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Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.
Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher
R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R eine niedere Alkylgruppe, welche die 0- oder m-Stellung einnimmt, bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R. und R als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Buty1-, penty1-, Isopentyl- oder die 2, 2-Dimethylpropylgruppen sein ; 1\ kann die 0-, m- oder p-Stellung einnehmen.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher
R und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallsalz einersolchen Verbindung, mit 2 Moläquivalenten Hydroxylamin um.
Geeignete Alkalimetallsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel II sind beispielsweise Natrium-und Kaliumsalze. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels vorgenommen. Als Lösungsmittel eignen sich Insbesondere hydroxylgruppen-
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haltige Lösungsmittel, wie z. B. niedere Alkanole und Wasser. Geeignete Kondensationsmittel sind z. B. Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium oder Kaliumhydroxyd, ferner auch Etdalkalimetallhydroxyde, wie z. B. Calcium- oder Bariumhydroxyd, oder Carbonate, die den genannten Alkallhydroxyden entsprechen. Vorzugsweise wird das Hydroxylamin im Überschuss als mineralsaures Salz, z. B. als Hydrochlorid, eingesetzt und die Base durch überschüssiges Kondensationsmittel in Freiheit gesetzt.
Als Ausgangsstoffe eignen sich Verbindungen der allgemeinen Formel II, deren Reste 1\ und remit den anschliessend an Formel I erwähnten Gruppen übereinstimmen, und ferner Alkalimetallsalze von solchen Verbindungen. Diese Ausgangsstoffe werden z.
B. hergestellt, indem man Acetophenon, welches im Benzolkern durch die Reste 1\ und R substituiert ist, in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol mit Butylnitrit reagieren lässt
Nach einem zweiten Verfahren stellt man erfindungsgemäss eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallsalz einer solchen
Verbindung, mit 2 Moläquivalenten Hydroxylamin umsetzt
Geeignete Alkalimetallsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind z. B. Natrium-und Kaliumsalze. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels vorgenommen.
Als Lösungsmittel werden insbesondere hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie z. B. niedere Alkanole und Wasser, verwendet Geeignete Kondensationsmittel sind z. B.
Alkalimetallhydroxyde, wieNatrium-oder Kaliumhydroxyd, femer auch Erdalkalimetallhydroxyde, wie z. B. Calcium- oderBariumhydroxyd, oder Carbonate, die den genannten Alkalihydroxyden entsprechen.
Vorzugsweise wird das Hydroxylamin im Überschuss als mineralsaures Salz, z. B. als Hydrochlorid, eingesetzt und die freie Base durch überschüssiges Kondensationsmittel in Freiheit gesetzt
Als Ausgangsstoffe eignen sich Verbindungen der allgemeinen Formel III, deren Reste R und R mit den anschliessend an Formel I erwähnten Gruppen übereinstimmen, und ferner Alkalimetallsalze von solchen Verbindungen. Diese Ausgangsstoffe werden z. B. hergestellt, indem man Phenylacetonitril, das im Benzolkern durch die Reste R und R substituiert ist, in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol mit Butylnitrit reagieren lässt
Die neuen Wirkstoffe (I) können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 6 000 mg.
Doseneinheitsförmen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 60 und 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirk- stoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cel- lulosederivate oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragées-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsform für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Geeignete Suppositoriengrundmassen sind natürliche oder synthetische Triglyceride, z. B. Kakaobutter, ferner Poly- äthylenglykole von geeignetem Molekulargewicht, oder höhere Fettalkohole.
Doseneinheitsformen für die parenterale Verwendung enthalten zweckmässig 1 bis 100/0 Wirksubstanz, Wasser sowie einen Lösungsvermittler oder Emulgator. Als Lösungsvermittler oder Emulgatoren können beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden : Propylenglykol, Natriumbenzoat oder das Natriumsalz einer Hydroxybenzoesäure, wasserlösliche Salze von Gallensäuren, wie Natrium-dehydrocholat, Morpholin-desoxycholat, Äthanolamincholat, Inositphosphatid-und ölarmeLecithinpräparate, gegebenenfalls mit partiellen Glyceriden von höheren Fettsäuren, wie Mono-oder Diolein, und/oder
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deren Polyoxyäthylenderivate. Besonders geeignet ist eine Dispersion von 1 bis 5% Wirkstoff und 10 bis
25% Polyoxyäthylenderivat der Ricinolsäure oder ihrer Glyceride in Wasser.
Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern : 50000 kg 3-Amino-4- (3, 4-xylyl)-furazan werden mit 2000 kg getrockneter Kartoffelstärke ver- mischt Die erhaltene Masse wird mit 1200 kg Stearinsäure in 4 1 Äthanol befeuchtet und während
15 min gemischt Dann fügt man 1200 kg Gelatine in 16 l destilliertem Wasser zu und knetet die Mas- se während 20 min.
