DE1956844A1 - Neue Amidine - Google Patents

Neue Amidine

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DE1956844A1 DE19691956844 DE1956844A DE1956844A1 DE 1956844 A1 DE1956844 A1 DE 1956844A1 DE 19691956844 DE19691956844 DE 19691956844 DE 1956844 A DE1956844 A DE 1956844A DE 1956844 A1 DE1956844 A1 DE 1956844A1
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    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
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  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

. ,, ' j j>i;nr,'N 65, <i*«7. November 19&9
SQIHRINGAG ' . ;*Ξ2Γ """*"""
1'ATIiNTAJITKIMJNG '
Neue Amidine
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel ' . · .
' J ■"■■·'"
-CH^-CH-COOH 3
R1 ■ · ·
worin-R,, R^ und Rh gleich oder verschieden sind und-ifasserstof fatom'e oder niedere Alkylgruppen und R-," und Rn zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, der sin weiteres Heteroatom enthalten kann, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch vertretbaren Basen.
R, und Rn zusammen mit"dem Stickstoffatom sollen vorzugsweise den Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperazinrest bedeuten. Die' neuen Verbindungen stellen wertvolle Röntgenkontrastmittel dar, die sich insbesondere zur Darstellung der Gallenwege nach oraler Applikation eignen. ' " ■' · " ' '
Die neuen Verbindungen sind den bekannten Röntgenkontrastmittel ii der Häufigkeit der Gallengangdarstellung deutlich überlegen. Dazu besitzen sie eine Toxizität, die im Vergleich zu cföjfitjbekannten ß-(3-Dimethylamino-methylenamino-2,4,6-trijodphenyl)-p^epionbäure bis zu einem Faktor 2 besser ist. Durch die neuen Verbindungen werden daher die Möglichkeiten der röntgenographischen Darstellung
109821/22 75 :
-2-
' " - ff -. v 7.11.1969
der Gallenwege nach oraler Applikation wesentlich verbessert.
Die neuen Substanzen lassen sich herstellen, indem man aus neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
J-
- C=N^ XJ
ι
R,
Rl
> worin R, bis R1, die oben genannte Bedeutung besitzen und X eine Carboxyl schutzgruppe bedeutet, den Rest X unter Freisetzen der COOH-Gruppe abspaltet und die entstandene freie Säure gegebenenfalls in das Salz überführt. . * ,· · · :
Als Carboxylschutzgruppen kommen vorzugsweise Ester- oder Amidreste in Betracht, die sich z.B. durch Verseifung abspalten lassen.
Als physiologisch vertretbare Basen für die Überführung der Säuren in ihre Salze kommen vorzugsweise in Betracht: Natronlauge, Methylglukamin, Erdalkalihydroxide und Ä'thänolamin. ' - . ■
Zur Applikation eignen sich die in der galenischen Pharmazie üblichen Darreichungsformen, wie z.B. Suspensionen, Dragees, Tabletten und "Kapseln, in denen die neuen Verbindungen allein oder zusammen mit Trägersubstanzen enthalten sein können. '
109821/227 5
SCHERING AG " ·- 3 - 7.11.1969
Zur Herstellung der für die neuen Substanzen benötigten Ausgangsmaterialien kann man ausgehen von den entsprechenden, bekannten ß-(2,4,6-Trijod-;5-aminopbenyl)-propionsäuren.Diese werden in üblicher
Weise an der Säuregruppe geschützt, z.B. durch Veresterung, und anschließend an der Aminogruppe mit einem Säurechlorid acyliert.
Danach erhält man durch Behandeln der Acylaminodorivate mit z.B. Phosphorpentachlorid und anschließender Zugabe von Amin die "gewünschten Ausgangsmaterialien. . . . .
