AT280255B - Verfahren zur herstellung von neuen furazanderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate. 



  Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R   ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkoxy- oder   niedere Alkylthiogruppe, R   Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe und    Ra. Wasserstoff   oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden. 



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. 



  Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen   Formel I können zur   Beruhigung von schwachen Erre- 
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    B.tert.-Butyl-,   Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2,-Dimethylpropylgruppe bedeuten: R1, R2 oder R3 können als niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentoxy-,   Isopentoxy- sowie   die   2, 2-Dimethylpropoxygruppe   und R als niedere Alkylthiogruppe   z. B.   die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek.-Butylthio-, tert.-Butylthio-, Pentylthio-,   Isopentylthio- sowie   die 2, 2- -Dimethylpropylthiogruppe bedeuten. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 inwelcher R1,   R,   und   Rg   die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und X einen Acylrest einer organischen Säure, insbesondere einer Carbonsäure oder einen Rest eines monofunktionellen Derivats der Kohlensäure bedeutet, hydrolysiert. 



   X kann als Acylrest einer Carbonsäure   z. B.   der Formyl-, Acetyl- oder Benzoylrest sein. Ferner kannX als Rest eines monofunktionellen Derivats der Kohlensäure auch eine Alkoxycarbonylgruppe, wie die Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe oder auch eine Aryloxycarbonylgruppe, wie diePhenoxycarbonylgruppe, sein. 



   Die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel II wird   z. B.   mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxyds, Erdalkalimetallhydroxyds oder einer Mineralsäure, vorzugsweise in einem hydroxylgruppen-   haltigenLösungsmittel   vorgenommen. Beispielsweise sind geeignete Alkalimetallhydroxyde : Natrium-oder Kaliumhydroxyd, geeignete   Erdalkalimetallhydroxyde : Calcium- oder   Bariumhydroxyd und geeignete   Mineralsäuren :   verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure. Als hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel können Wasser oder niedere Alkanole, wie z. B. Methanol oder Äthanol, eingesetzt werden. 



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in denen X die Alkanoylgruppe ist, können hergestellt werden, indem man ein im Benzolkern gemäss der Bedeutung von   R,, R   und   Rg   substituiertes Phenacylchlorid oder-bromid unter Einwirkung von gasförmigem Ammoniak mit einem niederen Alkanol- 
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Man erhältso-imidazol der allgemeinen Formel 
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 reagiert, in welcher   R, R und Rg die   unter Formel I angegebene Bedeutung haben und reinen niederen Alkylrest bedeutet. 



   Durch Weiterbehandeln dieser Nitrosoverbindung mit Hydroxylamin öffnet sich der Imidazolring 
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 pe bedeutet. 



   Die Verbindungen dieser Formel können, ohne isoliert zu werden, durch Weiterkochen im Reaktionsgemisch direkt zu den 4-Alkanoylamino-3-phenyl-furazan-Verbindungen der allgemeinen Formel II umgewandelt werden. 



   Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X der Formylrest ist, können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man ein substituiertes 4-Phenyl-5-nitroso-imidazol entsprechend der allgemeinen Formel III durch Erhitzen mit Hydroxylamin in wässerig-alkanolischer Lösung zum entsprechenden, unter die allgemeine Formel II fallenden 3-Phenyl-4-formylamino-furazan umwandelt. 



   Weiter können Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in denen X ein monofunktionelles Derivat der Kohlensäure darstellt, erhalten werden, indem man einen im Benzolkern gemäss der Bedeutung für R1, R2 und   R3   substituierten Benzoylessigsäure-alkylester mit Hydroxylamin umsetzt. Man erwirkt so 
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R3natlösung lagert sich diese Verbindung zur 3-Phenyl-furazan-4-yl-carbonsäure um, welche der allgemeinen Formel V entspricht 
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    in welcher Rl'R2   und   Rg   die unter   Formel !   angegebene Bedeutung haben.