Sobald sie genügend feucht ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25 Maschen/cm2) und getrocknet Die getrockneten Granulate werden erneut gesiebt (60 Maschen/cm) und anschliessend mit 4000 kg Kartoffelstärke, 1200 kg Talk und 0,400 kg Natriumcarboxymethylcellulose während 1 h gemischt Die erhaltene Masse wird zu 100000 Tabletten von je 600 mg gepresst, von denen jede
500 mg aktive Substanz enthält.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der
Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 11, 6 g Natrium in 230 ml abs. Äthanol werden nacheinander
52,0 g Butylnitrit und 75 g 31, 4t-Dimethyl-acetophenon unter Eiskühlung gegeben. Man lässt das Gemisch 3 h im Eisbad stehen. Dabeierstarrt die Lösung desNatriumsalzes von (3, 4-Xy1y1) -glyoxa1a1doxim zu einer gallertigen, rötlichbraunen Masse, die man anschliessend bei Raumtemperatur 16 h stehen lässt Dann dampft man das Lösungsmittel unter Vakuum bei einer Badtemperatur von 30 bis 400 ab. Man entfernt das Äthanol aus dem Rückstand, indem man ihn dreimal in Benzol löst und das Benzol im Vakuum wieder abdampf Dann wird der feste Rückstand mit 600 ml Wasser versetzt, wobei eine trübe Lösung entsteht. Diese Lösung wird mit Äther gewaschen, um die rotbraunen, ungelösten Harze zu entfernen.
Die wässerige Phase wird abgetrennt und vorsichtig mit 103 g Kaliumhydroxyd und 103 g Hydroxyl- amin-hydrochlorid versetzt Aus der erhaltenen Lösung wird der gelöste Äther abdestilliert, die zurückbleibende Lösung unter Rückfluss 2,5 h gekocht und abgekühlt. Dabei scheiden sich Kristalle ab, die man abfiltriert, mit Wasser wäscht, im Vakuum bei 400 trocknet und aus Isopropanol-methylenchlorid umkristallisiert Man erhält das reine 3-Amino-4- (3, 4-xylyl)-furazan vom Smp. 111 bis 1130.
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 2, 13 g Natrium in 50ml abs. Äthanol werden nacheinander 10,0 g Butylnitrit und 13,0 g (2, 6-Xylyl) -acetonitril gegeben. Man rührt die hellgelbe Lösung 24 h bei Raumtemperatur und dampft sie unter Vakuum bei einer Badtemperatur von 40 zur Trockene ein. Dann wird das Äthanol aus dem Rückstand vollständig entfernt, indem man diesen wiederholt in 50 ml Benzol löst und die Lösung unter Vakuum wieder eindampft Man löst das erhaltene, ölige Natriumsalz von (2, 6-Xylyl)-glyoxylonitriloxim in 150 ml Wasser, wäscht die Lösung zweimal mit Äther, trenntdiewäs- serige Phase ab und versetzt diese vorsichtig mit 19,0 g Kaliumhydroxyd und 19,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid.
Die erhaltene Lösung wird zum Sieden erhitzt, der gelöste Äther abgedampft und die zuzurückbleibende Lösung 2,5 h unter Rückfluss gekocht Beim Abkühlen kristallisiert das abgeschiedene Öl. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet Man kristallsiert das Rohprodukt aus Cyclohexan-petroläther um, wonach man das 3-Amino-4- (2, 6-xylyl)-furazan vom Smp. 65 bis 660 erhält Beispiel 3 : Analog Beispiel 1 erhält man folgende Verbindungen :
a) aus dem 21-Methyl-acetophenon mit Butylnitrit in Gegenwart von Natriumäthylat das Natriumsalz von (o-Tolyl)-glyoxalaldoxim, aus dem mit Hydroxylamin das Endprodukt 3-Amino-4- (0-tolyl) - furazan vom Smp. 86 bis 880 (aus Benzol-cyclohexan) hergestellt wird, und b) aus dem 31-Methyl-acetophenon das Natriumsalz von (m-Tolyl)-glyoxalaldoxim, das in das Endprodukt 3-Amino-4- (m-tolyl)-furazan vom Smp. 76 bis 770 übergeführt wird.
Beispiel 4 : Analog Beispiel 2 erhält man folgende Verbindungen : a) aus dem o-Tolyl-acetonitril mit Butylnitrit und Natriumäthylat das Natriumsalz von (o-Tolyl)- - glyoxylonitriloxim, welches mit Hydroxylamin das Endprodukt 3-Amino-4- (o-tolyl)-furazan vom Smp. 86 bis 880 (aus Benzol-cyclohexan) liefert, b) aus dem m-Tolyl-acetonitril das Natriumsalz von (m-Tolyl)-glyoxylonitriloxim, welches in das Endprodukt 3-Amino-4- (m-tolyl)-furazan vom Smp. 76 bis 770 übergeführt wird, und c) aus dem (o-Äthyl-phenyl)-acetonitril (vgl. B.
Van Zanten et al., Rec. trav. chim. 79 [1960' !, S. 1211) das Natriumsalz von (o-Äthyl-phenyl)-glyoxylonitriloxim, welches das Endprodukt 3-Amino- - 4- (o-äthyl-pheny1) -furazan vom Smp. 55 bis 560 (aus Benzol-benzin) liefert