10982 1/227 5
SCHERING AG · - 4 - ■ ■ 7-11.1969
Beispiel 1 '
a) ß-(2,4,6-Trijod-3-aniinophenyl)--propionsäure wurde mit Methanol unter Zusatz von 1.1 Mol Thionylchlorid verestert (Schmelzpunkt des Methylesters 121 - 1220C) und anschließend in üblicher Weise mit Acetylchlorid acyliert. Eine Suspension von 22 g dieses ß-(2,4,6-Trijod-3-acetylamino-phenyl)-propionsäuremethylesters (Schmelzpunkt 19^ - 1960C) wurde in 370 ml Methylenchlorid mit 9>2 g Phosphorpentaehlorid 30 Minuten verrührt, wobei Lösung eintrat. Unter Eiskühlung wurde 3-5 Stunden lang Ammoniakgas eingeleitet. Durch anfängliche Kühlung wurde die Temperatur auf maximal 300C begrenzt. Nach 2o-stündigem Eühren wurde die Lösung vom Niederschlag getrennt, zur Trockne gebracht, mit 400 ml Benzol gelöst, mit verdünnter Lauge und Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute 17 g roher ß-(2,4,6-Trijod-3-. acetamidinophenyl)-propionsäure-methylester, Schmelzpunkt ab 70° C.
-J5) 12 g ß-2,4,6-Trijod-3-acetamidino-phenylpropionsäuremethylester wurden in 60 ml Dioxan, 60 ml Wasser und 1,83 ml konzentrierter Natronlauge 30 Minuten auf dem Dampfbad unter Eühren verseift. Anschließend wurde das Dioxan im Vakuum abdestilliert und durch Wasser ersetzt. Die Lösung wurde mit Eisessig bis pH 6 angesäuert. Der Niederschlag wurde abgesaugt und im Vakuum bei 500C getrocknet. Das Rohprodukt (11,4 g) wurde in 115 ml Wasser- und 58 ml Eisessig verrührt. Die trübe Lösung wurde filtriert und unter Eiskühlung mit 92 ml 6 η Natronlauge
■v
109821/22 7 5 " 5 "
SCHERING AG . - <=> .-. . 7.11.1969
versetzt. Dabei fielen 9,5 S (73% der Theorie) Acetat der ß~(2,4,6-Triood-3-acetamidinoplienyl)-propionsäure mit dem Schmelzpunkt 158-161°C aus.
c) 6,4 g dieses Acetats wurden in 30 ml Wasser suspendiert, mit 10 ml 2n NaOH in Lösung gebracht und mit der äquivalenten Menge Calciumacetat versetzt. Dabei fiel das schwer lösliche Calciumsalz der ß-(2,4,6-Triood-3-acetamidinophenyl)-propionsäure aus. Die Ausbeute betrug 5*5 g (91% der Theorie, Schmelzpunkt 283-2850C (Zersetzung) ).
Beispiel 2' ■ " . ' . .'■·...
a) β-(2,h,6-Trijod-3-aminophenyl)-propionsäure vmrde mit Äthanol unter-Zusatz von Schwefelsäure verestert (Schmelzpunkt des Ä'thylesters 122 - 124°C) und anschließend mit Acetylchlorid umgesetzt» Eine Suspension aus 18,3 g dieses ß-(2,4,6-Trijod-2-acetyl-aminophenyl)-propionsaureathylesters (Schmelzpunkt
ι ■
187 bis 1880C).in JOD-ml Methylenchlorid würde mit 6,3 g Phosphbrpentaehlorid 350 Minuten verrührt, wobei Lösung ein- Λ trat. Anschließend wurde der Ansatz unter Eiskühlung langsam mit 10 ml.verflüssigtem Methylamin versetzt und ohne Kühlung 20 Stunden weiter gerührt. Dann wurde der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Seine Aufarbeitung nach Beispiel 1 a lieferte 16,2 g w 86,5 % der Theorie • rohen ß-(2,4^6-Trijod-3-monomethylacetamidino-phenyl)-propion-. Bäureäthylester vom Schmelzpunkt 129- 1510Cl. Bei der Umkristallisation aus Acetonitril wurde der Schmelzpunkt
C erhalten. . - . .