   Durch sukzessive Reaktion dieser Verbindung mit Thionylchlorid, absolutem Alkanol, Hydrazinhydrat und mit salpetriger Säure kann man diese Verbindung zum entsprechenden 3-Phenyl-furazan-4-carbonsäureazid verwandeln, welches man dann mit einem niederen Alkanol unter Stickstoffabgabe, gemäss der Methode von Curtius, zum entsprechend substituierten 3-Phenyl-furazan-4-yl-carbonsäure-alkylester abbaut, welcher unter die allgemeine Formel II fällt. 



   Die neuen Wirkstoffe (I) können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und   6 000   mg. 



   Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 60   bis 90%   einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff   z. B.   mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder   Citruspulpenpulver ;   Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche   z.

   B.   noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden,   z. B.   zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. 



   Als   Doseneinheitsformen für   die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Geeignete Suppositoriengrundmassen sind natürliche oder synthetische Triglyceride, z. B. Kakaobutter, ferner Polyäthylenglykole von geeignetem Molekulargewicht oder höhere Fettalkohole. 



     Doseneinheitsformenfür die parenterale   Verwendung enthalten zweckmässig 1 bis 10% Wirksubstanz, Wasser sowie einen Lösungsvermittler oder Emulgator. Als Lösungsvermittler oder Emulgatoren können beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden : Propylenglykol, Natriumbenzoat oder das Natriumsalz einer Hydroxybenzoesäure, wasserlösliche Salze von Gallensäuren, wie Natrium-dehydrocholat, Morpholin-desoxycholat, Äthanolamincholat, Inositphosphatid oder ölarme Lecithinpräparate, gegebenenfalls mit partiellen Glyceriden von höheren Fettsäuren, wie Mono- oder Diolein und/oder deren Polyoxyäthylenderivate.   BesondersgeeignetisteineDispersionvon Ibisä% Wirkstoff   und 10 bis 25% Polyoxyäthylenderivat der Ricinolsäure oder ihrer Glyceride in Wasser. 



   Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern. 
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 und anschliessend mit 4, 000 kg Kartoffelstärke, 1, 200 kg Talk und 0, 400 kg Natriumcarboxymethylcellulose während 1 h gemischt. Die erhaltene Masse wird zu   100 000   Tabletten von je 600 mg gepresst, von denen jede 500 mg aktive Substanz enthält. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1: 1 g 4-(m-Trifluormethylphenyl)-furazan-3-yl-carbonsäure-äthylester wird in einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser suspendiert, wo er sich zum Teil löst. Die Suspension wird   am Rückfluss   erhitzt und gibt eine klare, homogene Lösung. Diese wird weitere 4 h am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Es fällt ein Produkt aus, das mit Äther extrahiert wird. Die organische Phase wird mit 2n-Natronlauge und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so 

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    35- (o-chlorphenyl)-furazan   vom Smp. 55 bis 560. 



   Das   3-Acetylamino-4- (o-chlorphenyl)-furazan   wird wie folgt erhalten :   a)   Ein Gemisch von 75 g o-Chlorphenacylbromid und 64 g Acetamid wird langsam erhitzt. Bei 170  Badtemperatur leitet man während 6 h in die Schmelze einen langsamen Strom von Ammoniak ein. Dann wird die Masse auf 300 g zerstossenes Eis gegossen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 1 1   ln-Salzsäure   extrahiert. Das wässerig saure Extrakt wird mit Aktivkohle entfärbt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt.

   Das ausgefallene   2-Methyl-4 (5) - (0-chlorphenyl) -imidazol   wird abfiltriert, getrocknet und aus Essigester-Cyclohexan umkristallisiert, Smp. 144 bis 1450. b) Zu einer eisgekühlten Lösung von 4, 1 g Natriummetall in 95 ml absolutem Alkohol gibt man 21, 1 g n-Butylnitrit und 36 g   2-Methyl-4- (o-chlorphenyl)-imidazol.   Die erhaltene Lösung wird 2 h im   Eisbad und 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung   wird dann in ein Gemisch von 11 Wasser und 20 ml 2n-Natronlauge gegossen und die erhaltene Suspension wird mit Äther dreimal extrahiert. 



