DE1695115A1

DE1695115A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten

Info

Publication number: DE1695115A1
Application number: DE19681695115
Authority: DE
Inventors: Andre Dr Gagneux; Claude Dr Lehmann; Ernst Dr Renk
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1967-02-07
Filing date: 1968-02-06
Publication date: 1972-03-30
Also published as: SE345858B; CH479606A; GB1220599A; FR7426M; BE710409A; NL6801667A; FR1574707A; US3711609A; DK120598B

Description

Neue vollständige Anmeldungsunterlagen

Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten

Die Erfindung betrifft neue Furazanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Vervrendung,

Verbindungen der allgemeinen Formel I,

TT™²

(D

in welcher

R-, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und ^

R2 eine niedere Alkylgruppe, welche die o- oder m-Stellung einnimmt, bedeutet,
sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften* Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z.B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bur si ti s, Myositis, Spondy Iltis,. Discopathien onöei/zi

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und Torticollis, verwendet werden. ·

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R-, und R₂ als niedere Alkylgruppen beispielsweise die.Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl», Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-j Isopentyl- oder die 2,2-Dimethylpropyi- : gruppen sein,,R-, kann die o-, m- oder p-Stellung einnehmen.

W Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen

der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, .- .

- CH -= N - OH (II)

in welcher R-, und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallsalz einer solchen Verbindung, mit 2 Moläquivalent Hydroxylamin um.

Geeignete Alkalimetallsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel· II sind beispielsweise Natrium- und Kaliumsalze. Die Umsetzung wird vorzugsweise in, einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels vorgenommen. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie z.B. niedere Alkanole und Wasser. Geeignete Kondensationsmittel sind z,B. Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium-

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oder Kaliumhydroxyd,'ferner auch Erdalkalimetallhydroxyde, wie z.B. Calcium- oder Bariumhydroxyd, oder Carbonate, die den genannten Alkalihydroxyden entsprechen. Vorzugsweise wird das Hydroxylamin im Ueberschuss als mineralsaures Salz. z.B. als Hydrochlorid, eingesetzt und die Base durch überschüssiges Kondensationsmittel in Freiheit gesetzt.

. Als Ausgangsstoffe eignen sich Verbindungen der allge- " meinen Formel II, deren Reste R-, und Rp mit d.en anschliessend an Formel I erwähnten Gruppen übereinstimmen,-und ferner Alkalimet allsalze von solchen Verbindungen. Diese Ausgangsstoffe

v/erden z.B. hergestellt, indem man Acetophenon, welches im Benzolkern durch die Reste R-, und Rp substituiert ist, in Gegenwart von Natriumäthylat in Aethanol mit Butylnitrit reagieren lässt.

Nach einem zweiten Verfahren stellt man erfindungsgemäss

eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man eine · ' Verbindung der allgemeinen Formel III,

C. - CN . (III) NOH

in welcher R; und Rg die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallsalz einer solchen Verbindung,

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mit 2 Moläquivalent Hydroxylamin umsetzt.

Geeignete Alkalimetallsalze von. Verbindungen der allgemeinen Formel III sind z.B. Natrium- und Kaliumsalze. Die. Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels vorgenommen. Als Lösungsmittel.werden insbesondere hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie z.B. niedere Alkanole und Wasser verwendet. Geeignete Kondensationsmittel sind z.B. Alkalimetallhydrcxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, ferner .auch Erdalkalimetallhydroxyde-, wie z.B. Calcium- oder Bariumhydroxyd, oder Carbonate, die den genannten Alkalihydroxyden entsprechen. Vorzugsweise wird das Hydroxylamin .im Ueberschuss als ftiineral-• saures Salz, z.B. als Hydro chlor id,, eingesetzt und die freie Base durch überschüssiges Kondensationsmittel in Freiheit gesetzt. .'.'..

ν Als Ausgangsstoffe eignen sich Verbindungen der allgemeinen Formel III, deren Reste R-, und Rp mit den anschliessend an Formel I erwähnten Gruppen übereinstimmen und ferner. Alkalimetallsalze von solchen Verbindungen. Diese Ausgangsstoffe werden z.B. hergestellt, indem man Phenylacetonitril, das im Benzolkern durch die Reste R-, und RA substituiert ist, in Gegenwart von Natriumäthylat in Aethanol mit Butylnitrit reagieren lässt. ··

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Nach einem dritten erfindungsgemässen,Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

C-NH- X₃ (IV)

in welcher ■ ^:

X₁, X_? und X₃ Wasserstoff oder Acylreste einer organischen

Säure, insbesondere einer Carbonsäure bedeuten,

•und

R, sowie R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben-, cyclisiert und gegebenenfalls gleichzeitig hydrolysiert. Χ-,, Xp und X₃ können je als Acylrest einer Carbonsäure z.B. den Acetyl- oder Benzoylrest sein. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensations- "ή mittels vorgenommen. Falls X-^ und/oder X₂ je den Acylrest einer Carbonsäure sind bzw. ein Acylrest ist *und X₃ ein Wasserstoffatom oder der Acylrest einer Carbonsäure·ist, eignen sich als Kondensationsmittel insbesondere Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumoder Kaliumhydroxyd, ferner Erdalkalimetallhydroxyde, wie Calcium- oder Bariumhydroxyd oder Carbonate, die den genannten Alkalihydroxyden entsprechen. Diese Kondensationsmittel werden zweck

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massig in einem hydroxylgmppenhaltigen Lösungsmittel eingesetzt, z.B. in Wasser, oder in einem niederen Alkanol, wie z.B. Methanol oder Aethanol. Ein weiteres Kondensationsmittel, welches eingesetzt werden kann, ist Phosphoroxychlorid. Man verwendet es vorzugsweise, wenn X-,, X2 und X^ Wasserstoffatome sind.