. 10982172275 . . ' ■
SCHERING AG- . - 6 - 7.11.1969
b) Die Verseifung des Rohproduktes (15 g) nach' Beispiel 1 b '. lieferte durch Zusatz von Salzsäure bis pH 6 einen Niederschlag, der in 60 ml Wasser suspendiert und mit halbkonzentrierter Natronlauge bis pH 9 versetzt wurde. Nach vorübergehender Lösung schieden sich 13,6 g = ?6 # des Natriumsalzes der ß- (2,4,6-Tri jod-3-monomethylace tamidinophenyl) -propionsäure < aus. Schmelzpunkt ab 257°C unter Zersetzung.
Beispiel 3" ... ... ■--.';.
a) 50 g ß-(2i4,6-Trijod-5-acetylaminophen3'"l)-propion3äureäthylester wurden analog Beispiel 2 a mit Phosphorpentachlorid und Dimethylamin umgesetzt und entsprechend weiter behandelt.
Der Rückstand wurde noch in Äther gelöst, mit Kohle behandelt, - zur Trockne gebracht, mit Hexan verrührt und abfiltriert. Die Ausbeute betrug 41,6 g- = 80 % der Theorie ß-(2,4,6-Trijod-3-dimethylacetamidinophenyl)-propionsäureäthylester vom Schmelzpunkt 82 - 84°C. . '-. : '
• ·■ · ·-· ' ; ·■■■■■ ■ ·■ '
b) Die Verseifung des Esters (21 g) nach Beispiel 1 b lieferte nach Zusatz von konzentrierter Salzsäure bis pH 1 die rohe Säure als Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 264 - 2650C (Zersetzung). Sie wurde
. . in Wasser unter Zusatz von Natronlauge bis pH 8 gelöst und dann unter Zugabe von halbkonzentrierter Salzsäure bis pH 5 als freie Säure gefällt. Die Ausbeute betrug 15,1 g = 75 % der Theorie ß- (2,4,6-Trijod-3-dimethylaeetamidlno-phenyl)-propionsäure vom Schmelzpunkt 108 bis 1100C; . *
10 9 8 2 1/2275
SCHERING AG - 7 - 7.11.1969
Beispiel k ■ .
a) β-(2,4,6-Trijod-3-acetylaminophenyl)-propionsäureäthylester wurde analog Beispiel 2 a mit Phosphorpentachlorid und Monoäthylamln umgesetzt und aufgearbeitet. Der rohe ß-(2.,4,6-Trijod-;5-nionoäthylacetamidinophenyl)-propionsäureäthylester fiel als öl quantitativ an.
b) Die Verseifung und Aufarbeitung des" Rohproduktes nach Beispiel 2.b lieferte die Rohsäure als Hydrochlorid (Schmelzpunkt ab " 175°C) und daraus die freie ß-(2,4,6~Trijod-5-inonoäthylacetamidinophenyl)-propionsäure vom Schmelzpunkt ab 120°C in 65^-iger Ausbeute
Beispiel 5 .. · ■ ■
a) ß-(2,4j6-Trijod-3~acetylaminophenyl)-propionsäureäthylester wurde analog Beispiel 2 a mit Phosphorpentachlorid und Pyrrolidin umgesetzt und aufgearbeitet. Der rohe ß-(2,4,6~Trijod-3-tetrarnethylenacexamidinophenyl)-propionsäureäthylester fiel als öl an. ^>-'
b) Die Verseifung des Rohproduktes nach Beispiel 1 b lieferte nach ^
■ * , - 7-1
Fällung mit Salzsäure die Eoasäure. Diese wurde in 2n-
Essigsäure als Acetat gelöst, blank filtriert und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis pH 1 gefällt. Die Ausbeute betrug 67 % der Theorie an ß-(2,A,6-Trijod-3-tetramethylen-, acetamidinophenyl)-propionsäure-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 246 bis 2480C (Zersetzung).
109821/2275 ommmi
SCHERING AG - 8 - 7.11.1969
Beispiel 6
a) ß-(2,4-,6-Tri j od-3-aminophenyl) -propionsäure äthyle st er v/urde analog Beispiel la zuerst mit Propionylchlorid zum ß-(2,4,6-Triöod-3-propionylaminophenyl)-propionsäureäthylester (Schmelzpunkt 187 - 188° C) und anschließend mit Phosphorpentachlorid und Ammoniak zum ß-(2,4-,6-Trijod-3-propionamidinophenyl)-propionsäureäthylester umgesetzt. Das ölige Rohprodukt fiel quantitativ an.
