylester in 85%iger
ir> Ausbeute erhalten; der Schmelzpunkt lag bei 132-!34°C (Azetonitril).
Die Umsetzung mit Phosphorpen tachlorid und Dimethylamin analog Beispiel 2a ergab den öligen /?-(2,4,6-Trijod-3-dimethylpropionamidinophenyl)-a-
äthyl-propionsäuremethylester in quantitativer Ausbeute.
b) Die Verseifung des Rohesters nach Beispiel 8b lieferte das schwer lösliche Natriumsalz. Daraus wurde mit verdünnter Salzsäure die freie j3-(2,4,6-Trijod-3-dimethylpiOpionamidinophenyl)-a-äthylpropionsäure
vom Schmelzpunkt ab 900C in 76%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 10
1,25 kg der gemäß Beispiel 8b erhaltenen Substanz werden mit 0,5 1 Stärkekleister, der 25 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Die feuchte Masse wird wie üblich in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet; das fertige Granulat wird dann mit 30 g Talkum und 6 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg gepreßt. Die Preßlinge könne mit einem Lack aus Endragit und Siliconharz überzogen werden.
Beispiel 11
3 g in Wasser schwer lösliches Ca-SaIz der jS-(2,4,6-'] rijod-3-acetamidinophenyl)-prop'^'';r:L4.T ^Beispiel 1 ■;) werden mit 2,5 g Zucker, 25 mg Nalriumlaurylsulfon«.' 100 mg Natriumcarboxymethylcellulose und 25 mg GeschniLickskorrigcnlien gemischt. Dieses Pulver k;mn
7 8
nach Anschütteln mit 25 ml Wasser put eingenommen pionsäure wird in Gelatinekapselr. abgefüllt. |eüe
werden. Kapse. enthält 500 mg "'irkstoif. Zur maschinellen
Beispiel 12 Kapselherstellung kann das Natriumsalz mit 4Ou/o
Das gemäß Beispiel 2b erhaltene Na-Sate der Sesamöl zu einer flieUfähigen Paste verarbeitet werden.
j3-(2,4,6-Trijod-3-monomethyl-acetamidinophenyl)-pro- 5

Claims (1)

Patentansprüche:
1. /?-(2,4,6-Trijod-3-amidino-pheny!)-propionsäuren der allgemeinen Formel (I)
N-C=N
ChN-CH-COOH
(D
DE1956844A 1969-11-08 1969-11-08 ß-(2,4,6-Trijod-3-amidinophenyl)propionsäuren, deren Herstellung und mindestens eine dieser Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel Expired DE1956844C3 (de)

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