Als Ausgangsstoffe eignen sich solche Verbindungen der allgemeinen Formal IV, deren Reste R-,, R^, X-j , Xo und X3 ^mi"t den anschlissend an die Formeln I und IV erwähnten Gruppen überfc einstimmen.

Eine Gruppe von solchen Verbindungen erhält man beispielsweise wie folgt: Man geht vnn Phenylglyoxim aus, das im Benzolring durch die Reste R-, und R2 substituiert ist, und setzt dieses mit Chlor in Eisessig zu einem entsprechenden Phenyl-chlorglyoximderivat um, das mit Benzoylchlorid in abs. Benzol das entsprechende O'-Benzoyl-l-chlor~2-phenyl-glyoximderivat liefert; die erhaltene l-Chlor-verbindung wird mit 6n Ammoniak unter Abspaltung von Chlorwasserstoff in das O-Benzoyloxim des Phenylglyoxylamidoxims übergeführt, welches im Benzolring durch die Reste R-] und Rp substituiert ist.

Nach einem vierten Verfahren werden erfindungsgemäss Verbindungen der allgemeinen Formel I*hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,

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in welcher

R-, und R₂ die iinter Formel I angegebene Bedeutung haben, und Xo¹ einen Acylrest einer organischen Säure, insbesondere einer

Carbonsäure bedeutet,
hydrolysiert.

X₃ ¹ kann als Acylrest einer Carbonsäure z.B. der Formyl-, Acetyl- oder Benzoylrest sein. Ferner kann X₃ ¹ als Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure auch eine Alkylcarbonylgruppe, wie die Methoxyearbonyl- oder Aethoxycarbonyl- I gruppe oder auch eine Aryloxycarbonylgruppe, wie die Phenoxycarbonyloxygruppe bedeuten.

Die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel V wird z.B. mit Hilfe einf-s Alkalimetallhydroxyds, Erdalkalimetallhydroxyds oder einer Mineralsäure, vorzugsweise in einem hydroxylgruppenhaltigem Lösungsmittel vorgenommen. Beispielsweise sind geeignete Alkalimetallhydroxyde: das Natrium- oder Kaliumhydroxydj geeignete Erdalkalimetallhydroxyde: das Calcium- oder Bariumhydroxyd und geeignete Mineralsäuren: verdünnte Salzsäure oder, <| Schwefelsäure. Als hydroxydgruppenhaltlge Lösungsmittel können Wasser öder niedere Alkanole, wie z.B. Methanol oder Aethanol eingesetzt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V können z.B. hergestellt werden, indem man ein im Benzolkern gemäss der Bedeutung für R₁ und R₂ substituiertes Phenacyl-chlorid oder -brom!d unter Einwirkung von gasförmigem Ammoniak mit einem niederen Alkanoylamid■reagieren lässt. Man erhält so ein im Benzolkern gemäss der Definition für R₁ und R₂ substituiertes

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2-Alkyl-4-phenyl-imidazol, welches mit einem niederen Alkylnitrit zum entsprechenden 2-Alkyl~4-phenyl-5-nltroso-imidazol der allgemeinen Formel VIa,

(VIa)

in welcher

_fc R-, und Ro die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und Ro¹ einen niederen Alkylrest bedeutet. Durch Weiterbehandeln dieser Nitrosoverbindung mit Hydroxylamin öffnet sich der ■ Imidazolring und es bildet sich ein 3-Benzoyl-5-alkyl-l~ oxa-2,4-diazol-oxim entsprechend der allgemeinen Formel VII,

(VII)

OH

in welcher

R-, und Ro die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R₄ eine niedere Alkylgruppe bedeutet. Die Verbindungen dieser Formel können, ohne, isoliert zu werden, durch Weiterkochen im Reaktionsgemisch direkt zu den 4-Alkanoylamino~3-phenyl~ furazanen entsprechend der allgemeinen Formel V umgewandelt werden. =

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V, in denen X^¹ der F-o ist, können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man ein substituiertes 4-Phenyl~5-nitroso-imidazol

BAD OBfOlNAL

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entsprechend der allgemeinen Formel VIa durch Erhitzen mit Hydroxylamin in wässrlg-alkanolischer Lösung zum entsprechenden,

—Fc-rwtyY&Mrtino-

unter die allgemeine Formel V fallenden 3-Phenyl-4—forHtami4ofurazan umwandelt.

/Weiter können Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V, in denen Xg¹ ein monofunktionelles Derivat der Kohlensäure darstellt, erhalten werden, indem man einen im Benzolkern gemäss der Bedeutung für R^ und R₂ substituierten Benzoylessigsäure-alkylester mit Hydroxylamin umsetzt. Man erwirkt so den Ringschluss zu einem im Benzolkern entsprechend der Bedeutung von R^ und R₂ substituierten 3-Phenyl-isoxazol- 5-on. Dieses wird mit salpetriger Säure reagiert und ergibt das entsprechende 3-Phenyl-isoxazol-4-oxim-5-on. Durch Erhitzen dieser Verbindung in gesättigter Natriumbicarbonatlösung lagert sich diese zur 3-Phenyl-furazan-4/-earbonsäure der allgemeinen Formel VIII,

COOH (VIII)

in welcher " " ,

R, und R₂ die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, um.