™ b))Die bei der Verseifung des Rohesters analog Beispiel Ib entstandene Na-Salzlösung wurde im Vakuum bis zum Kristallbrei eingeengt. !Dabei schied sich das Natriumsalz in 80%iger Ausbeute ab.' Zur Reinigung wurde es in der zehnfachen Menge Äthanol gelöst, mit Kohle behandelt, filtriert, mit 500 ml Wasser versetzt und erneut im Vakuum zum Kristallbrei einge-~\ engt. Man erhielt 80% an reinem Natriumsalz der ß-(2,4,6-Trijod-3-propionamidinophenyl)-propionsäure vom Schmelzpunkt 284-2860C (Zersetzung).
fc ' ,i..; ■' ----■ ■ ... ■ --■ ■■ >··'
Beispiel 7
a) Die Umsetzungen wurden wie in Beispiel 6a, jedoch unter Verwendung von Dimethylamin anstelle von Ammoniak, durchgeführt. So entstand in quantitativer Ausbeute der ß-(2,4,6-Tri;jod-3-dimethylpropionamidinophenyl)-propionsäureäthylester als langsam kristallisierendes öl. 4 ■ "
b) Die Verseifung und Aufarbeitung des Rohesters nach Beispiel ßb lieferte das ß-(2,4,6-Trijod-3-dimethylpropionamidinophenyl)-
V ' ■ ■ -9- .
109821/2275
SCHEMNGAG '-*(.- . 7.11.1969.
propionsäure-hydroehlorid in 83 %iger Ausbeute mit dein Schmelzpunkt ab 1630C (Zersetzung).
Beispiel 8
a) ß-(2,4,6-Trijod-3-aminophenyl)-a-methyl~propionsäure wurde in Methanol unter Zusatz von Schwefelsäure verestert. Aus diesem
öligen Methylester wurde mit Propionylchlorid der ß-(2,4,6-Trijod~;J-propionylaminophenyl) -cc-methyl propionsäuremenhylester in 90^-iger Ausbeute erhalten. Der Schmelzpunkt lag bei A l60 - 162 C (Azetonitril). Die Umsetzung mit Phosphorpentaehlorid und Dimethylamin analog Beispel 2 a ergab den öligen ß-(2,4,6-Trijod-5-dimethylpropionamidinophenyl)-α-methyl-propionsäuremethyl- ester in quantitativer Ausbeute. · .
b)Die Verseifung des Rohesters nach Beispiel Ib lieferte das schwer lösliche Natriumsalz, das noch aus Wasser umkristallisiert wurde, in 85 #-iger Ausbeute. Die freie ß-(2,4,6-Trijod-3-dimethyfpropiDnamidinophenyl)-a-methyl-propionsäure schmolz'unscharf ab 850C. .. · ;..
Beispiel 9 ' ' ' . . : ·
a)ß-(2,4,6-Trijod-2-aminophenyl)-a-äthylpropionsäure wurde in Methanol unter Zusatz von Schwefelsäure verestert. Aus dem öligen
Methylester wurde mit Propionylchlorid· der ß~.(2,4,6-Tri,)od- ^-propionylaminophenyl)-ß-äthylpropionsäuremethylester in 85^-iger Ausbeute erhalten; der Schmelzpunkt lag bei 13.2-..1340C (Azetonitril)
- 10 -
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SCHERING AG - 10 - 7.11.1969
Die Umsetzung mit. Phosphorpentachlorid und Dimethylamin analog Beispiel. 2 a ergab den öligen ß-(2,4,6-Trijod-5-dimethylpropionami· dino'phenyl)-a-äthyl-pröpionsäuremethylester in quantitativer Ausbeute.· ' ■ ' . '
b)Die Verseifung des Rohesters nach Beispiel 8 b lieferte das
schwer lösliche Natriumsalz. Daraus wurde mit verdünnter Salzsäure die freie ß~(2,4,6-Trijod-3-dimethylpropionamidinophenyl)-a-äthyl- ^- propionsäure vom Schmelzpunkt ab 900C in 76 #-iger Ausbeute erhalten. . .1. ·"■_."'-
Beispiel 10
1,25 kg der gemäß Beispiel 8b erhaltenen Substanz werden mit 0,5 1 Stärkekleister, der 25 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Die feuchte Masse wird wie üblich in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet; das fertige Granulat wird dann mit 30 g Talkum und 6 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoff gehalt von 500 mg gepreßt. Die Preßlinge können mit einem Lack aus Endragit und Siliconharz überzogen werden. ·
Beispiel 11
3 g in Wasser schwer lösliches Ca-SaIz der ß-(2,4,6-Triood~3-acetamidinophenyl)-propionsäure (Beispiel Ic) werden mit 2,5 g Zucker, 25 mg Natriumlaurylsulfonat, 100 mg Natriumcarboxymethyl^--:.:. cellulose und.25 mg Geschmackskorrigentien gemischt. Dieses Pulver kann nach Anschütteln mit 25 ml Wasser gut eingenommen v/erden.