  Durch Verdampfen der organischen Phase erhält man 29 g Ausgangsmaterial zurück. Die wässerige alkalische Phase wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit einem Strom Kohlendioxyd neutralisiert. 



  Das ausgefallene braune Produkt wird abfiltriert und getrocknet und durch kurzes Kochen mit Methylenchlorid gereinigt. Man erhält so   6,   7g grünes 2-Methyl-4-nitroso-5-   - (0 - chlorphenyl) -imidazol,   Smp. (Zersetzung) 1150. c) 2 g des nach b) erhaltenen Nitrosoderivats werden in 15 ml Äthanol suspendiert und mit einer   Lösung von 1, 5   g Hydroxylammoniumchlorid in 6 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 5 min im Wasserbad bei 900 gehalten, wobei das grüne Nitrosoderivat in Lösung geht. Die braune Lösung wird eingedampft und mit Äther extrahiert. Man erhält in der organischen Phase 1, 6 g Rohprodukt. Durch mehrmalige Umkristallisation in Methanol erhält man das reine   3-Acetylamino-4- (o-chlorphenyl)-furazan   vom Smp. 181 bis   184 .   



     Beispiel 3 :   Man löst 0,   25g 4- (p-Chlorphenyl)-3-formylamino-furazanin7mlÄthanolund   versetzt die Lösung mit 0, 5 ml konz. wässeriger Salzsäure. Dann kocht man die Lösung 1 h am   Rück -   fluss und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum bei 500 getrocknet. Man erhält so das   3-Amino-4- (p-chlorphenyl)-   - furazan vom Smp. 138 bis 1400. 



   Das   4- (p-Chlcrphenyl) -3-formylamino-furazan wird wie   folgt erhalten : a) Zu einer Lösung von 1, 35 g Natriummetall in 30 ml absolutem Alkohol gibt man nacheinander 
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 lich gallertig wird. Dann wird sie in eine Lösung von 10 ml 2n-Natronlauge in 450 ml Wasser gegossen. 



  Das braunschwarze Gemisch wird mit Äther gewaschen und die organischen Phasen noch mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden unter Rühren mit einem kräftigen Strom Kohlendioxyd neutralisiert. Der grüne Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zur Reinigung in 20 ml Äthanol 2 bis 3 min aufgekocht. Nach dem Erkalten filtriert man das 4- (p-Chlorphenyl)-5- - nitroso-imidazolals grüne Kristalle vom Smp. 2050 (Zersetzung). Die ätherische Phase gibt nach dem Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Wasser Ausgangsmaterial zurück. b) Eine   Suspension von 0, 5 g 4- (p-Chlorphenyl)-5-nitroso-imidazol   in 3 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 0,3 g Hydroxylaminhydrochlorid in 2 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf dem Wasserbad auf 75 bis 800 erwärmt.

   Das Nitrosoderivat geht in Lösung mit einem Farbumschlag von grün nach braun-violett. Nach 2 bis 3 min ist die Lösung vollständig. Man kühlt ab, dampft den   Alkohol weg und gibt Wasser und   Äther zum Rückstand. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und eingedampft. Die erhaltenen farblosen Kristalle werden aus Aceton + Isopropanol umkristallisiert.   Man erhält so4- (p-Chlorphenyl)-3-   - formylamino-furazan vom Smp. 178 bis 1810. 



   In analoger Weise erhält man 3-Amino-4-(Ó,Ó,Ó-trifluor-o-tolyl)-furazan vom Smp. 68 bis 700.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in welcher Rein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und Ra Wasserstoff oder EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 organischen Säure, insbesondere einer Carbonsäure oder einen Rest eines monofunktionellen Derivats der Kohlensäure bedeutet, hydrolysiert.