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Verfahren zur Herstellung des 2-Diphenylmethoxymethyl-imidazolins
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung des 2-Diphenylmethoxymethyl-i@mi,diazolins
der Formel
Die neue Verbindung wird erhalten, wenn man einen reaktionsfähigen Ester, z. B.
einen Halogenwa.sserstoffsäureester oder Sulfonsäureester des 2-Oxymethyl-imidazolins,
mit einem Metallall:oholat der folgenden Formel
wobei M ein Alkali,metall, z. B. Natrium, oder ein Erdalkalirmetall, z. B. Calcium,
darstellt, umsetzt. Als Reaktionsmedien kommen vorzugsweise die wasserunlöslichen
Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Dioxan in Frage.
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Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht :darin, daB .man
einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, wie einen Halog@enwasserstoffsäu-re-
oder Sul.fonsäureester des .Dip'henylcarbinols, auf das 2-Oxynrethyl-i-midazol-in
oder geeignete Derivate desselben, z. B. dessen Alrkaliverbindungen, einwirken läßt.
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Die genannte neue Verbindung kann schließlich auch 'hergestellt werden,
wenn man die Dipheylmethoxyessigsäure oder deren funktionelle Derivabe
mit
1, 2-Äthylendiiamin reagieren läßt. Als Derivate dieser Säure können beispielsweise
verwendet werden: Iminoäther, Imidohalogenide, Thioamide, Thioiminoäther, A.mide,
Ester, Halogen.ide und Amtidine. Anstatt von diesen Säurederivaten direkt auszugehen,
ist es auch möglich, das Verfahren .in der Weise zu gestalten, daß die genannten
Derivate erst im Laufe der Reaktion gebildet werden. So ist es besonders vorteilhaft,
statt der Thioamide das entsprechende Nitril in Gegenwart von Schwefelwasserstoff
zur Reaktion zu bringen. In diesem Fall kann der Schwefelwasserstoff auch erst im
Laufe der Reaktion aus Schwefelwasserstoff abgebenden Materialien gebildet werden,
z. B. aus Schwefelkohlenstoff, Pho&phorpentasulfid, Al'kalisulfiden, Am.moniumsulfiden,
Eisen- oder Aluminiumsulfid, wenn notwendig in Gegenwart von wenig' Wasser. Es ist
besonders bemerkenswert, @daß weniger Schwefelwasserstoff notwendig ist, als für
die Bildung der ganzen Menge des Thioamids eigentlich erforderlich wäre.
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Die Reaktionsbedingungen können je nach den verwendeter Ausgangsstoffen
verschieden sein. So kann die Reaktion mit oder ohne Verdünnungsmittel und/oder
Kondensationtsmittel bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und unter verschiedenen
Drucken vorgenommen werden. Ferner läßt sieh ein Überschuß einer Reaktionskomponente
anwenden. So ist beispielsweise ein Überschuß des i, 2-Äthylendiarnins bei der Reaktion
mit Diphenylmethoxyessigsäure vorteilhaft.
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Die verfahrensgemäß erhaltene Verbindung kann als Heilmittel oder
als Zwischenprodukt für die Herstellung therapeutisch verwendbarer Verbindungen
dienen. Sie besitzt eine starke Antih i s tam i.nwi rkung.
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Beispiel i Eine Lösung von 6,23 Gewichtsteilen Diphenylmethoxyacetonitril
und 1,7 Volumteilen absolutem Äthanol in trockenem Chloroform wird mit gasförmigem
Chlorwasserstoff bei o° behandelt. Nach 72stündigem Stehen im Kühlschrank wird die
Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und das entstandene hygroskopische Hydrochlorid
des Diphenylmethoxyaeetimidoäthers :mit einer alkoholischenLösung, welche i,8 Gewichtsteile
Äthylendiamin enthält, am Rückfluß gekocht. Nach denn Filtrieren und Konzentrieren
fällt auf Zugabe von Äther das 2-Diphenylanethoxymethyl-imidazolinhydrochlorid aus,
das nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äthylmethylketon bei 205,5 bis 2o7°
schmilzt (Ausbeute etwa 75 0/0).
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Beispiel 2 Eine Stilpension von 16,5 Gewichtsteilen trockenem Natriumdiphenylcarbirrolat
und (t,2 Gewichtsteilen 2-Chlormethyl-imidazolin-hydroahlorid in 5o Volumteälen
trockenem Dioxan wird 51/, Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Verdampfen des
Lösungsmittels wird der Rückstand angesäuert und zur Entfernung von sauren und neutralen
Bestandteilen mit Äther extrahiert, dann die wäßrige Lösung alkalisch gemacht und
mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit wäßriger Natriumohloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Kalnumcarbonat getrocknet und eingedampft. Die Behandlung des
Rückstandes mit äthanolischer Pikrinsäure und das Umkristallisderen aus Aceton führt
zum 2-Diphenylmethoxymethyl-imidazolin-pikrat vom F. 203 bis 205' (Ausbeute 13%).