Durch suksessive Reaktion dieser Säure mit Thionylchlorid, absolutem Alkohol, Hydrazinhydrat und salpetriger Säure kann man diese Verbindung zum entsprechenden 3-Phenyl-furazan-4-y£- carbonsäure-azid verwandeln, welches man dann mit einem niederen Alkenol unter Stickstoffabgabe, nach der Methode von Curtius,

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zum entsprechenden substituierten 3-Phenyl~furazan-4-carbaminsäurealkylester abbaut, welcher unter die allgemeine Formel V fällt.

Nach einem fünften Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,

(VI)

"1 ττΛ Α

in welcher

R-. und Rp die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R₃ Wasserstoff oder einen niederen Alkylester bedeutet, durch Umsetzen mit Hydroxylamin-hydrochlorid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

Die Umsetzung wa*d vorzugsweise unter Einhaltung der in den ersten beiden Verfahren angegebenen Bedingungen durchgeführt.

g. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Reaktion von im Benzolkern gemäss der Definition für Ri und- R^-substituierten 4-Phenyl-imidazolen mit einem niederen Alkylnitrit (oder mit salpetriger Säure) zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel VI übergeführt werden. Die Her stellung von 2-Alkyl-4-phenyl~imidazolen der allgemeinen Formel VIa ist schon bei der Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V erwähnt worden. ·

ORIGINAL

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Nach einem sechsten Verfahren werden die Furazanderivate der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,

H ' ^(VII)

in welcher

R₁ und R₂ die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und R^ einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Kochen mit einer starken Mineralsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt·

Eine Herstellungc-art der Aus gangsverbindungen der allgemeinen Formel VII ist schon unter der Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V erwähnt worden. Man kann sie jedoch unabhängig davon.herstellen, ausgehend=von im Benzolkern entsprechend der Definition für R-. und Rg substituierten Phenylglyoximen. Diese Phenylglyoxime werden mittels Chlor oder Brom in der 2-Stellung halogeniert· Die halogenierte Verbindung kann sodann mit Ammoniak zum entsprechenderii^lMTiG-phenylglyoxim umgesetzt werden. Durch Acylieren dieser Substanz mit einem Carbonsäure-anhydrid oder -halogenid, erhält man das 0,0-Diacyl-2-amino-phenylglyoxim (ß-isomer), welches sich durch Erhitzen in konzentrierter Salzsäure zum 2~Phenyl-5-alkyl-l-oxa-2,4-diazol der allgemeinen Formel VII umwandelt .

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Nach einem siebenten Verfahren erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel.I, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

-CONH.

(IX)

0 in welcher

R-, und Rp die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise zur Amino-Verbindung der allgemeinen Formel I abbaut gemäss der Methode von Hoffmann.

Die Ausgangsamide der allgemeinen Formel IX können in einfacher Weise durch Behandeln der weiter vorne beschriebenen Carbonsäuren der allgemeinen Formel VIII mit Thionylchlorid-- oder -bromid, Phosphorylchlorid oder --bromid und Reaktion des entstandenen Säurechlorides mit Ammoniak... erhalten werden.

Nach einem achten_Verfahren werden erfindangsgemäss die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Xa oder Xb, ■■-..-.

(Xb)

in welcher R^ und R₂ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert*

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BAD ORIGINAL

Die Reduktion wird vorteilhafterweise mit Zink in verdünnter Essigsäure oder mit Zinnehlorür in einem Essigsäure-Salzsäuregemisch bei Raumtemperatur vorgenommen. Als Lösungsmittel kann die Essigsäure allein oder ein Gemisch derselben mit einem" organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem niederen Alkohol dienen.

Die als Ausgangsverbindung mit der allgemeinen Formel Xa dienenden 3-Amino-4-phenyl-furoxane können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man z.B. ein im Benzolkern ent- |

sprechend der Bedeutung von R-^ und R2 substituiertes 1--Amino-2-phenylglyoxim oxydiert. Als Oxydationsmittel kommen Halogene wie Chlor oder Brom, sowie auch Kalium-ferrieyanid-lösungen in Betracht. Man kann die 3-Amino-4~phenyl-furox-~.,ne auch durch Umsetzen von im Benzolkern entsprechend der Bedeutung für R^ und Rp substituierten Phenylglyoximen mit Ammoniak und Kaliumferricyanid in wässriger Lösung erhalten.

Die so erhaltenen 3-Amino-4-phenylfuroxane der allgemeinen Formel Xa lagern¹sich beim Erhitzen oder.unter UV-Beleuchtung A vollständig in die isomere Form, die 4-Amino-3-phenylfuroxane der allgemeinen Formel Xb um.

BAD

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Die neuen Wirkstoffe können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 - 6000 mg.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 60-90$ einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von •Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragees-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als Doseneinheitsform für die rektale Anwendung kommen, z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Geeignete Suppositoriengrundmassen sind natürliche oder synthetische Triglyceride, z.B. Kakaobutter, ferner Polyäthylenglykole, z.B. Carbowax von geeignetem Molekulargewicht, oder höhere Fettalkohole. ·

BAD ORIGINAL

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"Doseneinheitsformen für die parenterale Verwendung enthalten zweckmässig l«-10$ Wirksubstanz, Wasser, sowie einen Lösungsvermittler oder Emulgator. . Als Lösungsvermittler oder Emulgatoren können beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden: Propylenglykol, Natriumbenzoat oder das Natriumsalz einer Hydroxybenzoesäure, wasserlösliche Salze von Gallensäuren, wie Natrium-dehydrocholat, Morpholin-desoxycholat, Aethanolaniincholat, Inösitphosphatid- und ölarme Lecithinpräparate, gegebenenfalls mit partiellen Glyceriden von höheren Fettsäuren, wie Mono- oder Diolein, und/oder deren Polyoxyäthylenderivate. Besonders geeignet ist eine Dispersion von 1-5Ji Wirkstoff, 10-25$ Polyoxyäthylenderivat der Ricinolsäure oder ihrer Glyceride, z.B. das. Handelsprodukt Crempphor EL ^{K J}.

Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern: " ■ · *

50,000 kg 3-Amino-4-(3,4-xylyl)-furazan werden mit 2,000 kg getrockneter Kartoffelstärke vermischt. Die erhaltene. Masse wird mit 1,200 kg Stearinsäure in 4 Liter Aethanol befeuchtet und während 15 Minuten gemischt. Dann fügt man 1,200 kg Gelatine in 16 Liter destilliertem Wasser zu und knetet die Masse während 20 Minuten. Sobald sie„genügend feucht ist, wird si-e-durch ein Sieb granuliert (25 Maschen/cm ) und getrocknete Die getrockneten Granulate werden erneut ge-

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siebt (60 Maschen/cm ) und anschliessend mit 4,000 kg Kartoffel-

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stärke, 1,200 kg Talk und 0,400 kg Natriumcarboxymethylcellulose während einer Stunde gemischt. Die erhaltene Masse wird zu 100Ό00 Tabletten von Je 600 mg gepresst, von denen jede 500 mg aktive Substanz enthält«

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung |l . der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden'angegeben.·

ftAD ORIGINAL'

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/fir

Beispiel Ί

Zu einer Lösung von 11₅6 g Natrium in 230 ml abs. Äethanol werden nacheinander 52,0 g Butylnitrit und 75 g 3',4'-Dimethyl-acetophenon unter Eiskühlung gegeben. Man lässt das Gemisch 3 Stunden im Eisbad stehen. Dabei erstarrt die'Lösung ä des Natriumsalzes von '(3, 4--XyIyI)-glyoxalaldoxim zu einer gallertigen, rötlichbraunen Masse, die man anschliessend bei Raumtemperatur 16 Stunden stehenlässt. Dann dampft man das Lösungsmittel unter Vakuum bei einer Badtemperatur von 30-40°' ab. Man entfernt das Äethanol aus dem Rückstand, indem man ihn dreimal in Benzol löst und das Benzol im Vakuum wieder abdampft. Dann wird der feste Rückstand mit 600 ml Wasser versetzt, wobei eine trübe Lösung entsteht. Diese Lösung wird mit Aether gewaschen, um die rotbraunen, ungelösten Harze zu _i entfernen. Die wässerige Phase wird abgetrennt, vorsichtig mit 103 g Kaliumhydroxyd und 103 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Aus der erhaltenen Lösung wird der gelöste Aether abdestilliert, die zurückbleibende Lösung unter Rückfluss 2,5 Stunden gekocht und abgekühlt. Dabei scheiden sich Kristalle ab, die man abfiltriert, mit Wasser wäscht, im Vakuum bei 40° trocknet und aus Isopropanol-Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält das reine 3»-Amino-4-(3j4-xylyl)-.furazan vom Smp. 111-113°.

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■It

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 2,13 g Natrium in 50 ml abs.
Aethanol werden nacheinander 10,0 g Butylnitrit und 13,0 g (2,6-Xylyl)-acetonitril gegeben. Man rührt die hellgelbe Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur und dampft sie unter * Vakuum bei einer Badtemperatur von 40° zur Trockene ein. Dann wird das Aethanol aus dem Rückstand .vollständig entfernt, indem man diesen wiederholt in 50 ml Benzol löst· und die Lösung unter Vakuum wieder eindampft. Man löst das
erhaltene, ölige Na.triumsalz von (2,6-Xylyl)-glyoxylonitriloxim in 150 ml Wasser, wäscht die Lösung zweimal mit Aether, trennt, die wässerige Phase ab und. versetzt diese vorsichtig mit 19,0 g Kaliumhydroxyd und 19>0 g Hydroxylamin-hydrochlorid, Die erhaltene Lösung wird zum Sieden erhitzt, der gelöste Aether abgedampft und die zurückbleibende Lösung 2,5 Stunden ■ unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen kristallisie.r.t das abgeschiedene OeI. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man kristallisiert das Rohprodukt aus Cyclohexan-Petroläther um, wonach man das 3-Amino-4-(2,6-xylyl)-furazan v,om Smp. 65-66° erhält.

" _BAD ORIGINAL

2Q98U/1B97,

Beispiels

Analog Beispiel_1 erhält man folgende Verbindungen:

a) aus dem 2^{-Methyl-acetophenon mit Butylnitrit in Gegenwart von Na.triumäthylat das Natriumsalz von (ο-Tolyl)-glyoxal aldoxim, aus dem mit Hydroxylamin das Endprodukt 3-Amino-4-(o-tolyD-furazan vom Smp. 86-88° (aus Benzol-Cyclohexan) hergestellt wird und

b) aus dem 3 ' -Methyl-acetophenon dasüiatriumsalz von (m-Tolyl)-glyoxalaldoxim, das in das Endprodukt 3-Amino-4-(.m~tolyl)-furazan vom Smp. 76-77° übergeführt wird. ·