- 11 109821/2275
SCHERING AG · _ η _ ; 7.11.1969
Beispiel 12
Das gemäß Beispiel 2b erhaltene Fa-SaIz der ß-(2,4i6~Triood-3-monomethyl-acetamidinophenyl)-propionsäure wird in Gelatinekapseln abgefüllt'. Jede Kapsel enthält 500 mg Wirkstoff. Zur ma-r schinellen Kapselherstellung kann das Natriumsalz mit 40 % Sesamöl zu einer fließfähigen Paste verarbeitet werden.
109821/2275

Claims (1)

  1. worin R,, R-, und R^. gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen und R^ und Rj, zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Res.t, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und R0 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch vertretbaren Basen.
    2. ß-2,4,o-Trijod-^-acetamidino-phenylpropionsäure. · ·-
    5. ß-2,4,6-Trijod-3-(N-methyl-acetamidino)-phenylpropionsäure,
    4. ß-2,4,6-Trijod-3-(N-dimethyl-aeetamidind)-phenylpropionsäure«.
    5. ß-2,4,ö-Trijod-J-CN-dimethyl-propionamidino)-phenylpropionsäure.
    6. ß-2,4,6-Trijod-3-(N-dimethyl-propionamidino)-phenyl-a-methyl-
    - propionsäure.
    7. ß-2,4,6-Trijod-5-(N-dimethyl-propionamidino,)-phenyl-a-äthyl-
    . . propionsäure.
    8. ß-2,4,6-Trijod-5-(N-äthyl-acetamidino)-phenylpropionsäure.
    9. ß-2,4,6-TriJod-3-(N-tetramethylenacetamidlno)-phenylpropionsäure. 10. ß-2,4,6-Trijod-3-propionamldino-phenylpropionsäure.
    •11. Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß
    . . Anspruch 1.
    12. Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß ·
    Ansprüchen 2 -io ·
    10 9 8 2 1/22 7 5
    7.11.1969
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen' Formel,- "- . ■ ·■ -. - Y." .-.". .... "■■ - ■ ' . ■
    ,CJi0-CH-COOH
    worin FU, R3 und R^ gleich oder verschieden sind und Wasser stoff atome oder niedere Älkylgmippenί und II» undi B^ zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest* der ein nej;tere& !Heteroatom enthalten kann, und R^ eine niedere . Aikylgruppe bedeuten* sowie deren Salze mit physiologisch vertretbaren Basen, dadurch gekennzeichnet, da& »an aus Verbindungen der allgemeinen Forwel . t
    -CHg-CH-CO-X
    worin R^ - R^ die oben genannte Bedeutung besitzen und X eine Säureschutzgruppe bedeutet, den Rest X unter Freisetzen der
    COOH-Gruppe abspaltet und die entstandene freie Säure gegebenenfalls in das Salz überführt. . .
    109821/2275
    BAD
DE1956844A 1969-11-08 1969-11-08 ß-(2,4,6-Trijod-3-amidinophenyl)propionsäuren, deren Herstellung und mindestens eine dieser Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel Expired DE1956844C3 (de)

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