Durch Behandlung mit Alkali und Chloroform in üblicher Weise wird das Pikrat in
,die freie Base, das 2-Diphenylmet'hoxymethylimidazolin, übergeführt, welche aus
einer Lösnmg von Petrolätheraceton in farblosen Nadeln vom F. 'i02 bis i03° gewonnen
wird. Nach Behandlung mit methanolischer Salzsäure und Umkristallisieren aus Äthanol-Äthylmethylketon
wird das 2-DiphenylmethoxyTnethyl-imi-dazolin=liydroclilori,d vom F. 2o5,5 bis 207°
erhalten. Beispiel 3 Zu eurer Lösung von 3,4 Gewichtsteilen Natrium in 5o Volumteilen
Methanol wird unter Rühren im Stickstoffstrom eine Lösung von 27,6 Gewichtsteilen
Diphenylcarbinol in 200 Volumteilen trockenem Toluol zugefügt. Der Methylalkohol
wird abdestilliert, die Suspension des so erhaltenen Natriunidtiphenylcarbinolats
hierauf mit einer Lösung von i9 Volumteilen Broinessigsäureät'hylester in
30 Volumteilen Toluol versetzt und die Lösung in Stickstoffatmosphäre i Stunde
unter Rühren gekocht. Nachdem durch Wasserdampfdestillation das. Toluol entfernt
worden ist, wird mit Äther extrahiert und dieser mit 5%iger Natronlauge und Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im
Vakuum fraktioniert destilliert und die den Ester enthaltende Fraktion vom Siedepunkt
i50 'bis i80° bei 0,o8 mm direkt weiterverarbeitet.
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ioGewichtsteiledes oben erlialtenenEsters werden in einer geschlossenen
Flasche bei Zimmertemperatur mit 30 Volumteilen einer konzentrierten wäßrigen
Ammoniaklösung ungefähr 2o Stunden geschüttelt. Die überstehende Lösung wird vom
halbkristallinen Rückstand dekantiert und letzterer mit Wasser gewaschen. Das rohe
Diphenylmethoxyacetamid wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Hexan
und Aceton ,gereinigt. Die auf diese Weise erhaltenen langen farblosen Nadelar schmelzen
bei 134 bis 135°.
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Durch Behandlung des so erhaltenen Armdes mit Phosphorpeitasulfid
und Kaliumsulfid in einer Xylollösung erhält man das Diphenylmethoxyaoetothioaxni@d.
Das Thioamid kann auch durch Behandlung des Diphenylmethoxyacetonitrils erhalten
werden, wenn es in eine Lösung von mit Ammoniak und Schwefelwasserstoff gesättigtem
Äthanol in einer Druckflasche auf dem Wasserbad während einer Stunde erhitzt und
hierauf der Alkohol im Vakuum verdampft wird. Äquimolare Menge des Thioamids und
Äthylendiamins werden in einem Lösungsmittel, beispielsweise Xylol, bei 13o° oder
ohne Lösungsmittel bei ioo@ erwärmt;
bis die Gasentwicklung vom
Ammoniak und Schwefelwasserstoff .beendet ist. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne
eingedampft und der Rückstand mit Pikrinsäure behandelt. Das so erhaltene 2-Diphenylmethoxymethyl-imidazolinpikrat
schmilzt bei 203 bis 2o5° (Ausbeute 5601o). Beispiel 4 Durch Dehydratisierung
des Diphenylmethoxyacetimids mittels Phosphorpentoxyd in Gegenwart von Triäthylamin
oder N-Methylpiperidin wird das Diphenylmethoxyacetonitril erhalten. Das Nitril
kann direkt aus dem Gemisch durch Verdünnen mit Wasser durch Extraktion mit Chloroform
genügend rein erhalten werden. Der Chloroformextrakt wird nacheinander mit verdünnter
Säure, Alkali und Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abgedampft.
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Eine Lösung von 22,3 Gewichsteilen des so erhaltenen rohen Nitrils
und 6,6 Gewichtsteile wasserfreiem Äthylendiamin in 5o Volumteilen absolutem Äthanol
wird bis fast zur Sättigung bei Eiskühlung mit Schwefelwasserstoff versetzt. Die
eiskalte Mischung wird in einem Autoklaven auf 1000 erhitzt und 2 bis 4 Stunden
bei dieser Temperatur belassen. Die Lösung wird zur Trockne verdampft, der Rückstand
in Äthanol aufgenommen und mit einer gesättigten Lösung von Pikrinsäure in Äthanol
behandelt. Das rohe Pikrat wird abfiltriert, zweimal aus Aceton umkristallisiert
und so mit einer Ausbeute von 72010 (auf das Nitril bezogen) das 2-Diphenylrnethoxymethyl-imidazolinpikrat
vom F. 203 bis 2o5° erhalten. Dieses wird in die freie Base und hernach in
ein wasserlösliches Salz, z. B. das Hydrochlorid, übergeführt. Um die Verwendung
eines Autoklaven zu umgehen, kann das Nitril-Äthylendiamin-Gemisch in einer äthanolischen
Lösung unter Durchleiten von Schwefelwasserstoff gekocht werden.
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Statt Schwefelwasserstoff durchzuleiten, kann man die Lösung mit o,5
Gewichtsteilen Schwefelkohlenstoff im Autoklaven erhitzen und, wie oben angeführt,
weiter verarbeiten. Beispiel s Zu einer Lösung von 2,3 Gewichtsteilen Natrium in
5o Volumteilen absolutem Äthanol werden 13,6 Gewichtsteile 2-Oxymethyl-imidazolin-hydrochlorid
zugefügt. Wenn alles Natriumchlorid ausgefallen ist, wird es abfiltriert und das
Äthanol im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende freie Base, das 2-Oxymethyl-imidazolin,
wird in trockenem Toluol suspendiert und unter Rühren mit 24,7 Gewichtsteilen Diphenylmethylbromid
und 2,3 Gewichtsteilen Natrium 2 Stunden gekocht. Die Lösung wird, albgekühlt, mit
Wasser verdünnt, angesäuert und die entstehenden Schichten abgetrennt. Die wäBrige
Lösung wird unter Kühlung mit Eis alkalisch gemacht und mehrere Male mit Äther extrahiert.
Der Äther wird mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Die äthanolische Lösung des Rückstandes wird mit al'ko'holischer Pikrinsäurelösung
behandelt und so das 2-Diphenylmethoxymethy.lirnidazolinpikrat vom Schmelzpunkt
2o3 bis 2050 erhalten.