" BAD ORIGINAL

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Bei spiel "4 ·

Analog Beispiel 2 erhält man folgende Verbindungen:

a) aus dem o-Tolyl-acetonitril mit Butylnitrit und Natriumäthylat das Natriumsalz von (O-ToIyI)-glyoxylonitriloxim, welches mit Hydroxylamin das .Endprodukt 3-Amirio-4-(o-tolyl)-furazan vom Smp, 86-88°.(aus Benzol-Cyclohexan) ^:llefert,

b) aus dem m-Tolyl-acetonitril das Natriumsalz von (m-Tolyl)· glyoxylonitriloxim, welches in das Endprodukt 3-Amino-4-(m-tolyl)-furazan vom' Smp. 76-77° übergeführt wird und

c) aus dem (o-Aethyl-phenyl)-acetonitril [vgl. B. Van Zanten et al., Rectrav.chim. 7_9₅ 1211 (I960)] das Natriumsalz von (o-Aethyl-phenyl)-glyoxylonitriloxim, welches das Endprodukt 3-Amino-4~(o-äthyl-phenyl)-furazan vom Smp. 55-56° (au-s Benzol-Benzin) liefert.

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Beispiel 5

Man löst 0,1 g (3,4-Xyly])-amino-glyoxim (α-Isomer) in 5 ml 2n Natronlauge. Diese Lösung kocht man Vf₂ Std. am Rückfluss. Dann kühlt man ab und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Aether. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-Amino--4 - (3,4-xyly.l}-furazan vom Smp. 111-114°.

Dieser Ringschluss lässt sich auch mit Phosphoroxy- "

chlorid durchführen. Man erhält jedoch dabei nur schwer trennbare Gemische.

Beispiel 6

Man suspendiert 0,35 g α-(3> 4--XyIyI) ••■a--benzoyl»ß~ benzoylamino-glyoxim in 10 ml 2Obiger wässeriger Natronlauge» Das Gemisch wird unter Rühren im Wasserbad Während 5 ~ 10 Min» auf etwa 80° erwärmt. Das Produkt schwimmt zuerst an der Oberfläche der Flüssigkeit und geht dann im Verlaufe der Reaktion J in Suspension. Nach Abkühlen extrahiert man das Produkt mit Aether. Die organische Phase wird getrocknet₃ filtriert, eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol umkristallisiert.' Man erhält so reines 3~Amino-4-(3,4~xylyl)-furazan vom Smp. 109-112°.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

Man löst 0,58 g (3₅4~Xylyl)-amino-glyoxim (α-Isomer) in

einem Gemisch von 10 ml Dioxan puriss und 1,35 g KoIlidin.

Dann versetzt man die Lösung in der Kälte mit 1,57 g Benzoyl-

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chlorid und man lässt das Gemisch 4 Stunden stehen. Dann verdünnt man mit Wasser und Chloroform. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das rohe Dibenzoat wird in Aceton und Benzol umkristallisiert, Smp. 196-198°.

Beispiel 7

Man suspendiert 0,5 g α- O^-XylyD-a-acetyl-ß-acetamino- ^ glyoxim in 20 ml 20%iger wässeriger Natronlauge. Diese Suspension wird ^Stunde am Rückfluss erhitzt, wobei die Kristalle zu einem OeI zerfliessen. Nach dem Abkühlen kristallisiert das OeI. Die Kristalle werden mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so das 3-Amino-4~(3,4-xylyD-furazan vom Smp. 111-113°.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 72 g rohen Natriumsalz des(3,4~Xyly]>L ' glyoxal-aldoxims (M.Furukawa, T.Ueda, Chem.Pharm.Bull. (Tokio) 8, (1960) 867) in 200 ml Eis-Wasser wird mit 300 ml Alkohol und 27,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Die erhaltene Suspension wird über Nacht gerührt. Es bildet sich eine Lösung, die mit Aktivkohle entfärbt wird. Man dampft, den Alkohol ab und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 100 ml Chloroform aufgeschlämmt. Man kocht diese·Suspension 10 Minuten am Rückfluss, kühlt ab und filtriert das Produkt, das noch mit ein wenig kaltem Chloroform gewaschen wird«

2098U/1E97 IADOR₁G₁NAL

Man erhält so (3,4-Xylyl)-glyoxim voirrSmp. 164-165° als farblose Kristalle.

b) Zu einer Suspension von 18,5 g (3,4-XylyX)-glyoxim in 160 ml absolutem Aether gibt man eine.Lösung von 9,6 g flüssigem Distick-· stoff-tetroxyd in 50 ml absolutem Aether. Die erhaltene Lösung wird 10 Min. im Eisbad, dann noch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird sie zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit etwas Aether gewaschen. Man erhält so (3, 4-XyIy])--glyoxylonitril-oxyd-oxim vom Smp. 77-78°. |

c) Eine Lösung von 8,8 g (3.4-Xyly])~glyoxylnitril-oxyd-oxim in 330 ml Aether wird auf 0-5° gekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren innert 10 Minuten mit 11,3 ml konzentrierter, wässeriger Ammoniaklösung versetzt. Die erhaltene gelbliche Emulsion wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Dann wird sie unter Kühlung mit Eiswasser mit 6n Salzsäure sauer gestellt. Die saure, wässerige Phase wird abgetrennt, mit Aether gewaschen, mit wenig Aktivkohle gereinigt und filtriert. Das farblose Filtrat wird mit festem Natriumbicarbonat sorgfältig neutralisiert. Ein farbloses, kristall!- I nes Produkt fällt aus. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 4 0° getrocknet. Man erhält (3,4-Xyly])-amino-glyoxim (α-Isomer) vom Smp. 152-154°. Dieses Produkt ist fast farblos und praktisch rein.

d) Man suspendiert 1 g a-@,4-Xylyl)-amino-glyoxim in 10 ml Acetanhydrid und rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden. Das Gemisch wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das a-O^-XylyD-a-acetyl-ß-acetamino-glyoxim

scm Smp. 159-161«. · ■ _{BAD 0R|G|NAL}

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Beispiel 8

100 mg N-[4-(o-Tolyl)-furazan-3-yl]'-acetamid werden in 1 ml 2n Natronlauge gelöst. Die erhaltene, farblose Lösung wird 30 Minuten auf 80° erhitzt.'Es fallen Oeltropfen aus. Nach Abkühlen auf 0° kristallisiert das OeI aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 3-Amino-4-(o-tolyl)-furazan vom Smp. 86-88°.

Das benötigte N-[4-(o-Tolyl)-furazan-3-yl]-acetarnid wird

wie folgt hergestellt:

a) Ein Gemisch von 75g o-Methylphenacylbromld und 64 g Acetamid wird langsam erhitzt. Bei 170° Badtemperatur leitet man während 6 Stunden in die Schmelze einen langsamen Strom von Ammoniak ein. Dann wird die Masse auf 300 g zerstqssenes Eis gegossen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 1 1 In Salzsäure extrahiert. Das wässrig-saure Extrakt wird mit Aktivkohle entfärbt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene 2-Methyl-4-(o-tolyl)-imidazol wird abfiltriert, getrocknet und aus Essigester-Cyclohexan umkristallisiert.

b) Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,1 g Natriummetall in ■95 ml abs* Alkohol gibt man 21,1 g n-Butyl-nitrit und 36 g 2-Methyl-4-(o-tolyl)-imidazol. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden im Eisbad und 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird dann in ein Gemisch von 1 1 Wasser und 20 ml 2n Na tronlauge gegossen und die erhaltene.Suspension wird mit Aether

: . 209014/1597

. dreimal extrahiert. Durch Verdampfen der organischen Phase erhält man 29 g Ausgangsmaterial zurück. Die wässerige alkalische Phase wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit einem Strom Kohlendioxyd neutralisiert. Das ausgefallene braune Produkt wird abfiltriert und getrocknet und. durch kurzes Kochen mit· Methylenchlorid gereinigt. Man erhält so 6,7 g grünes 2-Methyl-4-nitrcso-5~(o-tolyl)-imidazol.

c) 2g des nach b) erhaltenen Nitrosoderivats werden in 15 ml Aethanol suspendiert und mit einer Lösung von 1,5 g Hydroxyl- a ammoniumehlorid in 6 ml Wasser ^ersetzt. Das Gemisch wird 5 Min.

im Wasserbad bei 90° gehalten, wobei das grüne Nitrosoderivat in Lösung geht. Die braune Lösung wird eingedampft und mit Aether extrahiert. Man erhält in rier organischen Phase- 1,6 g Rohprodukt.

Durch mehrmalige Umkristallisation in Methanol erhält man das reine 3-Acetylamino--4~(o-tolyl)-furazan.

Beispiel 9

Man suspendiert 0,5 g 2-Methyl-4~nitroso»5~(o-tolyl)- J imidazol in 4 ml Aethanol und versetzt diese Suspension mit einer Lösung von 0,3 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 2 ml Wasser. Das Gemisch wird 5 Minuten im Wasserbad auf 90° erwärmt, wobei das grüne Nitrosoderivat in Lösung geht. Der braunen Lösung gibt man 0,3 ml konzentrier wässeriger Salzsäure zu und kochtl 1 Stunde am Rückfluss. Wach dem Abkühlen wird der Alkohol abgedampft und der Rückstand mit Wasser und Aether extrahiert. Die,organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und eingedampft. Die zurückbleibende Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 3-Amino--4-(o-tolyl)-furazan vom Smp. 86-88°,

209814/1 St? BAD ORIGINAL

Beispiel 10

Eine Lösung von 550 mg (3 mMol) -3-Amino-4-(o-tolyl)-furoxan in 50 ml Eisessig wird mit einer Lösung von 4,5 ml SnCIp in Essigsäure/Salzsäure (zubereitet nach Ber. 5_0 (1917) 1539) versetzt. Die Lösung wird 48 Stunden bei 20° stehen gelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 25 ml 5n Natronlauge versetzt und dann 2 mal mit je 100 ml Aether extrahiert. Man trocknet die Aetherphase über Kaliurn-Ik carbonat und dampft ein. Der Rückstand kristallisiert spontan.

Man erhält so 3-Amino-4-(o~tolyi)-furazan vom Smp. 86-88° , welches in der Dünnschichtchromatographie mit der im Beispiel 3a)erhaltenen Substanz identisch ist.

Das 3-Amino-4-(o-tjⁱ_yl)-furoxan wurde wie folgt erhalten:

a) Man gibt allmählich 34 g (0,25 Mol) (o-Tolyl)-acetonitril unter kräftigem Rühren zu einer in Eis gekühlten Lösung von 28,7 g Butylnitrit in 260 ml In äthanolischer Natriumäthylat-Lösung. Es findet eine exotherme Reaktion statt, welche die IJ Temperatur auf 40° steigen lässt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, filtriert das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Filterrückstand und der Verdampfungsrückstand werden vereinigt, in 200 ml Eiswasser gelöst und mit Aether gewaschen. Die wässrige Lösung wird dann mit 2n Salzsäure angesäuert^, worauf ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Chloroform erhält man in 95$ Ausbeute rohes (o-TQlyl)-glyoxy]onitriloxim, welches gleich weiterverarbeitet· wird. . ·

BAD ORIGINAL

209814/1197 -.*«

1,75 g (10 mMol) des nach a) erhaltenen (o-Tolyl)-glyoxylonitriloxims, 3,5 g (5OmMoI) Hydroxylamin und 4,2 g (50 mMol-) Natriumbicarbonat werden in einem Gemisch von 50 ml Wasser und 20 ml Methanol 4 Stunden lang auf 60° erwärmt. Die Lösung wird dann eingedampft und der Rückstand 2 mal mit je 100 ml Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Bückstand wird aus Chloroform umkristallisiert und gibt in 75$ Ausbeute rohes l-Amino-2-(o-tolyl)-glyoxim, das gleich weiter- a verarbeitet wird.

c) 9,3 g (48 mMol) des gemass b) erhaltenen l-Amino-2-(o-tolyl)-a-glyoxims werden in 100 ml eiskalter 3η Schwefelsäure gelöst und unter kräftigem Rühren 220 ml einer 2-molaren Lösung von Bromwasser zugegeben. Es fällt ein gelber schmieriger Niederschlag aus, der, nachdem man ihn mit 100 ml Cyclohexan bei Raumtemperatur 5 Minuten umgerührt hat, abfiltriert wird. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen, dann in 250 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat ge- \ trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei in 50% Ausbeute 3-Amino-4~ (o-tolyl)-furoxan vom Smp. von 121° erhalten wird,""

BAD ORIGINAL

2098U-/.1.597

Beispiel· II

Eine Lösung von 600 mg (3 mMol) 3~Amino-4-(3,4-xyIyI)-furoxan in 30 ml Eisessig-Dioxan 1:1 wird mit 650 mg (10 mMol)' Zn-Staub während 18 Stunden bei 20° gerührt. Man filtriert das Reaktionsgemisch, wäscht mit ein wenig Dioxan nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt in 65$ Ausbeute das 3-Amino-4-(3,4-xylyl)-furazan vom Smp. 112-114°, welches in der Dünn-Schichtchromatographie und IR- Spektrum mit der im Beispiel 1 erhaltenen Substanz identisch ist.

Das 3-Amino-4-(3,4-xylyl)-furoxan wird wie folgt hergestellt: · ""■"■·

a) 19,2 g (0,1 Mol) eines a,ß Isomerengemisches von (3,4-XylyJ-glyoxim (s. Beispiel 7a) werden in 200 ml konz. Ammoniak gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung von 132 g (0,4 Mol) Kaliumferricyariid in 500 ml Wasser versetzt. Man rührt noch weitere 15 Minuten, filtriert dann und wäscht den Filterrückstand mit kaltem Wasser und etwas Benzol. Durch Umkristallisieren aus 500 ml Chloroform erhält man reines 3-Amino-4-(3,4-xylyl)-furoxan in A5% Ausbeute, weiches bei i21° schmiizt.

' Durch zweiständiges Kochen in Toluol-lösung oder beim Schmelzen ,lagert sich diese Substanz in das isomere 4~Amino~3~ (3,4-xylyl)-furoxan vom Smp. 111° um, welches durch Reduktion auch in das 3-Amino-4-(3,4-xylyl)-furazan übergeführt wird.

209814/1697- . -

BAD OR!O!NAL

Beispiel 12

2,6 g 2-(o-Tolyl)-5.-methyl-i-oxa-2,4-diazol-oxim werden in 65 ml 6n Salzsäure suspendiert und die Suspension wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach einer halben Stunde sind die Kristalle zu einem OeI zerflossen. Man kühlt ab und extrahiert das Gemisch mit Aether. Die organische Phase wird abgetrennt, ■ mit Natriumsulfat getrocknet,, eingedampft. Es bleiben Kristalle zurück, die in Benzol viermal umkristallisiert werden. Man erhält so reines 3-*Amino-4-(ö-Tolyl)*-furazan vom Sirip. 86-88°.

Das in analoger Weise erhaltene 3-Amino-4-(3,4-xylyl)-furazan schmilzt bei 111-113°. '

Die Mutterlauge x^ird eingedampft und der Rückstand in Isopropanol mehrmals umkristallisiert, wobei man etwas 2-(p-Chlorbenzoyl)-5-methyl-l-oxa-2,4-diazol vom Smp.lQ7-109⁰ zurückgewinnt ,

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: ·

a) Durch eine Lösung von 33 g o-Tolyl in 250 ml Eisessig wird unter Rühren innerhalb 45 Minuten Chlorgas geblasen, bis 12,9 g Chlor aufgenommen sind. Man kühlt mit Eiswasser, um die Temperatur unterhalb 25° zu behalten. Die Lösung wird dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein kristallines weisses Produkt ausfüllt. Moη dampft die Suspension auf einen Di*itUeI ein, kühlt £iifc ab und filCrieirU. Das erhaltene o-Tolyl-chlor-glyoxim wird durch Kochen mit Chloroform gereinigt. Bad or/q,_n

2098U/1597

* ■

Das o-Tolyl-chlor-glyoxim wird analog dargestellt,

b) Man versetzt eine Lösung von 18,0 g o-Tolyl-chlor^ glyoxim in 600 ml Aether mit 30 ml konz. Ammoniaklösung. Die erhaltene Emulsion wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur ge-_:·. rührt. Dann wäscht.man die organische Phase mehrmals mit Wasser und dampft sie ein. Die erhaltenen Kristalle v/erden aus Benzol und· wenig Methanol umkristallisiert. Man erhält Amino-o-tolyl-, glyoxim (ß-Isomer). .

c) Man löst 7,0 g ß-Amino-(o-tolyl)-glyo>iini in 50 ml Acetanhydrid. Dann gibt man noch 1 g wasserfreies Natriumacetat zu und lässt die Mischung 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur sieden. Schliesslich wird das Acetanhydrid im Vakuum bei öQ° abgedampft und der Rückstand in heissem Benzol gelöst. Man filtriert vom ungelösten Natriumacetat und kristallisiert das Diacetat vom /i-Amino-(o-tolyl)-glyoxim durch Zugabe von Gyclohexan und Abkühlen aus» Man erhält so reines Diacetat. .

d) Man suspendiert 7,7 g des nach c) erhaltenen Diacetats in 100 ml 20%iger Natronlauge. Das Gemisch wird unter Rühren im Wasserbad auf etwa 80° erwärmt, wobei alles in Lösung geht. Dann kühlt man ab und säuert die Lösung mit konz. Salzsäure an. Die «ιυsgefallenen Kristalle werden abfiltricrC, mit Wasser gewaschen und aus Aceton und Methanol umkriötalliijicrC. Man erhält so reine« •3» (o-TolyJ.) ">5-mct:hyl-l-oxa-2 ,^-diax.ol-

2098 IA/1597 bad original

' .Eine Lösung von 0,4 g 4-(o-Tolyl) -furazan-3-ylcarboxnmid in 2 ml Methanol wird mit einer Lösung von 80 ml.-Natriumhydroxyd in 2,95 ml 6%ige Na-hy poch lor itlösung in Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 78-80° Badtemperatur gehalten, dann mit einer Lösung von 0,26 g Natriumhydroxyd in 0,25 ml Wasser versetzt und 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird der Methanol abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand |

wird aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert und gibt das reine 3-Amino-4~(o-toIyI)-furazan vom Smp. 86-89°. Das analog hergestellte 3-Amino-4-(3,4-xyIyI)-furazan schmilzt bei 111-113°.

Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-(o-Tolyl)-furazan-3-yl-carboxamid wird wie folgt hergestellt: a) 1,5 g 4-(o-Tolyl) -furazan-3-yl-sä'urechlor id werden in 30 ml Chloroform gelöst und unter Eiskühlung

i mit einem Strom Ammonxakgas wahrend 3/4 Stunden versetzt.

•Die Suspension wird mit Wasser verdünnt und die Chloroformphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform-Cyclohexan umkristallisiert und gibt 1,1 g 4-(o-Tolyl)-furazan-3-yl-carboxamid.

" . BAD ÖfflGINAL

2098U/i"S97

Claims

Patentansprüche ■j. Verfahren zur Herstellung von neuen Furazandexivaten der allgemeinen Formel I,

in welcher

R-, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R2 eine niedere Alkylgruppe, welche die o- oder m-Stellung

einnimmt, bedeuten, ·-■=-. - dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel II,

y—c- CH = ν - oh

ι ο

in welcher .

Rn und Rp die oben angegebene Bedeutung haben oder ein Alkalimetallsalz einer solchen Verbindung mit 2 MoI-äquivalent Hydroxylamin umsetzt;

b) eine Verbindung der·allgemeinen Formel III,

(III)

in welcher

Rj und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallsalz einer solchen Verbindung, mit 2 Moläquivalent Hydroxyl· amin.umsetzt. ■ " ' _■ ■

209SU/1B97 _BÄD obigihal

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, ' - ^- '

C — C - NH *- X

(IV)

in welcher

R-, und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und X-, j X₂ und Xn Wasserstoff oder einen Acy !rest einer organischen Säure, insbesondere einer Carbonsäure,bedeuten, eycllsiert und gegebenenfalls gleichzeitig hydrolysiert,

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V₅,

- ^M3\ (V)

ik *. i^T -

in welcher . , -■

R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und Xg' einen Acylrest einer organischen Säure, insbesondere einen Carbonsäurerest oder den Rest eines monofunktionellen

Derivates der Kohlensäure bedeutet, _ hydrolysiert;

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,

^R2

NO

W^ // I I

R-,

HN_x ^C (VI)

' C

in welcher

R₁ und Rp die oben angegebene Bedeutung haben und R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,

' BAD ORIGINAL

2O98U/ 1 S97

durch Behandeln mit HydrOxylamin-Hydrochlorid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt;

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,

J V R- ^CVII)

OH ■

in welcher R-, und Rn die oben angegebene Bedeutung haben und R^ eine niedere Alkylgruppe bedeutet,

P durch Kochen in einer starken Mineralsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt j

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,

^H2

CONH₀

² (IX)

*0'

in welcher R-, und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, ₌ I, in an sich bekannter Weise, gemäss Hofmann, zur Aminoverbindung der allgemeinen Formel I abbaut;

h) eine Verbindung der allgemeinen Formel Xa oder Xb,

R ^R

(Xa)

in welcher R-, und Ro die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert.

208814/1507
2. Furazanderivate der allgemeinen Formel I

in welcher

R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe

und
R_2 eine niedere Alkylgruppe, welche die o- oder m-Stellung einnimmt, bedeutete

.3. Therapeutische Präparate, gekennzeichnet durvh den Gehalt an einer Verbindung·der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R.. und R^ die dort angegebene Bedeutung haben, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

0 9 8 nm-sm